Введение к работе
Актуальность проблемы
Показатели смертности от сосудистых заболеваний головного мозга в России – одни из наиболее высоких в мире. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в детском возрасте считаются редкими заболеваниями, хотя они входят в первую десятку причин смерти среди детей (A.M. Minio,2008). При этом степень освещённости этой проблемы, как и уровень знаний специалистов о детских инсультов, поразительно низки не только в нашей стране, но и во всём мире. Проведены лишь единичные доказательные исследования причин, особенностей патогенеза и клинического течения ОНМК у детей с уровнем доказательности А-В. В отличие от инсультов у взрослых, не разработано единых стандартов лечения и принципов ведения таких пациентов. Это объясняется, с одной стороны, обшей сложностью организации научных исследований, посвящённых детской патологии, дополнительными ограничениями этических комитетов, а с другой — плохой выявляемостью инсультов у детей в острейший период. Низкая настороженность родителей и специалистов, нетипичность симптоматики, сложный дифференциальный диагноз приводят к тому, что диагноз ОНМК ребёнку устанавливается более суток спустя даже в оснащённых клиниках.
Тем не менее, летальность и инвалидизация детей после перенесённого ОНМК достаточно высоки. Уровень смертельных исходов детского инсульта варьирует, по данным разных авторов, от 7% до 28% (S. Lanthier, 2000; H. Fullerton, 2002), при этом он выше при геморрагических инсультах (до 40%), чем при ишемических (8-16%). Средний риск развития повторного инсульта у детей составляет около 20%, при этом у детей с одним идентифицированным фактором риска средний риск повторного инсульта находится в пределах 8%, при сочетании двух факторов и более — нарастает в геометрической прогрессии и составляет 42% детей, перенесших первичный инсульт (S. Kittner, 2002).
Наиболее частыми последствиями перенесённого ОНМК являются различные двигательные нарушения, расстройства речи, развития, интеллекта (В.П. Зыков, 2008). Неврологический исход зависит как от типа перенесённого инсульта и возраста пациента, так и от объёма поражения и адекватности оказанной медицинской помощи. Так, по данным Канадского педиатрического регистра ишемического инсульта (CPISR), у детей с объёмом поражения вещества головного мозга более 10% наблюдались значительно более неблагоприятные исходы, чем у детей с объёмом поражения менее 10% (J. Lynch, 2002). Кроме того, раннее начало терапии даёт больше возможностей для адекватной реваскуляризации и спасения повреждённых клеток в зоне penumbra, а следовательно — для более благоприятного прогноза развития и функционирования ребёнка в обществе после перенесённого ОНМК.
Причины развития нарушений мозгового кровообращения у детей значительно отличаются от таковых у взрослых. Всё больше принято говорить о факторах риска развития инсульта у детей, т. к. значительная часть из них изначально здоровы, что и не позволяет родителям и врачам заподозрить инсульт. Среди известных факторов риска называют различные инфекции (наиболее часто — постветряночную ангиопатию), нарушения ритма сердца или минимальные повреждения клапанов, протромботические мутации, обнаруживаемые уже после эпизода ОНМК, мигрень и другие фоновые заболевания (Л.В. Жданова, 2011). Крайне мало внимания уделяется биохимическим маркёрам, которые, тем не менее, хорошо изучены у взрослых: вазоактивные агенты (оксид азота, эндотелин), маркёры дисфункции эндотелия (фактор Виллебранда) и другие. В многочисленных работах, посвящённых ОНМК во взрослой популяции, показана диагностическая и, что даже более важно, прогностическая значимость этих маркёров (M.T. Cooney, 2007; K. Rajeshwar, 2012). Необходимо исследовать их значение при развитии ОНМК у ребенка, что позволит улучшить методы диагностики, скрининга, ранней терапии ишемических инсультов у детей, а также наилучшим образом адаптировать последних к жизни в обществе.
Цель исследования:
Установить характер изменений биохимических и генетических маркеров у детей с нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в восстановительном периоде и определить их значение для диагностики, терапии и реабилитации детей с данной патологией.
Задачи исследования:
-
Определить спектр факторов риска и этиологических факторов развития острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу у детей.
