Введение к работе
Актуальность темы. Болезни органов дыхания у детей являются актуальной проблемой в связи с их высокой распространенностью среди детского населения, особенностями течения, высоким риском ранней инвалидизации больных. В последние годы в структуре болезней органов дыхания ведущее место занимают врожденные пороки развития бронхов и легких (ВПРБиЛ) и муковисцидоз (МВ), характеризующиеся наличием хронического воспалительного бронхолегочного процесса и вызывающие, в дальнейшем, деструктивные изменения легочной ткани.
Клиническими критериями оценки активности воспаления при хронических неспецифических заболевания легких (ХНЗЛ) традиционно являются: усиление кашля, наличие гнойной мокроты, обилие влажных хрипов, нарастание одышки и другие респираторные проявления. Однако возникает необходимость более четкого определения выраженности хронического воспаления у таких больных для оптимизации противовоспалительной терапии. До настоящего времени для оценки активности воспаления при ХНЗЛ использовали клинические и отдельные параклинические параметры, а также данные бронхоскопии и лучевые методы диагностики. Проведенные ранее исследования особенности течения воспалительного процесса позволяли диагностировать лишь фазу обострения ХНЗЛ у детей, но не определяли степень выраженности воспаления (Румянцев В.Г., 1980; Сорокина Т.Е., 2003; Тыло О.В., 2005; Разуваева Ю.В., 2007). Следовательно, вопросы ранней диагностики активности хронического воспалительного процесса не только в периоде обострения, но и в периоде неполной клинико-лабораторной ремиссии, когда еще воспаление имеет место, остаются не до конца изученными. Одним из современных подходов к определению активности воспаления при хронической бронхолегочной патологии наряду с рентгенографией и компьютерной томографией грудной клетки является количественный анализ уровня биологически активных соединений как маркеров воспалительного процесса, которые могут использоваться и при оценке эффективности противовоспалительной терапии у этих больных. Исследования последних лет указывают на важную роль состояния протеолиза–антипротеолиза в механизмах воспалительного процесса при различных формах хронической бронхолегочной патологии (Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., 2000). Показано, что нейтрофилы, являясь секреторными клетками, выделяют нейтральные протеазы и биологически активные продукты, участвующие в регуляции ответа на воспаление, одним из которых является нейтрофильная эластаза (НЭ). НЭ – протеолитический фермент, относящийся к классу протеаз, способствует защите от микроорганизмов в процессе фагоцитоза и внутриклеточного киллинга. Дегрануляционная активность лейкоцитов, адгезированных на эпителиальных клетках, приводит к повреждению не только эндотелиальных клеток и базальных мембран, но и белков плазмы крови, в том числе свертывающей и фибринолитической системы, а также белков, так называемой, контактной фазы активации гемостаза (высокомолекулярный кининоген, прекалликреин, контактные факторы XI и XII). Эти события являются основой для развития полиорганной и/или дыхательной недостаточности и тромбогеморрагического синдрома (Зильбер А.Т., 1984). Ингибиторами НЭ являются антиэластаза и 1-антитрипсин (1-АТ). Смещение равновесия в системе протеолиз-антипротеолиз ведет к возникновению патологических изменений и повышению литической активности нейтрофильной эластазы и деструкции легочной ткани. В ранее проведенных исследованиях состояния протеолиза-антипротеолиза при развитии эмфиземы, дистресс–синдрома, бронхиальной астмы использовались нейтрофилы, полученные из мокроты больных детей и взрослых пациентов, но не из плазмы крови (Аверьянов А.В., Зыков К.А., 2006). В этой связи изучение состояния протеолиза–антипротеолиза в клетках плазмы крови при различном течении хронического воспаления у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом представляет большой научный и практический интерес, что определило цель настоящей работы.
Цель исследования: установить степень влияния процессов протеолиза-антипротеолиза на характер течения хронического воспаления у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом и выявить динамику изменений этих показателей на фоне комплексной терапии.
Задачи исследования:
1. Выявить изменения показателей протеолиза-антипротеолиза у детей с врожденными пороками развития бронхов и легких при различном течении хронического воспаления в зависимости от вида порока.
2. Установить различия в состоянии протеолиза-антипротеолиза в зависимости от локализации порока и фазы заболевания (обострения или неполной клинико-лабораторной ремиссии) у детей с врожденными пороками развития бронхов и легких.
