Введение к работе
Актуальность
Высокий уровень распространенности хронических гепатитов, тяжесть течения, неблагоприятные исходы в виде цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, недостаточная эффективность используемой медикаментозной терапии обуславливают необходимость дальнейшего изучения патогенеза заболеваний с совершенствованием на этой основе их лечения.
В последние годы достигнуты определенные успехи в раскрытии механизмов развития хронического поражения печени (Карякина Е.В., Белова СВ., 2004; Малахова М.Я., Зубаткина О.В. 2006; Костюченко А.Л. и соавт., 2002). Считается, что эндогенная интоксикация может оказывать существенное влияние на течение гепатитов различной этиологии (Гутникова А.Р. и соавт., 2003; Хохлова Н.И. и соавт., 2007; Bataller R., Brenner D.A., 2001). Накопление катаболического пула веществ низкой и средней молекулярной массы вероятно обусловлено нарушением функционирования систем детоксикации на фоне деструкции тканей печени. Среди них важное значение принадлежит ферменту орнитинового цикла мочевинообразования - аргиназе, изменение активности которой приводит к накоплению аммиака, являющегося токсичным продуктом азотистого обмена. Кроме того, имеют место нарушения процесса биотрансформации в печени, осуществляющего превращение широкого спектра метаболитов.
Данные о состоянии механизмов детоксикации при хронических гепатитах у терапевтических больных противоречивы (Воинов В.А., 2000; Berenguer М. et. al., 2003, Фисун A.M., Куликов Т.Н., 2005, Лазебник Л.В., Звенигородская Л.А., 2009 ), а у детей изучены недостаточно (Власова С.Н., 1991; Романова СВ., 2004). До настоящего времени отсутствуют сведения об их изменениях в зависимости от этиологии, течения заболеваний, что важно при выборе лечения.
Вопросы терапии хронических гепатитов остаются наиболее трудной и до конца нерешенной проблемой гепатологии. В настоящее время большое внимание исследователей привлекают дезинтоксикационные и гепатопротективные препараты, которые уменьшают влияние токсинов и снижают активность патологического процесса в печени (Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2001; Клячин А.И. и соавт., 2007; Fehez J., Lenqvel G., 2003). Однако положительное воздействие при их применении неполное и часто непродолжительное (Богословская Е.В. и соавт., 2007; Jacobson K.R. et al., 2002), в связи с чем продолжается поиск новых путей повышения эффективности лечения. В литературе имеются лишь единичные сообщения о возможности использования у детей данных препаратов (Романова СВ., 2004; Сафонова С.А., Гершанович М.Л., 2005). В связи с этим представляется перспективным изучение в педиатрии новых подходов к назначению дифференцированной комбинированной терапии с включением средств, воздействующих на различные звенья детоксикации.
Цель:
Совершенствование диагностики и подходов к лечению хронических заболеваний печени у детей на основе изучения нарушений в системах детоксикации.
Задачи:
1. Выявить особенности изменений эндогенной интоксикации у детей
при хронических вирусных гепатитах С и В, патологии печени
аутоиммунного генеза и болезни Вильсона-Коновалова.
2. Установить характер нарушений системы мочевинообразования,
ферментов биотрансформации и их взаимосвязи с функциональным
состоянием печени при хронических гепатитах различной этиологии.
3. Обосновать и разработать дифференцированные подходы к
дезинтоксикационной терапии для детей с хроническими заболеваниями
печени.
Научная новизна работы
Получены новые данные о высоком уровне эндогенной интоксикации у детей, взаимосвязанном с этиологией хронических гепатитов, со стойким сохранением его при отсутствии активности патологического процесса в печени и репликации вирусов в крови.
Впервые определены изменения в звеньях системы детоксикации как при хронических вирусных гепатитах, так и при наследственных и аутоиммунных заболеваниях печени. У всех больных отмечены значительные нарушения в орнитиновом цикле с нарастанием гипераммониемии. Самые минимальные сдвиги определялись при вирусном гепатите С. Впервые установлено повышение активности аргиназы в сыворотке крови, которое отчетливо связано с этиологией заболеваний печени, фазой инфекционного процесса при HCV-инфекции и выраженностью цитолиза при ХГС, АИГ и ГцД.
