Введение к работе
Актуальность исследования. Поздние осложнения сахарного диабета 1 типа (СД) являются основной причиной ранней инвалидизации и высокой летальности больных, что обуславливает его медицинскую и социальную значимость (Алимова И. Л., 2004, Аметов А. С. и соавт., 2005). Ведущей причиной смертности у больных СД являются сердечно-сосудистые катастрофы (Шестакова М. В. и соавт., 2005). Прогрессирование СД приводит к развитию диабетической кардиомиопатии (ДКП), миокардиосклероза, сердечной недостаточности, жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма и внезапной сердечной смерти (Дедов И. И. и соавт., 2002, Оруджева С. А. и соавт., 2006, Ковалев И. А. и соавт., 2009, Ong J. at al., 1993, Yotsukura M. at al., 1996).
В основе развития ДКП лежат три основных патогенетических механизма: метаболические нарушения, диабетическая микроангиопатия и диабетическая автономная кардиоваскулярная нейропатия (ДАКН) (Созыкина М. А. и соавт., 2005, Соколов Е. И., 2002). Они вызывают энергетический дефицит миокардиоцитов и клеток проводящей системы сердца, который проявляется тахикардией с нарушением релаксационной способности миокарда и способствует развитию в нем yльтpастpyктypных изменений (Соколов Е. И., 2002, Raev D. C., 1994).
На развитие дефицита энергии в миокардиоцитах и клетках проводящей системы сердца значительное влияние оказывают нарушения обмена магния, низкий уровень которого определяется в эритроцитах и биоптатах шоковых тканей при ряде соматических заболеваний, в том числе и при СД (Верткин А.Л., 2005, Громова О.А., 2010). Это связано с непосредственным участием магния в формировании более 300 ферментов, участвующих в поддержании разнообразных энергетических и пластических процессов, осуществлении антиоксидантных функций нейронов и глиальных элементов и непосредственной защите рецепторов на постсинаптической мембране нейронов от повреждения свободными радикалами, токсическими веществами и лекарствами (Рычкова Т. И., 2011, Коровина Н. А., 2006, Громова О. А., 2004).
ДКП, как правило, не выявляется на ранних стадиях развития из-за отсутствия специфических жалоб, минимальных клинических и электрокардиографических проявлений (Домрачева Э. Г. и соавт., 2000, Касаткина Э. П., 1996). Именно поэтому для раннего выявления ДКП применяются более информативные методы диагностики, такие как, эхокардиография (ЭхоКГ) и холтеровское мониторирование ритма сердца (ХМ) (Иванов Г. Г. и соавт., 2001, Логачев М. Ф., 2006, Pulinilkunnil T. at al, 2006). Однако, несмотря на многочисленные исследования, посвященные раннему выявлению осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных СД, имеются разные мнения по поводу изменений у них внутрисердечной гемодинамики, диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) и нарушений в вегетативной регуляции ритма сердца. Соответственно, отсутствуют четкие эхокардиографические и функциональные критерии диагностики ДКП у детей, что затрудняет ее раннее выявление и является предпосылкой для дальнейших исследований.
Основой профилактики развития поздних осложнений СД, в том числе и ДКП, является регулярный контроль гликемических показателей для достижения компенсации основного заболевания (Дедов И.И. и соавт., 2010). Вместе с тем известно, что достижение компенсации СД у детей с ДКП не всегда сопровождается положительной динамикой показателей функционального состояния ССС (Алимова И. Л., 2004). Поэтому, для коppекции метаболических сдвигов, пpиводящих к pазвитию поражения миокаpда пpи СД, помимо основного лечения заболевания (диета, инсyлинотерапия, физические нагpyзки), пpименяются сpедства, yлyчшающие микpоциpкyляцию, антиоксиданты, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, антагонисты кальция (Кураева Т. Л., 2005, Малярова М. Ш., 2004, Шестакова М. В. и соавт., 2005, Kaul N. at al., 1995, Pogatsa G., 1997). Имеющиеся в литературе данные об использовании различных терапевтических подходов к профилактике и лечению ДКП у детей позволяют лишь пpедположить положительный эффект от пpименения пpепаpатов yказанных гpyпп в связи с отсутствием доказательности причинно-следственных связей между улучшением показателей функционального состояния ССС и биохимических показателей, характеризующих различные звенья патогенеза ДКП.
Все вышеизложенное обусловило цель настоящего исследования и определило его задачи.
Цель исследования
На основании комплексного исследования клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и магниевого обмена у детей с сахарным диабетом 1 типа выявить патогенетические закономерности формирования диабетической кардиомиопатии для определения критериев ее диагностики, оптимизации лечения и профилактики.
Задачи исследования
-
Оценить диагностические возможности клинических и функциональных методов обследования сердечно-сосудистой системы для выявления кардиомиопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа.
-
Разработать критерии ранней диагностики автономной кардиоваскулярной нейропатии и кардиомиопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа на основании комплексной оценки показателей холтеровского мониторирования ритма сердца, суточного мониторирования артериального давления и эхокардиографии.
