Введение к работе
Актуальность научного исследования
Актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов С и В (ХВГС и ХВГВ) определяется их широким распространением, в том числе среди детского населения, возможностью развития неблагоприятных ближайших (суперинфекция гепатотропными вирусами с развитием массивного некроза печени и фульминант-ной печеночной комы) и отдаленных исходов, среди которых хроническая печеночная недостаточность шунтового типа, прогреди-ентно текущий цирроз печени и первичная гепатоцеллюлярная карцинома, и, что особенно важно для практического здравоохранения, ранней инвалидизации детей (Нисевич Н. И., 2002; УчайкинВ. Ф., 2003, 2008, 2012; Чередниченко Т. В., 2002, 2006, 2012; Каганов Б. С, 2009; Горячева Л. Г. и др., 2006, 2007; Баликин В. Ф., 1997, 2003; Chang М. Н., 2000; Bortolotti F., 2003; Broderick A. L., 2003; Bahar А., 2004; Karademir F., 2004; Broide E, 2006).
Несмотря на повышенное внимание к проблеме хронических вирусных гепатитов (ХВГ), до настоящего времени в детской ге-патологии вопросы вирусной репликации, их взаимосвязь с процессами воспаления и фиброза печени, механизмами иммунного реагирования, которые в детском возрасте существенно отличаются от таковых у взрослых, изучены недостаточно (Баликин В. Ф., 1997, 2012; БайдаК. Ю., 2003; Филимонов П. Н. и др., 2004; Дар-джания Р. А, Распопина О. В., 2005; Hsu Е. К., Murray К. F., 2008). До настоящего времени не определено клинико-патогенетическое значение вирусной нагрузки в течении ХВГС и ХВГВ у детей.
Еще менее исследованы вопросы гормональных изменений при ХГВС и ХВГВ у детей, а также аспекты иммунопатогенеза этих заболеваний, включающие взаимосвязь иммунного ответа и стрессорных гормонов. Вместе с тем формирование защитно-приспособительных реакций при патологических процессах определяется характером двусторонних связей между иммунной и нейроэндокринной системами, которые составляют единую стрес-сорно-адаптационную систему организма (Корнева Е. А., ШхинекЭ. К., 1992; Pierpaoli W. et al., 2000; Sorkin E. et al., 2001; Roit I. M. et al., 2007). В то же время печень является органом хи-
мической адаптации, в котором происходят основной метаболизм, инактивация и деградация пептидных и стероидных гормонов, синтез гормональных мессенджеров, транспортных белков, и хронические вирусные гепатиты серьезно нарушают эти процессы (Чиркин А. А., Данченко Е. О., 2010; Блюгер А. Ф., 1982). В этой связи длительное поражение печени вирусами гепатитов С и В (HCV и HBV) с сохранением активного воспаления и формированием фиброза обусловливает риск возникновения гормонального дисбаланса и может способствовать формированию патологии органов эндокринной системы, что в условиях гормонально-зависимых процессов дифференцировки органов и тканей в детском возрасте может нарушить рост и развитие организма, в том числе иммунной системы (Дильман В. М., 1982; Хайдарлиу С. X., 1984; УчайкинВ. Ф., Чередниченко Т. В., 2004; БаликинВ. Ф., 2003; Соринсон С. Н., 1999; Ивашкин В. Т., 2000, 2003; Каганов Б. С, 2009; ИноятоваФ. И., 2011; Шерлок Ш, Доули Дж, 2002; Malik R., 2002; Hodgson Н., 2002).
Остаются малоизученными и вопросы лечения детей с ХВГС и ХВГВ, что обусловлено, главным образом, ограниченностью арсенала противовирусных средств, разрешенных в педиатрической практике (Нисевич Н. И., 2000; Учайкин В. Ф. и соавт., 2000-2012; Каганов Б. С, Строкова Т. В., 2007-2010; Горячева, Л. Г., 2006-2011; Bahar А, 2004; Bortolotti F., 2003; Chang М. Н., 2000; Dikici В., Bosak V., 2002). Однако в последние годы в России разрешены к применению высокодозные короткодействующие (ин-трон) и пролонгированные - пегилированные альфа-2Ь и альфа-2а интерфероны (а-2Ь-ИФН и а-2а-ИФН), а также аналоги циклических нуклеотидов/нуклеозидов, что позволяет в настоящее время применять «золотой стандарт терапии» ХВГ и у детей, прежде всего при ХВГС.
Цель научного исследования - выявить особенности вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их взаимосвязь с выраженностью воспалительного процесса и фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической и диагностической значимости в течении заболевания и для оценки эффективности лечения.
