Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Эпидемиология хронических гепатитов у детей и подростков .16
1.2. Патогенез хронических гепатитов .22
1.3. Патоморфология хронических гепатитов у детей и подростков 30
1.4. Клинические проявления хронических гепатитов у детей и подростков 35
1.5. Общие принципы противовирусной терапии хронических гепатитов у детей и подростков 56
1.6. Медико-социальные проблемы хронических гепатитов у детей и подростков .70
Глава 2. Материалы и методы исследования 80
2.1 Материал исследования .80
2.2 Методы исследования 81
2.2.1. Эпидемиологические методы исследование 82
2.2.2. Лабораторные методы исследования 82
2.2.3. Инструментальные методы исследование 83
2.2.4. Исследование качества жизни детей и подростков с ХГ .84
2.2.5. Социологическое исследование GSHS 85
2.2.6. Статистические методы исследование .86
Глава 3 Особенности эпидемиологии хронических вирусных гепатитов у детей и подростков в Республике (Саха) Якутии .89
3.1. Распространенность хронических вирусных гепатитов у детей и подростков в РС(Я) .89
3.2. Анализ работы кабинета врача-гепатолога 98
3.3. Анализ эпидемиологических данных больных ХГ .100
Глава 4. Клинико-лабораторная харктеристика хронических гепатитов у детей и подростков .113
4.1.Клинико-лаборатоная характеристика хронического гепатита В у детей и подростков 113
4.2. Клинико-лаборатоная характеристика хронического гепатита С у детей и подростков 135
4.3. Клинико-лаборатоная характеристика хронических микст-гепатитов у детей и подростков 152
4.4. Качество жизни детей и подростков с хроническими гепатитами 168
Глава 5. Исследование эффективности противовирусной терапии хронических гепатитов у детей и подростков 174
5.1 Исследование эффективности противовирусной терапии ХГВ у детей и подростков 175
5.2 Исследование эффективности противовирусной терапии ХГС у детей и подростков 188
5.3 Прогнозирование вероятности эффективной противовирусной терапии при ХГ методом логистического регрессионного анализа .201
5.4. Прогнозирование вероятности сохранения эффекта противовирусной терапии при ХГ методом анализа выживаемости 205
Глава 6. Эпидемиологические и социальные факторы риска по заражению вирусными гепатитами у детей и подростков г. Якутска 219
Глава 7. Концепция программы «хронические гепатиты у детей и подростков» 236
Глава 8. Заключение .257
Выводы .281
Практические рекомендации .284
Список сокращений .287
Список литературы .289
Приложения 338
- Патоморфология хронических гепатитов у детей и подростков
- Общие принципы противовирусной терапии хронических гепатитов у детей и подростков
- Клинико-лаборатоная характеристика хронического гепатита С у детей и подростков
- Исследование эффективности противовирусной терапии ХГС у детей и подростков
Введение к работе
Актуальность научного исследования
Снижение инфекционной заболеваемости является важнейшей составной
частью охраны здоровья населения и одной из приоритетных задач
государственной политики. Вирусные гепатиты (ВГ) являются социально
значимым заболеваниям человека и служат одной из главных причин хронических заболеваний печени. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВЗ) в мире насчитывается более 500 млн. человек инфицированных вирусом гепатита В и около 150 млн. – вирусом гепатита С (Инф. Бюл. № 164, ВОЗ, 2012). Благодаря введению в российский национальный календарь прививок вакцинации против ВГВ существенно снизилось число случаев ОГВ и неуклонно снижается, число новых случаев ХГВ. Достигнуты несомненные успехи в лечении хронических гепатитов, особенно ХГС. Несмотря на существенный прогресс в диагностике, лечении и профилактике гепатотропных вирусных инфекций эта проблема далека от своего решения (М.И. Михайлов, 2004; Elisofon S.A., Jonas M.M. 2006; Sokal E.M., Paganelli M., Wirth S. et al. 2013).
Эпидемиологическая обстановка в РФ по парентеральным вирусным
гепатитам остается крайне неблагополучной (Пономаренко Т.Н. 2009).Число пациентов с хроническим гепатитом В и носителей HBsAg составляет около 5 млн., число больных хроническим гепатитом С и носителей вируса гепатита С – не менее 2 млн. человек (Жданов К.В с совт. 2011; Рахманова А.Г.с соавт. 2011; Ющук Н.Д. с соавт. 2012). Якутия относится к регионам гиперэндемичным по распространенности парентеральных вирусных В, С и D (Семенов И.С. 2007, Федосеева Л.Р. 2008, Саввин Р.В. 2008, Слепцова С.С. 2012).
Характерное для ГВ и ГС разнообразие клинических форм,
неблагоприятное течение и исходы, также неуклонный рост числа больных с гепатитами сочетанной этиологии, обуславливают необходимость дальнейшего изучения, особенно хронических форм этих инфекций у детей (Учайкин В.Ф. 2008, Кириллова Т.А. с соавт. 2011, Баранов с соавт. 2012). Микст – гепатиты отличаются от моно–инфекции затяжным течением, длительным периодом выздоровления и большей частотой хронизации процесса (Шахгильдян В.И. 2002, Строкова Т.В. с соавт. 2013). При этом закономерности течения микст-инфекции вирусных гепатитов во многом еще остаются неясными.