-
Определить патогенетическую роль автономной кардиоваскулярной нейропатии в формировании кардиомиопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа.
-
Установить стадии развития диабетической кардиомиопатии у детей на основании изменений функциональных и эхокардиографических показателей, характеризующих состояние вегетативной регуляции ритма сердца, сосудистого тонуса и релаксационной способности миокарда.
-
Выявить наличие и степень выраженности дефицита магния у детей, больных сахарным диабетом 1 типа, в зависимости от длительности заболевания и наличия его поздних осложнений.
-
Определить роль магниевого дефицита в формировании кардиомиопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа.
-
Провести сравнительную оценку эффективности препаратов магния с различной биодоступностью в лечении детей с диабетической кардиомиопатией.
Научная новизна
Впервые установлены критерии ранней диагностики диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии у детей с использованием метода бифункционального мониторирования ритма сердца и артериального давления.
Доказана патогенетическая роль диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии в формировании концентрического ремоделирования и диастолической дисфункции левого желудочка у детей с сахарным диабетом 1 типа.
Впервые установлены эхокардиографические критерии диагностики кардиомиопатии у детей, больных сахарным диабетом 1 типа, основанные на комплексной оценке показателей эхокардиометрии, центральной гемодинамики и параметров трансмитрального диастолического потока, характеризующих концентрическое ремоделирование левого желудочка и его диастолическую функцию.
Впервые у детей с диабетической кардиомиопатией определены стадии ее развития, позволяющие классифицировать данное осложнение сахарного диабета 1 типа с позиций континуума переходных состояний и проводить своевременную диагностику, лечение и профилактику прогрессирования.
Впервые установлена роль магниевого дефицита в формировании диабетической кардиомиопатии у детей, обоснована необходимость и доказана эффективность применения комплексной метаболической терапии, включающей магния оротат, для лечения детей с диабетической кардиомиопатией.
Практическая значимость
Наличие поздних осложнений сахарного диабета 1 типа у детей, симпатикотонической направленности вегетативной регуляции ритма сердца и сосудистого тонуса, а также электрокардиографических признаков дистрофии миокарда, установленных при клинико-анамнестическом и функциональном обследовании, позволяет выделить группу детей повышенного внимания для проведения углубленного эхокардиографического, функционального и лабораторного обследования с целью раннего выявления диабетической кардиомиопатии.
Суточное мониторирование ритма сердца и артериального давления с комплексной оценкой показателей временного и спектрального анализов вариабельности ритма сердца, параметров тренда частоты сердечных сокращений в период ночного сна и циркадной динамики артериального давления позволяет у детей с сахарным диабетом 1 типа диагностировать автономную кардиоваскулярную нейропатию, являющуюся одним из основных звеньев патогенеза диабетической кардиомиопатии. Разработанные эхокардиографические критерии диагностики диабетической кардиомиопатии позволяют выявлять ее у детей с сахарным диабетом 1 типа на ранней стадии развития.
Комплексный подход к оценке показателей эхокардиографии, бифункционального мониторирования ритма сердца и артериального давления, а также магниевого обмена позволяет определять стадии развития диабетической кардиомиопатии у детей, проводить ее диагностику и лечение по предложенной схеме диспансерного наблюдения.
Установленные нами корреляционные связи между лабораторными методами определения магниевого дефицита в эритроцитах периферической крови и в секрете слюнных желез у детей с сахарным диабетом 1 типа позволяют наряду с инвазивными (венепупкция) методами лабораторной диагностики рекомендовать к использованию в педиатрической практике неинвазивный метод. Включение магния оротата в состав комплексной метаболической терапии повышает эффективность лечения детей с диабетической кардиомиопатией.
Положения, выносимые на защиту
-
Симпатикотоническая направленность вегетативной регуляции ритма сердца и артериального давления, а также электрокардиографические признаки дистрофии миокарда (снижение вольтажа комплекса QRS, нарушения процессов реполяризации, замедление проведения возбуждения по системе пучка Гиса, увеличение дисперсии интервала QT и признаки перегрузки левых отделов сердца) являются показаниями к использованию бифункционального мониторирования и эхокардиографии для выявления кардиомиопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа и определения стадии ее формирования.
-
Одним из основных звеньев патогенеза кардиомиопатии у детей, больных сахарным диабетом 1 типа, является автономная кардиоваскулярная нейропатия, которая способствует развитию концентрического ремоделирования и диастолической дисфункции левого желудочка I типа. Критериями ранней диагностики диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии у детей, по данным бифункционального мониторирования, являются: показатели временного анализа (pNN50, rMSSD) и спектрального анализа (LF, HF) вариабельности ритма сердца ниже возрастных нормативов; увеличение соотношения (LF/HF) более 1,6; нестабильность ритма сердца в период ночного сна и ригидность циркадного профиля диастолического артериального давления. Установленные критерии отражают снижение регуляторной активности обоих отделов вегетативной нервной системы с нарушением вагосимпатического баланса, проявляющимся преобладанием симпатических влияний на ритм сердца и сосудистый тонус.
