Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы хронического пиелонефрита у детей (обзор литературы) 12
1. 1. Особенности эпидемиологии и этиопатогенеза хронического пиелонефрита в современных условиях 12
1.2. Роль цитокинов в генезе поражения мочевого тракта 20
1.3. Пути оптимизации лечения хронического пиелонефрита. Хелперметрия как альтернатива традиционным методам диагностики и коррекции нарушений иммунитета при хроническом пиелонефрите 25
ГЛАВА 2. Материалы и методы 30
2.1 .Общая клиническая характеристика обследованных детей 30
2.2. Методы исследования 33
2.2.1. Показатели заболеваемости хроническим пиелонефритом в Астраханской области 35
2.2.2. Спектр микроорганизмов, являющихся причиной развития хронического пиелонефрита 35
2.2.3. Определение интерлейкинов -4 и -8 в моче 35
2.2.4. Определение состояния иммунной системы с помощью аппарата «Хелпер» 36
2.2.5. Статистическая обработка материала 37
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 38
3.1. Оценка заболеваемости хроническим пиелонефритом в Астраханской области 38
3.2. Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных 44
3.3. Особенности микробной контаминации мочи при хроническом пиелонефрите
3.4.Динамика уровня интерлейкинов - 4 и - 8 в моче у детей с хроническим пиелонефритом в зависимости от периода заболевания 54
3.5. Экспресс диагностика иммунных нарушений и возможность их кор рекции при хроническом пиелонефрите 65
ГЛАВА 4. Заключение 73
Выводы 83
Практические рекомендации 85
Список литературы
- Роль цитокинов в генезе поражения мочевого тракта
- Пути оптимизации лечения хронического пиелонефрита. Хелперметрия как альтернатива традиционным методам диагностики и коррекции нарушений иммунитета при хроническом пиелонефрите
- Показатели заболеваемости хроническим пиелонефритом в Астраханской области
- Особенности микробной контаминации мочи при хроническом пиелонефрите
Роль цитокинов в генезе поражения мочевого тракта
Урологические заболевания являются одной из причин снижения качества жизни, инвалидизации и преждевременной смертности, создают целый ряд проблем социального и экономического характера. Ведущую позицию в данном разделе занимает пиелонефрит, на долю которого приходится до 70% в структуре патологии почек [42, 86, 104].
Частота заболеваний МВС у детей в разных регионах России колеблется от 12 до 54 на 1000 детского населения. За 2008-2012 гг. в целом по Российской Федерации первичная заболеваемость детей 0-14 лет болезнями мочеполовой системы выросла на 5,7 %[3]. Наиболее высокими темпами выросла первичная заболеваемость в Ульяновской области - на 74,4 %, в республике Ингушетия - на 66,9 %, в Калининградской области - на 56,8 %, в Псковской области - на 53 и в Амурской области - на 40,8 процента. В 6 субъектах первичная заболеваемость выросла на 32 - 35,9 %, в 8 субъектах - на 20,3 - 28,6 %, в 18 субъектах - на 10,3 - 19,9 %, в 11 субъектах - на 2 - 9,8 % и в 5 субъектах - на 1,8 % и меньше. В 8 субъек тах на фоне роста первичной заболеваемости отмечалось снижение общей заболеваемости. Например, в Брянской области при росте первичной за болеваемости на 14,5 %, общая заболеваемость снизилась на 2,8 %. За 5 лет снизилась первичная заболеваемость в республиках: Адыгея - на 50,6 %, Калмыкии - на 48,8 %, Кабардино-Балкарской - на 42,1 %, Тыва - на 34.6 %, в Магаданской области - на 27,2 % и в республике Хакасия - на 21.6 процента. В 10 субъектах первичная заболеваемость снизилась на 10 - 16,7 %, в 9 субъектах - на 5,3 - 9,3 % и в 5 субъектах на 2,2 % и менее [64]. Показатель выявляемое больных с впервые в жизни установленным диагнозом гломерулярных, тубулоинтерстициальных болезней почек и других болезней почки и мочеточника в 2011 году в среднем по Российской Федерации составил 292,6 на 100 000 всего населения. Максимального значения этот показатель достиг в Северо-Кавказском федеральном округе (534,0), а минимального - в Центральном федеральном округе (202,5) [3, 64]. Однако, по данным Центрального статуправления, к 2012 г. она возросла до 45,4 на 1000 детского населения в возрасте до 14 лет. Примерно на этом же уровне (14,1 на 1000) регистрируется заболеваемость детей первого года жизни. Заболеваемость почечной патологией не только остается довольно высокой, но имеет тенденцию к росту. Опасность поражения почек у детей связана с возможностью формирования хронической почечной недостаточности и инвалидизации. В этой связи особую значимость приобретает совершенствование методов диагностики пиелонефрита, разработка и внедрение новых более эффективных методов лечения больных [42, 44].