Актуальность ВГ в педиатрии определяется неуклонным ростом инфицирования лиц детородного возраста и риском перинатальной передачи вирусов с потенциальной возможностью возникновения особо тяжелых фульминантных или первично-хронических форм (Горячева Л.Г. 2005, Илунина Л.М. 2011, Onakewhor J.U. et al. 2013). Особую тревогу вызывают данные о ранней фибротической трансформации и развитии цирроза печени в детском возрасте, и то, что имеющиеся схемы лечения ВГ, в том числе у детей, недостаточно совершенны. Формирование среди родившихся детей хронических носителей определяет возможность дальнейшей передачи инфекции следующему поколению. Установлено, что 42% взрослых больных ХГ имеют истоки
заболевания в детском возрасте (Учайкин В.Ф. 2008, Чуелов С.Б. 2010). Серьезную озабоченность вызывают показатели заболеваемости вирусными гепатитами у подростков. Самое большое увеличение числа случаев отмечается именно в возрасте от 10 до 14 лет. Подростки являются наиболее уязвимой группой населения в отношении риска инфицирования парентеральными вирусными инфекциями вследствие физиологических и психологических особенностей этого возраста (Жевнерова Н.С. 2005, Усанова Е.П. 2009)
Показатели заболеваемости ХГВ и ХГС общем в популяции на 2011 в РФ составили 13 и 39,9 на 100000 населения. У детей до 14 лет этот показатель составил 1,35 и 2,1 на 100000 населения соответственно. Наиболее высокий показатель заболеваемости детей и подростков ХГ отмечался в ДВФО - 7,03 на 100000 детей в 2011 году. В РС(Я) этот показатель составил 4,75 на 100000 детей в 2011году (Баранов А.А. с соавт. 2012). В арктических улусах РС(Я) частота обнаружения HBsAg у детей от 0 до 14 лет составляет 4,2% (в центральной зоне РФ – 2,7%) (Яковлев А.А. 2002; Семенов С.Н.2007).
Такая негативная эпидемиологическая ситуация связана, с климатическими
и медико-социальными условиями Крайнего Севера. Проблеме
распространенности и факторов хронизации вирусных гепатитов среди коренного
и пришлого населения Республики Саха (Якутия) посвящены лишь единичные
исследования, (Алексеева М.Н. 2008, Семенов С.Н. 2007, Слепцова С.С. 2013) в
которых показано, что уровень распространенности вирусов гепатитов В, С и Д на
территории Республики Саха (Якутия) высок и требует серьезных
дополнительных клинико-эпидемиологических исследований. У детей проблема ХГ не изучалась совсем.
Таким образом, в связи с широкой распространенностью ХВГ во всех возрастных группах, имеющихся региональных, этнических и социальных особенностей, проблема изучения ХВГ у детей подростков в РС(Я) является актуальной.
Цель исследования: разработать программу медико-социальной помощи детям и подросткам с хроническими вирусными гепатитами на основе исследования эпидемиологических, клинико-лабораторных данных пациентов с ХГ, проживающих в гиперэндемичном регионе с учетом этнического и социальных факторов.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности эпидемиологического процесса ХГ у детей и подростков, проживающих в гиперэндемичном регионе, на примере Республики Саха (Якутия).
-
Оценить социальные факторы риска заражения вирусными гепатитами у подростков г. Якутска.
-
Изучить клинико-лабораторные проявления ХГВ, ХГС и микст-гепатитов у детей и подростков коренной и некоренной национальности, проживающих в гиперэндемичном регионе, на примере Республики Саха (Якутия).
-
Оценить эффективность различных схем противовирусной терапии при ХГВ и ХГС у детей и подростков.
-
Оценить качество жизни детей и подростков с ХГ в Республике Саха (Якутия).
-
Разработать и научно обосновать программу совершенствования оказания медико-социальной помощи детям с вирусным гепатитами.
Положения, выносимые на защиту:
-
Эпидемический процесс вирусных гепатитов у детей и подростков в РС(Я) характеризуется преобладанием в структуре хронических гепатитов HBV-инфекции. Преобладание представителей коренных национальностей среди пациентов с ХГ и ведущая роль семейного контакта в структуре путей передачи инфекции свидетельствуют о значении этнических и социальных факторов в возникновении заболевания. Хронические гепатиты относятся к заболеваниям, риск развития которых прямо связан с социально опасными моделями поведения.
-
Для хронических моно-гепатитов у детей и подростков характерным является малосимптомное течение, умеренная выраженность мезенхимально-воспалительного и цитолитического синдромов, чаще слабовыраженный фиброз, которые можно объяснить как высоким регенераторным потенциалом детского организма, так и тем, что дети и подростки не могут иметь большого стажа заболевания.
-
Нарушение функции печени, цитолитический процесс, иммунологические сдвиги более выражены при ХГВ. Клинико-лаборатоные данные пациентов с ХГВ (HBsAg-) и ХГС с низкой репликативной активностью позволяет рассматривать их как ХГ с низкой и умеренной степенью активности. Клиническая картина микст-гепатитов характеризуются значительным нарушение самочувствия больных, стойкими проявлениями нарушения белково-синтетической функции печени и более значимым цитолитическим синдромом. Максимальной выраженности эти изменения достигают при ХГВ+Д. У детей и подростков коренной национальности отмечается тенденция к более тяжелому течению ХГ, выявлена большая частота регистрации жалоб, болевого и цитолитического синдромов, снижения белково-синтетической функции печени и изменений паренхимы печени по данным УЗИ. У всех пациентов с ХГ выявлена высокая частота анемии
-
Противовирусная терапия ХГВ у детей и подростков на современном этапе с использованием коротких ИНФ и препарата ламивудин малоэффективна и должна проводиться по абсолютным показаниям. Противовирусная терапия ХГС должна проводиться пегелированным ИНФ-2b и рибавирином. Положительными предикторами СВО при проведении противовирусной терапии, независимо от схемы лечения, в случае моногепатитов ХГВ и ХГС являются иммунологические показатели (ИРИ и CD8+), кроме того при ХГС – русская национальность. К положительным предикторам сохранения стойкой ремиссии у пациентов с ХГВ относятся женский пол и низкая вирусная нагрузка, у пациентов с ХГС – женский пол, высокая вирусная нагрузка и применение пегелированного ИНФ-2b.