-
Динамическая эхокардиографическая оценка параметров центральной гемодинамики и диастолической функции левого желудочка позволяет диагностировать кардиомиопатию у детей с сахарным диабетом 1 типа на ранних стадиях ее развития. Критериями ранней диагностики диабетической кардиомиопатии у детей по результатам эхокардиографии являются: гипокинетический тип центральной гемодинамики, сочетающийся с концентрическим ремоделированием левого желудочка и развитием его диастолической дисфункции I типа, проявляющейся уменьшением индекса податливости миокарда менее 1.
-
Диабетическая кардиомиопатия у детей имеет 3 стадии развития:
1 стадия - напряжения адаптации сердечно-сосудистой системы, характерная для детей с манифестацией сахарного диабета (наличие гиперкинетического типа центральной гемодинамики и уменьшения предсердного вклада в диастолическое наполнение левого желудочка по данным эхокардиографии; отсутствие признаков автономной кардиоваскулярной нейропатии по данным бифункционального мониторирования);
2 стадия – начальной дезадаптации сердечно-сосудистой системы, характерная для детей с длительностью сахарного диабета от 1 до 5 лет (эукинетический тип центральной гемодинамики, гиперкинез задней стенки левого желудочка, нормальные скоростные и временные показатели трансмитрального диастолического потока по данным эхокардиографии; наличие признаков автономной кардиоваскулярной нейропатии по данным бифункционального мониторирования);
3 стадия – дезадаптации сердечно-сосудистой системы, характерная для детей с длительностью сахарного диабета более 5 лет (гипокинетический тип центральной гемодинамики, концентрическое ремоделирование левого желудочка, увеличение предсердного вклада в его диастолическое наполнение, индекс податливости миокарда менее 1 по данным эхокардиографии; наличие признаков автономной кардиоваскулярной нейропатии по данным бифункционального мониторирования).
-
У большинства детей с сахарным диабетом 1 типа определяется дефицит магния в эритроцитах периферической крови (68,9%) и в секрете слюнных желез (61,1%), распространенность и степень выраженности которого напрямую зависят от длительности заболевания и наличия его поздних осложнений. Магниевый дефицит у детей с сахарным диабетом 1 типа участвует в формировании диабетической кардиомиопатии, оказывая непосредственное влияние на развитие автономной кардиоваскулярной нейропатии и концентрического ремоделирования левого желудочка с его диастолической дисфункцией I типа.
-
Применение магния оротата в составе метаболической терапии у детей с сахарным диабетом 1 типа и дефицитом магния является эффективным способом лечения детей с диабетической кардиомиопатией, который обеспечивает восстановление вагосимпатических взаимоотношений в вегетативной регуляции ритма сердца и релаксационной способности миокарда левого желудочка, устраняя его концентрическое ремоделирование.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу детского эндокринологического отделения ГБУЗ «КДБ №2» г. Твери, эндокринологического центра для детей Тверской области ГБУЗ «КДБ №2» г. Твери, поликлиники ГБУЗ детской областной клинической больницы г. Твери, эндокринологического отделения МБУЗ ДГКБ № 8 г. Челябинска, эндокринологического отделения ГБУЗ РМ «ДРКБ» г. Саранска, ГАУЗ «ДРКБ» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, используются в учебном процессе на кафедре педиатрии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России, кафедре педиатрии ГБОУ ВПО «Мордовский МГУ им. Н. П. Огарева».
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Всероссийских конгрессах «Детская кардиология» (Москва, 2004, 2006, 2008, 2010, 2012); II, IV, V и VIII Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003, 2005, 2006, 2009); IX и XI Российских конгрессах «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010, 2012); IV съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2003); Всероссийских национальных конгрессах кардиологов (Томск, 2004; Москва, 2005, 2011); III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки – в практику детского эндокринолога» (Москва, 2005); научно-практической конференция для педиатров Тверской области «Метаболическая терапия заболеваний у детей и подростков» (Тверь, 2005); международном конгрессе по артериальной гипертензии «От Короткова до сегодняшних дней» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийском научно-практическом совещании-семинаре детских кардиологов, посвященном памяти Н. А. Белоконь, (Томск, 2005); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых - 2006», (Астрахань, 2006); Всероссийской научной конференции «Здоровье молодежи и будущее России» (Тверь, 2006); III Московской городской научно-практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва, 2008); научно-практических конференциях Тверского отделения Союза педиатров России (Тверь, 2010, 2011); 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (Moscow, 2011); VI Всероссийском педиатрическом форуме (Санкт-Петербург, 2012).
Результаты исследований по теме диссертации опубликованы в 41 печатных работах, из них 12 статей в журналах, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, в том числе 6 в журналах, включенных в международные базы цитирования, 3 патента на изобретение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 244 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 150 работ отечественных и 101 работу зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 31 таблицами, 15 рисунками и 3 выписками из историй болезни.