3. Оценить состояние протеолиза-антипротеолиза у больных с муковисцидозом при различных видах обострения хронического воспаления.
4. Провести сравнительный анализ показателей протеолиза– антипротеолиза у детей с врожденными пороками развития бронхов и легких и муковисцидозом с учетом особенностей заболевания.
5. Уточнить динамику изменений протеолиза-антипротеолиза на фоне комплексной терапии у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом.
6. Определить диагностическую значимость изменений состояния протеолиза-антипротеолиза при различном течении хронического воспаления у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом.
Научная новизна
Впервые на современном уровне проведено исследование состояния протеолиза-антипротеолиза при различном течении хронического воспаления у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом с учетом активности воспаления, а также в динамике до и после проведенного лечения.
Установлено, что изменения в состоянии системы протеолиза-антипротеолиза являются дополнительными показателями активности хронического воспаления у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом.
Впервые установлено выраженное увеличение содержания и активности нейтрофильной эластазы, уровня антиэластазы у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы. Получены новые данные о том, что нарастанию степени тяжести муковисцидоза соответствует повышение уровня матриксной металлопротеиназы-7 (ММР-7) (патент 2441244 «Способ оценки степени тяжести муковисцидоза у детей»). Впервые было выявлено, что у детей, больных муковисцидозом, имеющих мутацию del F508 (в гомозиготном и гетерозиготном состоянии), содержание ММР-7 было самым высоким и составило 7,7±0,85 нг/мл; это важно учитывать для наиболее раннего выявления необратимых изменений в ткани легкого, подбора адекватной терапии и прогноза развития болезни. Величина ММР-7 у больных муковисцидозом с другими мутациями была несколько ниже, но значительно превышала показатели больных с врожденными пороками развития бронхолегочной системы.
Впервые отмечена положительная динамика на фоне комплексной терапии при врожденных пороках развития бронхолегочной системы и при муковисцидозе у детей в виде снижения изначально повышенных значений показателей протеолиза-антипротеолиза в плазме крови, обогащенной нейтрофилами.
Получены новые данные о клиническом значении дисбаланса в состоянии протеолиза–антипротеолиза при различном течении хронического воспаления у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом.
Практическая значимость
Полученные данные об изменениях протеолиза-антипротеолиза при обострении и неполной клинико-лабораторной ремиссии хронического воспаления у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом свидетельствуют о роли системы протеолиза-антипротеолиза в генезе данных заболеваний и их прогнозе.
Впервые при сравнительном анализе локализации поражения и показателей системы протеолиза-антипротеолиза были выявлены характерные изменения в состоянии протеолиза-антипротеолиза, более выраженные при двустороннем, чем при одностороннем поражении у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы.
Впервые установлено сходство изменений системы протеолиза-антипротеолиза при врожденных пороках развития бронхолегочной системы при двусторонней локализации и муковисцидозе.
Показана эффективность комплексной терапии у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом, что подтверждается положительной динамикой изучавшихся показателей.
Внедрение в практику
Результаты проведенных исследований используются в работе отделения пульмонологии и аллергологии, в лаборатории клинической биохимии НИИ педиатрии ФГБУ «НЦЗД» РАМН.
Материалы диссертации внедрены в учебный процесс для клинических ординаторов и аспирантов в отделе постдипломного профессионального образования ФГБУ «НЦЗД» РАМН.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Национальном конгрессе по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и взрослых - 2009»; IV Европейском конгрессе педиатров (4th Europaediatrics, Москва, 2009); XIV Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010); на научно-практической конференции «Муковисцидоз: современные аспекты лечения и реабилитации», Саратов, 2012. Апробация диссертации проведена на совместном заседании проблемных комиссий 10.03 «Болезни органов дыхания у детей» и 10.04 «Аллергические болезни у детей и подростков» НИИ педиатрии ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.
Личное участие диссертанта
Автор непосредственно участвовала в организации и проведении работы: при формулировании цели и задач исследования, разработке методических подходов, наборе клинического материала, проведении лабораторных исследований с использованием биохимических методов, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных данных.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 4 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 14 рисунками, 3 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 272 источника, из них 172 отечественных и 100 иностранных авторов.
Похожие диссертации на Клиническое значение протеолиза-антипротеолиза у детей с врожденными пороками развития бронхолегочной системы и муковисцидозом