-
Широкая распространенность ХГ, малосимптомное течение в детском возрасте и недостатки в организации помощи этой категории больных в
РС(Я) обусловили необходимость разработки программы
совершенствования оказания медико-социальной помощи. Реализация этой
направлений программы позволила осуществить системный подход к
организации медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ,
повысить качество оказания медицинской помощи данной категории
больных на всех уровнях, обеспечить доступность специализированной и
высококвалифицированной медицинской помощи, повысить уровень
профилактики вирусных гепатитов у детей и подростков в условиях Республики Саха (Якутия).
Научная новизна.
Впервые на территории Республики Саха (Якутия) проведено комплексное исследование парентеральных вирусных гепатитов у детей и подростков, по результатам которого разработана программа совершенствования оказания медико-социальной помощи.
Впервые проведено изучение этиологической структуры ХГ у детей и подростков в РС(Я). Определена ведущая роль HBV-инфекции (67,1%).
Впервые выявлено влияние этнического фактора на эпидемический процесс
ХГ у детей и подростков в РС(Я). Среди пациентов с пациентов с ХГВ и микст-
гепатитами преобладали дети коренной национальности, они составили 77,7% и
68,5% соответственно. Тогда как статистически значимых различий по
национальному признаку в группе больных с ХГС не выявлено. Впервые установлены различия в путях передачи инфекции у детей и подростков с ХГ, в зависимости от национальности. У пациентов, относящихся к малым коренным народам севера, ведущим фактором инфицирования явился семейный контакт (63,3%).
Впервые изучена клинико-лабораторная картина моно- и микст-гепатитов у детей и подростков в РС(Я). Выявлены статистически значимые различия. У пациентов с микст-гепатитами клинико-лабораторные проявления соответствуют более тяжелому течению заболевания. Наиболее часто отмечались клинические проявления, которые связаны с хронической интоксикацией, что в свою очередь влияло на физическое развитие детей и подростков. У всех пациентов с ХГ выявлена высокая частота анемии: при ХГВ в 43,8% случаев, ХГС - 42,2%, микст-гепатиты – 45,7%.
Установлено отсутствие значимых различий в клинической картине ХГВ у пациентов с HBsAg(+) и HBsAg(-).
У детей и подростков коренной национальности отмечается тенденция к более тяжелому течению ХГ, вне зависимости от этиологии процесса. У представителей коренной национальности чаще выявлялись жалобы астено-вегетативного характера и болевой синдром. Более значимы были проявления цитолитического синдрома, снижение белково-синтетической функции печени и изменений паренхимы печени по данным УЗИ.
Впервые в РС(Я) проведена оценка качества жизни детей и подростков с ХГ. Выявлено, что по сравнению со здоровыми детьми в возрасте в целом качество жизни снижено, причем в младшей возрастной группе в большей степени, чем у старших детей (на 20,9%, на 5,8%). Преимущественно страдает
ролевое функционирование.
Установлено, что эффективность противовирусной терапии интерферонами короткого действия у детей и подростков с ХГВ не зависит статистически значимо от кратности введения препарата и колеблется в пределах от 45,5% до 57,1%.
Максимально эффективная схема лечения ХГС предполагает применение пегелированных ИНФ в комбинации с рибавирином (88,9%).
Определены положительные предикторы эффективности ПВТ ХГ с помощью метода логистического регрессионного анализа: в случае ХГВ и ХГС ИРИ и Т-лимфоциты (CD8) и русская национальность при ХГС.
Впервые проведен анализ катамнеза детей и подростков после ПВТ. С помощью метода анализа выживаемости выявлены факторы, влияющие на сохранение стойкой ремиссии после ПВТ. Общим фактором для ХГВ и ХГС является женский пол, для ХГВ - низкая вирусная нагрузка, для ХГС – высокая вирусная нагрузка и применение пегелированных ИНФ.
На основании широкого социологического исследования выявлены социальные и эпидемиологические риски заражения ВГ у подростков в РС(Я), которым относятся раннее начало половой жизни, употребление алкоголя, табакокурение и недостаточная информированность о вирусных гепатитах.
Выявлены проблемы в оказании качественной медико-социальной помощи детям, в системе учета таких больных, недостатки действующей системы диспансеризации и разработана республиканская программа с учетом выявленных эпидемиологических, клинико-лабораторных и социальных особенностей ХГ у детей и подростков в РС(Я).
Практическая значимость работы.
Полученные в ходе исследования данные об эпидемиологических особенностях и особенностях течения хронических гепатитов у детей и подростков РС (Я) положены в основу создания программы совершенствования медико-социальной помощи. Внедрение этой программы позволило реализовать системный подход к организации медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ.
Внедрение в практику скрининга a-HBcor и а-HBs позволило выявить группу больных детей и подростков с ХГВ HBsAg-негативным.
Внедрение в практику стандарта лечения ХГС, включающего комбинацию пегелированного ИНФ-2b и рибавирина, позволило достичь максимальной эффективности противовирусной терапии.
Учет предикторов достижения СВО и сохранения стойкой ремиссии позволило более точно прогнозировать эффективности ПВТ у детей и подростков с ХГВ и ХГС.
Создание Республиканского центра медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ существенно позволило повысить уровень первичной, вторичной и третичной профилактики вирусных гепатитов; преемственность в цепочке структурных подразделений (женская консультация, роддом, детская поликлиника, взрослая поликлиника), качество медицинской помощи этим пациентам, сделало максимально доступной специализированную медицинскую
помощь детям и подросткам с хроническими гепатитами в Республики Саха (Якутия).
Внедрение в практику алгоритма ведения беременных, рожениц и новорожденных позволило снизить риск перинатальной передачи HBV- и HСV-инфекции.
Внедрение в работу КИЗа протокола диспансерного наблюдения за больными ХГ, позволило максимально эффективно осуществлять наблюдение за детьми и подростками с данной патологией.