По данным Яцык С. П. с соавторами наибольшую частоту мочевой инфекции отмечают на первом году жизни, преимущественно у мальчиков. После года заболевание развивается чаще у девочек. Более высокая частота рецидивов ИМВП также отмечается у девочек: у 30% в течение 1 года, у 50% в течение 5 лет, у мальчиков лишь в 15-20% случаев, преимущественно на 1 году жизни. До 90% случаев рецидив развивается в первые 3 месяца после первого эпизода ИМВП [128].
Хронический пиелонефрит - это неспецифический инфекционно-воспалительный процесс чашечно-лоханочной системы и канальцев почек с последующим поражением клубочков и сосудов почек без значительной вначале симптоматики [1].
Для формирования ПН очень важно попадание в организм высоковирулентной микрофлоры. Чаще всего бактериями, вызывающими ПН, являются комменсалы кишечника, т.е. микробы, обитающие в кишечнике здоровых лиц: кишечная палочка, протей, энтерококки, клебсиеллы, реже - стафилококки, синегнойная палочка[55]. В возникновении ПН могут быть повинны также вирусы, микоплазмы, хламидии, лептоспиры, канди-ды, сальмонеллы, гонококки и т.д. [1].
В 2002 г. Проскуриным А. А. с соавторами в Астраханской области проведено исследование микробной контаминации мочи у больных с хроническим пиелонефритом, по данным которого основную роль в этиологии хронического пиелонефритом занимает грамотрицательная флора, представленная Е. coli, Staphylococcus spp., Klebsiella, Proteusvulgaris [88]. В то же время работами Л. П. Макухиной, Р. А. Такташева (2006 г.) с соавторами установлено, что «виновниками» воспаления у детей с инфекцией мочевыводящих путей является грамотрицательная флора, но представлена она в другом ранговом соотношении: кишечная палочка, энтерококк, энтеробактер, клебсиелла, стафилоккок, синегнойная палоч-ка(в порядке убывания значимости).
Кроме того, значительная роль принадлежит вирулентности микроорганизмов и их генетической чужеродности, иммунологической реактивности макроорганизма. При сходстве тканевых антигенов человека и антигенов микроорганизмов создаются условия для персистирования инфекционного агента, что, в свою очередь, способствует прогрессирова-нию воспалительного процесса[1, 43, 44, 100, 103].
Помимо наличия инфекционного агента для развития пиелонефрита необходим ряд условий, ведущие к нарушению пассажа мочи на любом уровне МВС, начиная с нефрона и кончая дистальным отделом уретры. В 30% случаев нарушение оттока мочи является функциональным (на фоне нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, пузырно-мочеточникового рефлюкса). К нарушению оттока мочи может приводить кристаллурия, в частности оксалурия, которая реализует микрообструкцию на уровне почечных канальцев. Важным фактором развития ПН считают нарушение почечного крово- и лимфообращения, которые, вызывая отек интерсти-ция, способствуют фиксации патогенных микроорганизмов, а гипоксия паренхимы - их выживанию [1, 47, 62, 119].
Пути оптимизации лечения хронического пиелонефрита. Хелперметрия как альтернатива традиционным методам диагностики и коррекции нарушений иммунитета при хроническом пиелонефрите
Такое распределение госпитализированной заболеваемости возможно связано с экологической обстановкой, о чем, в первую очередь, говорит географическое положение лидирующих районов и близость их к промышленным предприятиям.