Задачи научного исследования
-
Показать клинико-лабораторные особенности течения хронических вирусных гепатитов С и В у детей.
-
Установить особенности вирусной нагрузки HCV и HBV, ее взаимосвязь с активностью воспалительного процесса и выраженностью фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей и обосновать диагностическую значимость этого показателя.
-
Определить показатели иммунного статуса (CD4+, CD8+, CD3+ Т-лимфоцитов) в зависимости от уровня вирусной нагрузки, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей.
-
Выявить изменения уровня ряда гормонов гипофиза, надпочечников и щитовидной железы в зависимости от уровня вирусной нагрузки и показателей иммунного статуса, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической значимости в течении заболевания.
-
Оценить эффективность применения препарата «Виферон» у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В с учетом показателей вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса.
Научная новизна исследования
Установлены различия репликативной активности вирусов у детей при хронических гепатитах С и В и показана патогенетическая значимость вирусной нагрузки в течении этих заболеваний, которая характеризуется различной взаимосвязью репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброза печени и длительностью болезни.
Показано, что иммунодефицитные состояния, развивающиеся у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, отличаются частотой встречаемости и сроками формирования, и всегда ассоциированы с выраженной виремией.
Выделены особенности базальной секреции и нарушения межгормональных взаимосвязей ряда гипофизарных и
периферических гормонов надпочечников, щитовидной железы и соматотропина у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, зависящие от возраста больных, длительности заболевания, выраженности воспалительного процесса в печени, фиброза и активности вирусной репликации.
Установлены снижение вирусной нагрузки, в том числе до неопределяемых значений, и возможность коррекции иммунных нарушений с нивелированием иммунодефицитных состояний у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В при включении в схему терапии препарата «Виферон».
Практическая значимость исследования
Предложен способ оценки активности воспалительного процесса при отсутствии синдрома цитолиза у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В на основании определения уровня вирусной нагрузки.
При наличии высокой репликативной активности HCV и HBV рекомендовано включить в обследование детей с хроническими вирусными гепатитами С и В определение количества CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов ввиду возможности развития у них иммунодефицитных состояний.
Включение в схему терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей препарата «Виферон» приводит к значимому снижению вирусной нагрузки, вплоть до неопределяемых значений, и оказывает иммуностимулирующий эффект с восстановлением показателей CD4+ Т-лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях.
У детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, наряду с определением уровня вирусной нагрузки, рекомендовано исследование показателей иммунного и гормонального статуса для контроля эффективности противовирусной терапии при использовании препаратов группы а-интерферона.
Положения, выносимые на защиту
Взаимосвязь активности вирусной репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброзом печени, формированием иммунодефицитных состояний и изменениями уровней стрес-сорно-адаптационных гормонов у детей при хронических гепатитах С и В показывает патогенетическую значимость вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса в течении заболевания.
Выявление вирусной репликации на фоне отсутствия синдрома цитолиза при хронических вирусных гепатитах С и В у детей является маркером активности воспалительного процесса, что подтверждает диагностическую значимость определения вирусной нагрузки.
Применение препарата «Виферон» в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей приводит к стойкой вирусологической ремиссии и восстановлению показателей CD4+ Т-лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования в форме алгоритмов диагностики и лечения внедрены в работу инфекционных отделений ОБУЗ «1-я Городская клиническая больница» г. Иванова, ОБУЗ ЦРБ г. Фурманова, ОБУЗ ЦРБ г. Шуи и ОБУЗ ЦРБ г. Кинешмы. Материалы исследования используются в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней и эпидемиологии педиатрического факультета, на кафедре инфекционных болезней, военной эпидемиологии и дерматовенерологии ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.
По материалам работы опубликовано информационное письмо для врачей г. Иванова и Ивановской области «Современная диагностика, лечение и профилактика хронических вирусных гепатитов С и В у детей».
Апробация работы
По материалам исследования опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Основные положения диссертации представлены и доложены на IX, X, XI Общероссийских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофи-лактики», «Педиатрия и инфекция» (Москва, 2010, 2011, 2012); Конгрессе педиатров стран СНГ (Кишинев, 2013); III, IV, V Ежегодных Всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012, 2013), а также на ежегодных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2010, 2011, 2012,2013).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы и трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 292 источника, в том числе 158 отечественных и 134 иностранных. Работа иллюстрирована 35 таблицами, 8 рисунками, 2 схемами, содержит 5 выписок из историй болезни.