Использование результатов диссертационного исследования в создании программ непрерывного профессионального образования, дает возможность повысить уровня знаний педиатров, неонатологов, акушеров-гинекологов, врачей-инфекционистов, врачей общеврачебной практики, медицинских работников учреждений образования и социальных работников по вопросам вирусных гепатитов.
Внедрение полученных результатов в практику
Результаты исследования использованы при разработке следующих законодательных и нормативно-методических документов:
приказа Министерства здравоохранения РС(Я): «О диспансерном наблюдении больных с хроническими вирусными гепатитами В, С и D» № 01-8/4-2166 от 12.12.2012 г. (акт внедрения № 4-01-20/78 от 10.12. 2013).
приказа Министерства здравоохранения РС(Я): «О проведении III республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» № 01-8/4-1764 от 10.09.2008. (акт внедрения №4-01-20/78 от 10.12. 2013).
приказа Министерства здравоохранения РС(Я): «О проведении IV республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» № 01-8/4-2056 от 1.10.2010. (акт внедрения №4-01-20/78 от 10.12. 2013).
приказа Министерства здравоохранения РС(Я): «О проведении V республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» № 01-8/4-1953 от 22.09.2012. (акт внедрения №4-01-20/78 от 10.12. 2013).
методических рекомендаций Министерства здравоохранения РС(Я) «Пассивно-активная профилактика перинатальной передачи вирусного ГВ» № 01-8/4-523 от 25.04.2013 г. (акт внедрения № 4-01-20/78 от 10.02. 2014).
информационного отчета Управления здравоохранения г. Якутска при МЗ РС(Я) «Анализ инфекционной заболеваемости детского населения г. Якутска»; «Анализ заболеваемости внутрибольничными инфекциями в детских стационарах г. Якутска» (акт внедрения № 01-821 от 18.12.2013).
информационного отчета Управления здравоохранения г. Якутска при МЗ РС(Я) «Анализ инфекционной заболеваемости детского населения г. Якутска»; «Анализ заболеваемости внутрибольничными инфекциями в детских стационарах г. Якутска» (акт внедрения № 01-821 от 18.12.2013).
Разработаны и внедрены в учебный процесс медицинских ВУЗов учебные пособия «Пропедевтика инфекционных болезней детского возраста» и
«Диагностика вирусных гепатитов у детей», получившие гриф УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, результаты диссертационного исследования использованы в создании руководства для врачей «Диагностика и лечение хронического гепатита С у детей и подростков» под ред. Акад. РАН А.А. Баранова.
Материалы работы используются в учебном процессе медицинского
института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К.
Аммосова - раздел «Вирусные гепатиты у детей» в рамках основной
образовательной программы дисциплины (модуля) С3 Б31 «Инфекционные болезни у детей» базовой части программы по специальности 060103 «Педиатрия» на основании ФГОЗ 3; образовательная программа «Вирусные гепатиты в педиатрической практике» программы ординатуры по специальности 060103 «Педиатрия» на основе ФГТ.
Материалы исследования внедрены в практическую деятельность инфекционно-диагностического отделения ГБУ РС (Я) «Детская городская клиническая больница №2» (акт внедрения № 04-05/10-1007 от 10.12. 2013 года), Детской консультационной поликлиники ГБУ РС(Я) «Республиканская больница №1-Национальный центр медицины» (акт внедрения № 04-02/154 от 13.01. 2014 года).
Публикации.
По теме диссертации опубликованы печатных работ 71, включая 13 статей в журналах из списка, рекомендованного ВАК РФ.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Диссертация соответствует паспорту научной специальности научных работников 14.01.08. педиатрия; формуле специальности: педиатрия – область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разрабатывающая методы диагностики, профилактики и лечения; в областях исследования: рост, физическое, половое и нервно-психическое развитие, состояние функциональных систем ребенка, физиология и патология детей периода новорожденности, раннего, дошкольного и школьного возраста, детские инфекционные болезни.
Апробация работы.
Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на заседании Президиума Академии наук Республики Саха (Якутия) и на 22 республиканских российских и международных семинарах, конгрессах и конференциях: Японо-Российских симпозиумах по медицинскому обмену (Якутск, август, 2003, Ниигата (Япония), август, 2004), международный симпозиум «Актуальные проблемы педиатрии в свете доказательной медицины» (Далянь (КНР), август, 2010); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики в педиатрии» (Якутск, март, 2012); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Современные проблемы педиатрии» (Якутск, март, 2011); I Педиатрический форум «Инновационные технологии в педиатрии: достижения и перспективы» (Якутск, декабрь, 2011); Конгресс с международным участием «Экология и здоровье человека на севере»
(Якутск, 2007, 2013); межрегиональная научно-практическая конференция
«Медицинская Ассамблея Союза городов Заполярья и Крайнего Севера» (Якутск, сентябрь, 2002), межрегиональная научно-практическая конференция «Состояние и перспективы развития педиатрической службы в системе муниципального здравоохранения: проблемы и пути решения» (Якутск, апрель, 2010); I съезд детских врачей РС (Я) «Организация медико-социальной помощи детям и подросткам Республики Саха (Якутия): проблемы, перспективы развития» (Якутск, апрель, 2010); республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (2003, 2005, 2006, 2008, 2010, 2012); V Региональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке Российской Федерации» (Хабаровск) (2012г.), VIII ежегодная научно-практическая конференция «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва) (2013г.), на заседаниях Общества педиатров Республики Саха (Якутия) (2000-2013 гг.). Апробация диссертационной работы прошла на совместном заседании кафедр детских болезней, акушерства и гинекологии с курсом организации здравоохранения и общественного здоровья факультета последипломного обучения врачей, пропедевтики детских болезней и кафедры педиатрии и детской хирургии Медицинского института. 30 декабря 2013 г.