У 32% детей установлена зависимость по наследственной отягощенности со стороны органов мочевыделительной системы (ОМС).
Врожденные аномалии развития мочевой системы выявлены у каждого четвертого ребенка. В структуре урологических аномалий чаще всего встречался врожденный пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) (15%), аномалии формы почек и удвоение чашечно-лоханочной системы (11,6%), гипоплазия и аплазия почек (6,6%). В целом преобладала односторонняя локализация пороков (рисунок 9).
Почти у всех детей хронический пиелонефрит сочетался с патологией других органов. У 30% больных выявленыфоновые и функциональные состоя 46 ния (анемия, дефицит массы, задержка физического развития), которые, несомненно, снижают иммунологическую реактивность организма, что зачастую является пусковым механизмом в развитии микробно-воспалительного процесса в органах мочевыделительной системы [1].
У каждого четвертого ребенка выявлены хронические заболевания ЛОР-органов. В анамнезе практически всех детей среди перенесенных заболеваний отмечались частые острые респираторные заболевания верхних дыхательных путей. Признаки неспецифическоговульвита и вульвовагинита выявлены у 12% девочек.
Особого внимания требует достаточно высокая частота сопутствующей патологии со стороны мочевой системы. Число больных с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря составило 13%. У 18,3% обследованных детей пиелонефрит сочетался с циститом.
При поступлении в стационар ведущими в клинической картине хронического пиелонефрита были интоксикационный, болевой и дизурический синдромы.
Синдром интоксикации у детей проявлялся в основном слабостью, вялостью, бледностью кожных покровов, снижением аппетита и периорбитальными тенями в 17,4 % случаев, чаще у детей с длительностью течения заболевания более 6 лет. Повышение температуры тела, как проявления синдрома интоксикации, при поступлении в стационар у обследованных детей выявлено не было.
Болевой синдром проявлялся болями в животе у 8,6% больных, болями в пояснице - у 39,1%, положительным симптомом сотрясения поясничной области - у 8,6% детей.
Дизурический синдром проявлялся болезненными мочеиспусканиями у 13% больных, поллакиурией у 13% больных, изменением прозрачности мочи -у 8,6 %. В ряде случаев, при плановом поступлении детей на обследование, жалоб не предъявлялось - в 50% случаев. Таблица З Структура клинических проявлений хронического пиелонефрита, в зави симости от периода заболевания (%) Синдром Период обострения Период ремиссии Интоксикационный Слабость 11,6 1,6 Вялость 11,6 3,3 Бледность кожных покровов 5 з,з Снижение аппетита 10 з,з Периорбитальные тени 15 Лихорадка 5 Болевой Боли в пояснице 23,3 Положительный симптом сотрясения поясничной области 5 з,з Дизурический Болезненные мочеиспускания 5 Поллакиурия 5 5 Оценка органолеп-тических свойствмочи Изменение прозрачности 5 45 Как видно из таблицы 3 клиническая симптоматика была ярче выражена у детейсхроническим пиелонефритом в стадии обострения и была представлена в основном болевым, в меньшей степени интоксикационным и дизурическим синдромами. Клиническая симптоматика периода ремиссии в основном была характерна для детей с длительностью заболевания более 5 лет и с тяжелой сопутствующей патологией.
Все наблюдаемые дети были обследованы общепринятыми клинико-лабораторными методами, что соответствовало современным отраслевым стан 48
дартам объема медицинской помощи детям (приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 151 от 7.05.1998, ред. от 28.04.2007).
По данным выкопировки из медицинской документации (ф112/у, направлений на госпитализацию, переводных эпикризов) в начале заболевания активность воспалительного процесса по микроскопии была отмечена почти у 1/3 пациентов. В клиническом анализе крови при поступлении в стационар у 4,3% больных выявлен лейкоцитоз, у 13% больных - изменения в лейкоцитарной формуле в виде относительного лимфоцитоза. СОЭ было ускорено у 21,7% детей, составив в среднем 21,4±5,4 мм/ч. Показатели количества эритроцитов и гемоглобина у большинства больных соответствовали возрастной норме. Анемия легкой степени выявлена у 13% детей, причем минимальный уровень гемо 1 9 глобина был равен 114 г/л, а эритроцитов 3,7 10 /л. Биохимические показатели крови соответствовали концентрациям их в норме, характерным для региона. У всех детей концентрация мочевины и креатинина не превышала нормальные значения: в среднем уровень креатинина составил 67,1± 12,2 мкмоль/л, мочевины 3,5±0,6 ммоль/л.