Впервые доказано разнонаправленное изменение активности ферментов биотрансформации, более выраженное при гепатитах неинфекционной этиологии с высокими цифрами алкогольдегидрогеназы, глютатионтрансферазы и низкими значениями альдегиддегидрогеназы в сыворотке крови.
Впервые при хронических гепатитах у детей обосновано применение новых схем комплексной дезинтоксикационной терапии, разработан дифференцированный подход к их назначению. У больных с высокой гипераммониемией показано назначение Ь-орнитин-Ь-аспартата, тогда как при умеренном повышении аммиака достаточно применения лактулозы. Детям с высокой активностью алкогольдегидрогеназы и депрессией альдегиддегидрогеназы крови, особенно имеющим выраженный цитолиз, рекомендуются курсы метадоксина.
Практическая значимость работы
Обоснованы и разработаны патогенетические подходы к комплексной дезинтоксикационной терапии хронических гепатитов у детей. Проведение данного лечения необходимо независимо от фазы и биохимической активности патологического процесса в печени. Предложены новые схемы с дифференцированным использованием лактулозы, Ь-орнитин-Ь-аспартата и метадоксина, позволяющие получить положительную динамику клинических и биохимических показателей при хронических вирусных заболеваниях печени.
Применение лечебного комплекса с включением Ь-орнитин-Ь-аспартата рекомендовано пациентам с гепатитами, имеющим выраженную гипераммониемию. Назначение метадоксина показано в большей степени больным с высокими цифрами алкогольдегидрогеназы и низкой степенью активности альдегиддегидрогеназы.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. У детей с хроническими гепатитами вирусной, наследственной и
аутоиммунной этиологии отмечается высокий уровень эндогенной
интоксикации с гипераммониемией на фоне нарушений функционирования
систем обезвреживания в виде дисбаланса активности ферментов
орнитинового цикла, первой и второй фаз биотрансформации,
взаимосвязанные с генезом и течением заболеваний.
2. Комплексная терапия с применением дезинтоксикационных
препаратов способствует улучшению клинико-биохимических показателей.
Назначение Ь-орнитин-Ь-аспартата приводит к купированию высокого
уровня гипераммониемии, при увеличении концентрации аммиака в плазме
крови до двух норм достаточно приема лактулозы. Метадоксин нормализует
активность ферментов первой фазы биотрансформации и рекомендуется при
повышении алкогольдегидрогеназы и выраженной депрессии
альдегиддегидрогеназы.
Апробация работы
Материалы исследований были доложены на XIV Конгрессе педиатров России 16-18 февраля 2010г., г. Москва, 12-ом Международном СлавяноБалтийском форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010», 19-21 мая 2010г., г. С-Петербург, XV Российской конференции «Гепатология сегодня» 15-17 марта 2010г., г. Москва, 1-ом Межрегиональном форуме «Здоровые дети - здоровое будущее», 8-9 июня 2011г., г. Нижний Новгород.
Внедрение результатов работы
Результаты работы внедрены в клинике патологии верхних отделов пищеварительного тракта ФГУ «ННИИДГ» Минздравсоцразвития России,
МЛПУ ЦГБ г. Кетово, МЛПУ «Детской городской поликлинике № 39 Советского района» г. Н.Новгорода.
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций» - «Нарушения активности ферментов первой фазы биотрансформации у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В» (Медицинский альманах, №4 (17), г. Нижний Новгород, 2011), «Частота побочных эффектов противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов в детском возрасте» (Педиатрическая фармакология, Т.7, №2, г. Москва, 2010), «Изменения цитокинового статуса при хронических вирусных гепатитах В и С у детей» (Цитокины и воспаление, Т.8, №4, г. Москва, 2009).
Объем и структура диссертации