Личный вклад автора. Автором непосредственно был произведен выбор направления исследования, формирование программы и план его проведения; осуществлен сбор информации; эпидемиологическое и клиническое обследование детей и подростков с хроническими формами вирусных гепатитов, проведен социологический опрос детей и родителей; статистическая обработка полученных данных и их интерпретация; разработана программа совершенствования медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ; разработан алгоритм рекомендаций по профилактике заболеваемости детей и анализе его эффективности. Доля участия автора в накоплении материала – 100%, в статистической обработке данных – 80%, в анализе информации и формировании результатов – 100%.
Патоморфология хронических гепатитов у детей и подростков
Гистологическими критериями ХГ являются комбинация воспалительно-клеточной инфильтрации, различных форм гепатоцеллюлярной дегенерации и некроза, а также фиброза [63, 101, 134, 388]. При поражении гепатоцитов вирусом, у больных ХГ, различают два типа структурных изменений клетки: тяжелая дистрофия вплоть до некробиоза гепатоцитов (при непрерывно рецидивирующем течение заболевания); параллельное развитие в клетке процессов дистрофии и внутриклеточной регенерации (при чередовании клинико-лабораторных обострений и ремиссий). Морфологический субстрат слабовыраженного хронического гепатита характеризовался относительно небольшим объемом воспалительных изменений в пределах портальных трактов, сохранностью пограничной пластинки долек, большим числом непораженных гепатоцитов, малым объемом некротических изменений, доминированием легких форм дистрофии над тяжелыми, очаговой гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. [204, 230]. хронический гепатит умеренной активности обладает следующими морфологическими особенностями: вовлечение и разрушение пограничной пластинки, увеличение объема инфильтратов и распространение таковых в периферические отделы долек, прирост некротических изменений и, соответственно, уменьшение числа неизмененных гепатоцитов. [204, 208, 215, 230]
Этому варианту хронического гепатита присуща массивность поражения портальных и перипортальных зон и проникновение инфильтратов в центры долек. Среди инфильтратов преобладали лимфоидные элементы и плазматические клетки, которые диффузно распределялись как в портальных трактах, так и среди гепатоцитов. Характерным было наличие сплошных полей лимфоцитов в толще септ, с образованием микрофолликулярных структур. Как в краевых гепатоцитах, так и внутри долек часто отмечались некротические изменения, имевшие очаговый характер. Выраженным было спадение синусоидов. В итоге наиболее достоверными морфометрическими признаками, позволявшими дифференцировать тяжелый хронический гепатит от умеренного, оказались: прирост объема лизиса ядер, изменение их конфигурации, некроз гепатоцитов, преобладание баллонной и гиалиновой дистрофии, резкое сужение синусоидов, большая распространенность инфильтратов, главным образом из лимфоцитов и плазматических клеток [134, 204, 230]. Отмечаются различия в гистологической картине у детей и взрослых. Легкие изменения в печени, классифицируемые как меньше или равно 4 баллов наблюдается у 80-90% детей, тогда как у взрослых - в среднем не более, чем у половины больных. Выраженность воспаления по гистологическому индексу Scheuer у детей составляет 0,6+0,7 против 3,2+1,1 у взрослых, степень фиброза 0,5±0,5 против 2,6+1,2 соответственно. Исследования показали, что воспалительная активность процесса у детей, наиболее высокая в первые годы течения инфекции, в дальнейшем постепенно снижается [7, 10, 218, 219]. Цирроз печени, возникающий в исходе ХВГ, относится к постнекротическому циррозу. Морфологически он характеризуется: большой потерей печеночных клеток; коллапсом стромы и фиброзом, фиброзная ткань разрастается в виде широких полос, в которых нередко заключено то, что осталось от печеночных триад; беспорядочно разбросанными узелками регенерации гепатоцитов которые варьируют в размерах от микроскопических до нескольких сантиметров в диаметре.[7, 10, 23, 106]. Этот тип ХГ характеризовался разрастанием соединительной ткани, которая вместе с инфильтратами проникала в глубину паренхимы, формировала мосты между центральными венами, а также между венами и портальными трактами и тем самым вызывала дискомплексацию дольчатого строения печени [7, 10, 161, 204].
Наличие и уровень маркеров HBV четко коррелирует с тяжестью гистологических воспалительных изменений в печени [85, 420], что связано с усилением экспрессии вирусных белков и большей активностью цитотоксических Т лимфоцитов. При обострении гепатита количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) в паренхиме увеличивалось, ассоциируясь с зонами некрозов гепатоцитов. В зонах сливных некрозов определяли повышенное содержание HBsAg в гепатоцитах [252, 329, 347, 379, 420]. Из сывороточных маркеров лучше отражают гистологическую активность IgM-антитела к HBcAg, содержание которых коррелирует с лобулярными и ступенчатыми некрозами [85, 399].
Полуколичественное изучение биоптатов печени у детей, страдающих ХГВ, выявило в 74% случаев минимальную и слабовыраженную степень, а в 26%-умеренную степень гистологической активности (ГА). При оценке гистологического индекса стадии хронизации (ГИСХ) в 41% обнаружена минимальная, в 54% случаев - умеренная и лишь в 5% наблюдений - тяжёлая стадия [160, 399].
В последнее время появились сообщения о ХГВ с проявлениями стеатоза, ранее считалась, что для HBV-инфекции это состояние не характерно[462, 412]. 1.3.6. Патоморфология гепатита С.