По данным общего анализа мочи на момент поступления в 70% случаев патологических изменений не отмечалось. У 20% детей выявлена лейкоцитурия, у 5% - протеинурия, у 6,6% - оксалурия и 3,3% - фосфатурия. Бактериурии в разовой порции мочи зарегистрировано не было. Относительная плотность мочи у больных пиелонефритом в среднем составила 1017,5±0,45. Необходимо отметить, что повышенная суточная экскреция белка выявлена у 13,3% детей. Лейкоцитурия в пробе Нечипоренко выявлена у 15% больных, микрогематурия - у 6% больных. Нарушение концентрационной функции почек по результатам пробы Зимницкого отмечены у 25% обследованных.
В комплексной оценке проявлений воспалительного процесса оценен ритм спонтанных мочеиспусканий. Поллакиурия зафиксирована у 19% детей, уряженное мочеиспускание - у 12%. По данным биохимического анализа мочи массивная оксалурия отмечена у 23,3% детей.
Ультразвуковое обследование мочевыделительной системы проведено в 100% случаев. Уплотнение стенок чашечно-лоханочной системы, как ультра-сонографический признак пиелонефрита, наблюдалось у 10% детей. Увеличение размеров почек (викарная гипертрофия) выявление у 6,6% больных. Структура выявленных изменений представлена на рисунке 10.
Показатели заболеваемости хроническим пиелонефритом в Астраханской области
В большинстве случаев 61,5% рост флоры отсутствовал, но этот факт не исключает инфекционной этиологии заболевания. Микрофлора выделена у 38,5% обследованных (416 детей). В диагностическом титре чаще всего выделялись Escherichia coli - 16,6% случаев, Citobacter - 16,6%, S. saprophyticus -16,6%, Enterobacter - 16,6%, S. epidermidis - 13,3%, реже, но с одинаковой частотой высевались Enterococcusspp. - 3,3%, S. aureus - 3,3%, Klebsiella pneumonia - 3,3%, Proteus vulgaris - 3,3%.
По сравнению с результатами исследований, проведенных в 2001 году в 7 городах России и в 2002 г. в Астраханском регионе, в Астраханской области доминирующее место в микробной контаминации мочи продолжает занимать Е. coli, Enterobacter, с большей частотой стал отмечаться рост Staphylococcusspp., Citobacter, гораздо реже выявляется высев К. pneumo-nia,Proteusspp.
Высокая чувствительность всех возбудителей зарегистрирована к ци-профлоксацину - 63%, но данный препарат применяется у детей с 14 лет, лишь по строгим показаниям ранее. Оптимальной была чувствительность к цефалос-паринам 2 и 3 генерации (80%), гентамицину (43,3%), меропенему (33,3%), фу-радонину (36,6%), азитромицину (30%). Наиболее низкая чувствительность отмечена к препаратам пеницилинового ряда (10%), оксациллину (6,6%), ванко-мицину (3,3%), кларитромицину (3,3%).
Следовательно, микробная контаминация мочи у больных хроническим пиелонефритом за последние 10 лет в Астраханской области изменялась незначительно, имея свои закономерности в зависимости от пола (преобладал высев у лиц женского пола), рангового состава микрофлоры, а чувствительность флоры повысилась в сторону «агрессивных» антибактериальных препаратов.
У 32% детей установлена зависимость по наследственной отягощенности со стороны органов мочевыделительной системы (ОМС).
Врожденные аномалии развития мочевой системы выявлены у каждого четвертого ребенка. В структуре урологических аномалий чаще всего встречал 76 ся врожденный пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) (15%), аномалии формы почек и удвоение чашечно-лоханочной системы (11,6%), гипоплазия и аплазия почек (6,6%). В целом преобладала односторонняя локализация пороков. Почти у всех детей хронический пиелонефрит сочетался с патологией других органов. У 30% больных выявленыфоновые и функциональные состояния (анемия, дефицит массы, задержка физического развития), которые, несомненно, снижают иммунологическую реактивность организма, что зачастую является пусковым механизмом в развитии микробно-воспалительного процесса в органах мочевыделительной системы [1].