-
Установить неврологическую симптоматику у детей в остром и позднем восстановительном периодах ишемического инсульта и оценить её взаимосвязь с локализацией последнего.
-
Определить уровни маркёров эндотелиальной дисфункции (фактор Виллебранда, оксид азота, эндотелин-1, ингибитор активатора плазминогена-1, гомоцистеин) в крови у детей в позднем восстановительном периоде ишемического инсульта и оценить их взаимосвязь с клиническим исходом инсульта.
-
Установить частоту встречаемости полиморфизмов генов системы свертывания крови у детей с последствиями острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу и оценить их влияние на содержание биохимических маркёров дисфункции эндотелия в крови у пациентов.
Научная новизна
Впервые описана этиологическая структура ишемических инсультов (ИИ) у детей в российской популяции в соответствии с Педиатрической классификацией инсультов (PSC – Pediatric Stroke Classification, 2005).
Впервые в российской детской популяции определены закономерности изменений молекулярных маркеров эндотелиальной дисфункции у детей с последствиями ОНМК по ишемическому типу, свидетельствующие о том, что нарушения функции эндотелия являются ведущим фактором риска развития ишемического инсульта.
Впервые установлено, что степень повышения уровня фактора Виллебранда в крови и степень снижения соотношения уровней оксида азота (NO) и эндотелина-1 отражает прогноз функционального восстановления пациентов после перенесённого острого нарушения мозгового кровообращения.
Впервые сформулирована математическая модель прогнозирования исходов перенесенного ОНМК по ишемическому типу у детей по установленным концентрациям маркеров эндотелиальной дисфункции в крови.
Впервые на репрезентативной педиатрической выборке установлено, что факторами риска развития ИИ у детей являются маркёры эндотелиальной дисфункции (фактор Виллебранда, NO, эндотелин-1), а также носительство мутации в гене метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), приводящее к повышению уровня гомоцистеина в крови.
Практическая значимость
Показано, что этиологическая верификация ОНМК способствует своевременной оценке тяжести состояния ребёнка, оптимальному выбору терапевтических подходов и объёма необходимых вмешательств для лучшего восстановления и минимизации последствий.
На основании полученных результатов, а также данных мировой литературы, разработан диагностический алгоритм обследования пациентов с ишемическим инсультом с целью выявления этиологии ОНМК. Полученный позитивный опыт применения этого диагностического алгоритма, позволяет рекомендовать его для применения в широкой педиатрической практике.
Выявлены факторы риска нарушений мозгового кровообращения, на которые можно воздействовать как профилактически, так и терапевтически с целью недопущения развития ОНМК. К таким факторам относятся уровень гомоцистеина в крови, сопутствующая кардиологическая патология и мигрень.
Определены прогностические факторы восстановления неврологических функций у детей, перенесших нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу. В качестве прогностического фактора функционального восстановления в позднем восстановительном периоде ИИ, предложено определение содержание фактора Виллебранда и соотношения уровня NO к эндотелину-1, достоверно коррелирующие с функциональным исходом у детей, перенёсших ишемический инсульт.
Предложено терапевтическое применение фолатов, как для профилактики ишемических инсультов, так и в ходе лечения пациентов с уже перенесенным нарушением мозгового кровообращения.
Высокая вероятность повторных ишемических инсультов определяет необходимость профилактических мероприятий, повышения информированности врачей и родителей о проблеме ОНМК у детей.
Внедрение полученных результатов в практику
Полученные данные об уровнях маркёров эндотелиальной дисфункции у детей с последствиями ОНМК по ишемическому типу используются в работе отделения психоневрологии и психосоматической патологии, а также в отделении восстановительного лечения детей с заболеваниями нервной системы ФГБУ «НЦЗД» РАМН. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XV Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» с международным участием (Москва, 2011); на V Всероссийской конференции с международным участием «Пренатальная диагностика и генетический паспорт — основа профилактической медицины в век нанотехнологий» (Новосибирск — 2012); на X Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород — 2012).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, среди которых 2 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и методов исследования, двух глав с описанием собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 23 рисунками. Библиографический указатель содержит 137 литературных источников, из них 19 отечественных и 118 зарубежных.