Наблюдаются в различных сочетаниях воспалительно-некротические изменения, дистрофия, фиброз, проявления регенерации, нарушения кровообращения, обмена железа. Воспаление проявляется мононуклеарной инфильтрацией портальных трактов со ступенчатыми некрозами или без них. [85, 63, 250, 255, 292]. Фиброзные изменения характерны для ХГС, и заключаются в различной степени выраженности фиброза портальных трактов и перипортальных зон. Кроме этих, в той или иной степени характерных для всех гепатитов изменений, большинство авторов описывают триаду признаков: повреждение эпителия желчных канальцев мононуклеарами, лимфоидные агрегаты/фолликулы в портальных трактах и мелко/крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов [85, 114, 135, 177, 236, 297, 342, 366]. Все компоненты этой триады редко одновременно встречаются при гепатите В, аутоиммунном гепатите и четко говорят в пользу ХГС. Наличие лимфоидных агрегатов обратно коррелирует со стадией фиброза [114, 185].
Общие принципы противовирусной терапии хронических гепатитов у детей и подростков
Неактивный или малоактивный, не отличающийся прогрессирующим течением ХГ, без признаков репликации вируса не требует медикаментозного лечения. Маркеры репликации вирусов гепатита при наличии активного хронического заболевания печени (повышенный уровень аминотрансфераз, гистологические признаки активности) и/или внепеченочных поражений являются показанием для этиотропной противовирусной терапии. [73, 121, 289, 332]
Используются 3 основные группы препаратов: интерфероны-, , ; аналоги нуклеозидов (рибавирин, ламивудин, фамцикловир, адефовир и др.) и иммуностимуляторы (интерлейкины, тимозин -1, вакцина против HBV). Основу противовирусной терапии ХГ составляет интерферон- (ИФ-). Опыт клинического применения рекомбинантных ИФН- свидетельствует о том, что длительная интерферонотерапия, хотя и способствует образованию антител к ИФН у некоторых больных, но не приводят ни к аллергизации организма, ни к снижению лечебного эффекта. [73, 111, 178, 204, 279, 289, 332]. Рекомбинантные ИФН. ИФН- обладая прямым противовирусным и иммуномодулирующим действием, является важным регулятором местного иммунного ответа в печени пациентов с ХГВ. Действительно, назначение ИФН- способствует элиминации HBeAg и ДНК HBV у хронических больных. Есть основания полагать, что назначение ИФН индуцирует продукцию эндогенных цитокинов, играющих важную роль в элиминации HBV. Назначение зависит от состояния активности Т-клеток. [327]
ИФН, сочетая противовирусное и иммуностимулирующее действия, свойственные двум другим группам препаратов, обладает также антифибротическим действием. Способность ИФН подавлять активный фиброгенез четко прослежена с помощью повторных биопсий печени и исследования сывороточного уровня N-терминального пропептида проколлагена III типа. Отмечено, что оценка антифибротического действия ИФ может проводиться с помощью исследования содержания в сыворотке крови N-терминального пропептида проколлагена III типа без применения инвазивных методов [4, 111, 177, 219, 247, 349].
Интерферон альфа-2а (Роферон-А) Обладает свойствами природных альфа-интерферонов человека. Он оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вируса или уничтожение инфицированных ими клеток.
Интерферон альфа-2 b (Интрон-А) оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, противоопухолевое, антипролиферативное действие. Препятствует вирусному инфицированию клеток, изменяет свойства клеточной мембраны, предотвращает адгезию и проникновение вируса внутрь клетки. Инициирует синтез ряда специфических ферментов, нарушает синтез вирусной РНК и белков вируса в клетке. Стимулирует процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, модулирует активность киллеров, участвующих в противовирусном иммунитете. Интерферон альфа-2b (Виферон) человеческий рекомбинантный обладает иммуномодулирующими, противовирусными, антипролиферативными свойствами. Иммуномодулирующие свойства интерферона, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов, увеличение специфической цитотоксичности лимфоцитов к клеткам-мишеням обусловливают его опосредованную антибактериальную активность. При лечении Вифероном нормализуются биохимические показатели в течение трех или более месяцев, исчезает вирусемия, а уровень -интерферона достоверно повышается, подавляются процессы фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей. [11, 111, 154, 219, 349] На современном этапе основными препаратами ИНФ являются пегилированные ИФ-. Присоединение к молекуле ИФ- крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля позволило значительно увеличить ее размер и молекулярную массу и таким образом замедлить клиренс препарата из организма, сохраняя его концентрацию в крови после инъекции на протяжении недели. В результате получен препарат с более высокой активностью, который можно вводить 1 раз в неделю, вполне сопоставимый с ИФ- по переносимости. При пегилировании ИФ--2а (Роферон А) соединен с молекулой полиэтиленгликоля массой 40000 Дальтон (Пегасис), ИФ--2Ь (Интрон А) - с молекулой полиэтиленгликоля массой 12000 Дальтон (ПегИнтрон). Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики препарата. В частности, размер и степень разветвления ПЭГ определяет показатели всасывания, распределения и выведения ИНФ [183, 170, 413, 279]. Основная цель противовирусной терапии ХГ - получение стойкого ответа, предусматривающего нормальный уровень аминотрансфераз и отсутствие сывороточных маркеров репликации вируса, по меньшей мере на протяжении 6 мес. после прекращения лечения. Достижение этой цели, как правило, приводит к клинико-лабораторной ремиссии заболевания, положительной динамике морфологических изменений с уменьшением выраженности фиброза печени (антифибротический эффект ИНФ) и способствует приостановлению или замедлению прогрессирования болезни, а также снижению риска развития ГЦК [219, 252, 259, 357, 349]. Решению вопроса о назначении противовирусной терапии должен предшествовать примерно 6-месячный период наблюдения с повторными биохимическими и вирусологическими исследованиями и биопсией печени. Последняя необходима для установления точного диагноза с учетом степени активности и стадии заболевания. Показания для лечения ИНФ. Показаниями к проведению ПВТ у детей являются возможность полного предотвращения прогрессирования болезни при условии достижения стойкого вирусологического ответа (СВО), отсутствие сопутствующей патологии, препятствующей или осложняющей проведение ПВТ, возможность тщательного родительского контроля над приверженностью лечению [416]. Необходимо учитывать то обстоятельство, что дети лучше переносят ПВТ в сравнении со взрослыми [242, 282]. Важное значение имеет экономическая сторона вопроса ПВТ: использование в детском возрасте противовирусных препаратов, дозируемых по массе тела или по площади тела, характеризуется экономией затрат в сравнении с ПВТ у взрослых [111, 276, 279].