У каждого четвертого ребенка были выявлены хронические заболевания ЛОР-органов. В анамнезе практически всех детей среди перенесенных заболеваний отмечались частые ОРЗ. Признаки неспецифического вульвита и вульво-вагинита выявлены у 12% девочек.
Особого внимания требует достаточно высокая частота сопутствующей патологии со стороны мочевой системы. Число больных с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря составило 13%. У 18,3% обследованных детей пиелонефрит сочетался с циститом.
В 50% случаев обследованных больных отмечено отсутствие клинико-лабораторных проявлений заболевания. В остальных случаях клиническая картина была представлена: болевым, интоксикационным и дизурическим синдромами разной степени выраженности.
Анализируя клиническую картину течения хронического пиелонефрита у детей, мы пришли к выводу, что при отсутствии клинических симптомов заболевания у детей отмечаются незначительные изменения при стандартных параклинических методах исследования, что говорит о латентном течении болезни.
Важным и перспективным направлением медицины (согласно Распоряжению Правительства РФ от 28 декабря 2012 г. № 2580-р «О Стратегии развития медицинской науки в РФ на период до 2025 г.»)является развитие неинва 77 зивной диагностики на основе биотехнологических методов [90].Это позволяет достоверно поставить диагноз пациенту любого возраста и в любом состоянии. Как правило, достигается этот результат в специализированных, хорошо оборудованных дорогостоящими лабораторными тестами и технологиями отделениях, которые в наше время становятся все менее доступными для детского населения. Стала совершенно необходима комплексность в исследованиях больного. Общепринятые лабораторные методы исследования очень часто не могут удовлетворить врача.
Вместе с тем, в последние годы все более актуальной становится определенная тенденция к использованию простых, доступных, достаточно информативных, неагрессивных, бескровных методов и, в то же время, исключающих внесение в организм чужеродных веществ, лучевую нагрузку, занесение во внутреннюю среду вирусов, бактерий или грибков, особенно сейчас, когда неуклонно растет количество инфицированных и больных ВИЧ, вирусным гепатитом и др. опасными инфекциями [74]. В педиатрии имеет значение и неблагоприятная психологическая, а порою и стрессовая, нагрузка на организм ребенка при проведении некоторых диагностических процедур.
В современных условиях изменяются теоретическиепредставления о патогенезе хронического пиелонефрита [25, 26, 44, 43]. Согласно последним исследованиям все большее значение в развитии микробно-воспалительных заболеваний мочевыделительной системы приобретают состояние окружающей среды и нарушения иммунной системы. Как известно, при хроническом пиелонефрите нарушается как гуморальное, так и клеточное звено иммунной систе-мы[46, 47, 58, 80]. Однако, несмотря на интенсивное изучение вопросов иммунологии заболеваний мочевыделительной системы, многие из них остаются нерешенными. Данные исследования касаются в большей степени системного иммунитета и получены путем постановки сложных, трудновыполнимых тестов.
Особенности микробной контаминации мочи при хроническом пиелонефрите
Как показали проведенные исследования, в зависимости от стадии заболевания происходит рост суточной концентрации ИЛ-4 и снижение уровня ИЛ-8. Повышение концентрации ИЛ-4 в период ремиссии свидетельствует о сохранении в паренхиме почек латентного воспаления, не выявляемого стандартными методами исследования, что является прогностически неблагоприятным признаком. Полученные данные могут помочь в индивидуальном подходе в лечении каждого пациента и вовремя скорректировать проводимую терапию.
Сравнивая полученные результаты содержания ИЛ-4 и - 8в сыворотке крови с аналогичными показателями в моче детей с хроническим пиелонефритом в стадии обострения заболевания, мы сделали вывод, что содержание исследуемых цитокинов в сыворотке крови практически не отличается от их содержания в моче (г = 0,85).