Клинико-лаборатоная характеристика хронического гепатита С у детей и подростков
Полученные нами данные свидетельствуют, что ХГВ значительно чаще встречается у детей и подростков коренной национальности - 115 детей (75,2%), представители некоренной национальности составили только 24,8% (38 детей). Для ХГВ характерным является малосимптомное течение. В течение длительного времени пациенты не испытывают никаких проблем со здоровьем и лишь через годы начитают появляться признаки заболевания печени. Эта особенность клиники ХГВ, а также то, что дети и подростки не могут иметь большого стажа заболевания, объясняет скудные клинические данные, которые были выявлены в данном исследовании. В подавляющем большинстве случаев больные и их родители не подозревали о наличии хронического заболевания печени, и заболевание было выявлено случайно. Не более чем у трети пациентов отмечались жалобы, однако они носили непостоянный и неяркий характер. Жалобы пациентов, связанные с нарушением дезинтоксикационной функцией печени (повышенная утомляемость, слабость, реже головные боли), родители детей нередко связывали с нагрузкой в школе. Кровоточивость, связанная с нарушением синтеза факторов протромбина, проконвертина и других плазменных факторов свертывающей системы крови, при гепатитах выражается в скудных носовых кровотечения в ночное или утреннее время и также, нередко, не вызывает тревоги у родителей. Только 15,6% пациентов (24 ребенка) и их родители активно жаловались на периодические носовые кровотечения. Жалобы диспепсического характера (снижение аппетита, тошнота, метеоризм, тупые боли в животе после еды, нарушения стула) по нашим данным четко связаны с сопутствующей патологией желудка и билиарной системы. Однако эти жалобы чаще всего служили основанием для обращения к врачу и проведения обследования, в результате которого был поставлен диагноз ХГВ.
У большинства больных ХГВ отмечено дисгармоничное развитие по дефициту массы тела. Редко, менее чем у 4% больных были выявлены признаки микроциркуляторных расстройств («пальмарная эритема, телеангиоэктазии). Все эти пациенты были подростками. У ряда пациентов на коже груди и живота выявлялась расширенная венозная сеть, однако при дальнейшем обследовании признаков портальной гипертензии не выявлено.
По данным УЗИ у 24,2% больных было выявлено увеличение размеров печени, и у 6,5% - гепатоспленомегалия. И только у половины из них выявлены признаки изменения паренхимы печени, что также объясняется небольшим стажем болезни и высоким регенераторным потенциалом печени, особенно в детском возрасте.
По данным биохимических исследований определено, что не более чем у трети пациентов отмечены изменения. Цитолитический синдром выражается увеличением уровней клеточных ферментов преимущественно за счет АСТ, что отличается от лабораторных данных характерных для ОГ. Снижение уровня альбумина и связанной с ним гипопротеинемией, говорят о нарушении белково-синтетический функции печени.
В нашем исследовании выявлена высокая частота анемии у пациентов ХГВ (43,8%), больше чем в среднем по популяции (2,4%). В литературе имеются указания на угнетающее действие, которое оказывает HBV на клетки крови. Панцитопения характерна для ХГВ высокой активности, с цирротической направленностью. В нашем случае анемия встречалась значительно чаще, чем лейкопения и тромбоцитопения.
В группе пациентов с ХГВ HbsAg (-) мы не нашли статистически значимых различий в клинических данных и в показателях биохимического анализа крови. Это особая группа пациентов, которые нередко ускользают от внимания врачей, так как скрининг проводится только по HbsAg. Введение в скриниг а-НВсor позволило нам выявить данную группу пациентов и наши исследования показывают, что эти больные страдают хроническим поражением печени не в меньшей степени, чем HbsAg (+) пациенты.
Разделяя пациентов по вариантам течения заболевания (интегративный и репликативный) мы увидели, что в последнем случае все выше перечисленные клинико-лабораторные данные встречаются достоверно чаще. То есть, для интегративного варианта течения заболевания характерно почти полное отсутствие клинических данных и минимальные биохимические изменения, что свидетельствует о минимальной активности патологического процесса. Частота сопутствующей патологии не зависела ни от наличия HbsAg, ни от национальности больного. Несколько чаще фоновые заболевания встречались у пациентов с репликативным вариантом течения ХГВ. И нами были выявлены статистически значимые различия по частоте выявления в данной группе больных ЖДА, заболеваний мочевыделительной системы, болезни кожи, стеатогепатита, заболеваний ЦНС с судорожным синдромом, тромбоцитопатии, эутериоидного зоба, сахарного диабета и ожирения.
Анализируя проявления ХГВ у пациентов разных национальностей мы увидели, что у детей и подростков коренной национальности (якуты и МКНС) имеется тенденция к более тяжелому течению заболевания. Это выражается в большей частоте жалоб, связанных с нарушением функции печени, более значимых изменениях в биохимическом исследовании крови и больших изменениях в паренхиме печени по данным УЗИ. Также отмечено у пациентов коренной национальности чаще встречались заболевания гепатобилиарной системы, ЦНС и мочевыделительной системы.
Исследование эффективности противовирусной терапии ХГС у детей и подростков
Полученные данные свидетельствуют, что положительным эффектом ПВТ явилось уменьшение дисбаланса иммунорегуляторных клеток. Причем при меньшей кратности введения препарата ИНФ -2b эффект был ниже, однако статистически значимых различий не выявлено.