Представляют интерес результаты исследования еще одним неинвазив-ным методом - определение Т-клеточного тимусзависимого иммунодефицит-ного состояния с помощью аппарата «Хелпер».
Всего нами было обследовано 198 детей от 3 до 15 лет с хроническим пиелонефритом. Тщательный анализ полученных данных позволил выявить определенные закономерности.
Признаки тимусзависимых иммунных нарушений были выявлены у 54% (т. е. у 107 человек). Представляют интерес данные анализа возрастного аспекта «тимической недостаточности» у больных.Выявленные нарушения преобладали у детей младшего школьного возраста (33%), которые составили 2/3 обследованных детей. Независимо от периода заболевания наиболее значимые изменения со стороны Т-клеточного звена иммунитета выявлялись у детей с тяжелым и затяжным течением заболевания. При этом в 54,6% случаев выявленные нарушения отмечалось в стадии обострения хронического пиелонефрита. Не менее интересным представляется и то, что «холодные зоны» тимуса достоверно совпадали с дефицитом иммунорегуляторных клеток. Очевидно, состояние хронического стресса и интоксикации оказывает неблагоприятное (угнетающее) действие на деятельность тимуса. Как свидетельствуют ряд литературных источников, при хроническом пиелонефрите по результатам ультразвукового исследования отмечается увеличение вилочковой железы [39].
Все больные получали базисную терапию: антибактериальную терапию с учетом высева флоры и ее чувствительности, уросептики курсами, антиоксидантную терапию.В тех случаях (107 человек), когда проводимая терапия не давала достаточного эффекта, т. е. показатель нарушения Т-клеточного звена иммунитета оставался на прежнем уровне, дополнительно к базисной терапии назначался курс «Хелпер» -стимуляции. Обычно достаточно было провести 10 -15 процедур. У больных, получивших полный курс «Хелпер» - стимуляции с положительной динамикой показателя к моменту выписки из стационара, в ка-тамнезе отмечены положительные изменения: дети реже болели ОРЗ, в некоторых случаях уменьшилось не только количество, но и длительность обостре-ний.В группе сравнения (91 человек), получавших только базисную терапию без хелперстимуляции, в катамнезе выявлены следующие закономерности. У 13 детей из этой группы заболевание носило затяжной характер. При тщательном анализе данных установлено, что у данных детей имелись хронические заболевания ЛОР-органов. Интересным представляется и то, что у этих же детей отмечались самые высокие показатели хелперметрии (0, 69±0,04).
У 20 детей из этой группы в катамнезе отмечались частые ОРЗ. У подавляющего большинства больных после курса терапии отмечалась нормализация клинико-лабораторной картины: отсутствие жалоб, улучшение самочувствия, повышение активности, улучшение аппетита, нормализация лабораторных показателей. Данные контрольного обследования с помощью аппарата «Хелпер» приближались к уровню контрольной группы (27 человек). Однако, анализируя каждую клиническую ситуацию, следует отметить, что у ряда больных (10 человек), несмотря на положительную клинико-лабораторную картину, показатели хелперметрии оставались достаточно высокими (0,43±0,01).
При исследовании изменений показателей хелперметрии до и после лечения у детей основной группы установлена слабой степени корреляционная связь с динамикой показателей иммунограммы (Т-лимфациты хелперы) (1=0,43).
Таким образом, результаты наших исследований позволяют заключить, что аппарат «Хелпер» прост, доступен и в то же время информативен, и может быть использован с диагностической и прогностической целью. Наряду с этим, возможно его использование в качестве немедикаментозной стимуляции Т-клеточного звена иммунитета, тем более, что применение многих лекарственных средств может сопровождаться осложнениями в виде медикаментозной аллергии.
Подводя заключительный итог результатов наших исследований, важно сказать, что предложенный нами комплекс, полученный с использованием не-инвазивных методов оценки состояния иммунологической резистентности у детей с хроническим пиелонефритом, позволяет оценить не только остроту, тяжесть патологического процесса, но и служит критерием качества проведенной терапии, а также прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Кроме того, достоин широкого внедрения в педиатрическую практику аппарат «Хелпер» и дальнейшее изучение его возможностей.