Таким образом, среди пациентов с ХГВ, получавших ПВТ преобладали подростки и дети коренной национальности. Низкая вирусная нагрузки была определена у большинства больных (57,9%). В иммунологическом статусе пациентов отмечено следующее: гуморальное звено характеризовалось некоторым повышением Ig при недостаточном синтезе специфических вируснейтрализующих антител и незначительным повышением содержание ЦИК, что может быть связано с низкой комплементсвязывющей активностью; в клеточном звене отмечено снижение Т-супрессоров и соответственно повышение ИРИ, что характеризует состояние как умеренный дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. Повышение IL2, на фоне снижения показателей Т-хелперов (CD4+) и цитотоксичных лимфоцитов (CD8+) и низкую долю пациентов с повышением ИНФ- (менее 20%), свидетельствует о недостаточном иммунорегуляторном действии Il 2. При анализе результатов инструментальных исследований было выявлено отсутствие корреляции в оценке фиброза методом эластометрии и пункционной биопсии печени (рис. 11). Это может быть связано с одной стороны с недостаточной достоверностью метода эластометрии при низких степенях фиброза, с другой стороны с техническими сложностями проведения процедуры у детей. Нежелательные явления на фоне проводимого лечения отмечались практически у всех пациентов и преимущественно проявлялись в гриппоподобном синдроме, ухудшении самочувствия. Выявлены статистически значимые различия в частоте ухудшения самочувствия (р 0,05); у пациентов в группе, получавших ИНФ -2b ежедневно такие жалобы встречались чаще. Такие явления как артралгия и выпадение волос встречались редко в обеих группах. У пациентов получавших вторую схему ПВТ (ежедневное введение ИНФ -2b) несколько чаще встречались такие проявления как лихорадка, миалгия и артралгия.
Частота снижения числа эритроцитов, уровня гемоглобина в обеих группах были сопоставимы. Несколько чаще в первой группе встречалось снижение числа лейкоцитов, а во второй – тромбоцитов. У пациентов второй группы значительно чаще отмечалось снижение уровня общего белка в сыворотке крови. Выявлены статистически значимые различия в частоте гипопротеинемии (р 0,05). Из 24 пациентов взятых на ПВТ, полный курс получили 18 детей. Причем 9 больных были переведены на схему лечения с ежедневным введением рекомбинантного ИНФ -2b. Частота БВО у пациентов первой группе встречалась 3,4 раза чаще. Выявлены статистически значимые различия в частоте достижения БВО (р 0,05). При этом частота СВО в обеих группах была сопоставима: 45,4% и 57,1%. Таким образом, достижение БВО у пациентов с ХГВ, получающим ПВТ препаратами ИНФ -2b короткого действия не может быть признана положительным предиктором. В иммунном статусе больных отмечены некоторые положительные изменения, ПВТ оказала положительный эффект в виде уменьшения дисбаланса иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. Причем при меньшей кратности введения препарата ИНФ -2b эффект был ниже. Обследование пациентов перед началом ПВТ было таким же как и при ХГВ. В 3,8% случаев (1 ребенок) был выявлен эутиреоидный зоб. В биохимическом исследовании крови у 3 больных (11,5%) было отмечено повышение АЛТ, не выше чем в 1,5 раза от лабораторной нормы. В иммунологическом исследовании у пациентов с ХГС до начала терапии были выявлены следующие изменения. У четверти больных были повышены IgG, этот показатель колебался от4,5 до 36 г/л и в среднем составил 18,98±8,8 г/л, т.е. на 5% выше лабораторной нормы (8,0-18,0 г/л). Однако у 25 % этот показатель превышал норму более чем в 1,4 раза. Показатели ЦИК и комплемента не были изменены. При исследовании клеточного звена иммунного ответа были выявлены изменения в количестве и качестве лимфоцитов. Лимфоцитоз отмечен только у 25% пациентов; число лимфоцитов колебалось от 22 до 56% и в среднем составило 36,7±9,95. У четверти больных отмечено снижение числа зрелых лимфоцитов (CD3+), хотя и незначительно - до 954,0 кл/мкл (норма от 1000 до 2400 кл/мкл). Число CD3 колебалось от 902 до 2663 кл/мкл и в среднем составило 1287,0±494,1. Показатели числа Т-хелперов (CD4+) и цитотоксичных лимфоцитов (CD8+) были изменены не более чем у четверти больных: CD4+ - менее 574,0 кл/мкл (норма от 600 до 1700 кл/мкл) и CD8+ – менее 270,0 кл/мкл (норма от 300 до 1000 кл/мкл). У 75% больных ХГС было снижено число естественных киллеров (CD16+). Этот показатель колебался в пределах 24-435 кл/мкл и в среднем составил 67,3±20,3. В 75% случаев отмечено повышение ИРИ; этот показатель колебался от 1,5 до 2,5 и в среднем составил 2,06±0,3 (норма от 1,5 до 2,0), у четверти пациентов этот показатель превышал норму на 10%, у половины пациентов на 5%. Изменений числа В-лимфоцитов выявлено не было. Таким образом, у больных ХГС в стадии активной репликации отмечается умеренный гипосупрессорный дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций (табл. 114).
При сравнении данных пациентов, получавших различные схемы лечения, были выявлены некоторые различия. Первая схема ПВТ включала в себя препарат рекомбинантного ИНФ -2b (короткого действия) 3 млн. 3 раза в неделю, вторая – пегелированный рекомбинантный ИНФ -2b в дозе 1,5 мкг/кг + рибавирин в дозе 15 мг/кг/с. Повышение уровня IgG у больных, получавших вторую схему ПВТ, встречалось в 2 раза чаще и в среднем этот показатель составил 20,3±8,71, превышение от лабораторной нормы - 12,7%, у 25% больных – 27,0%. Лимфоцитоз чаще встречался в группе пациентов, получавших первую схему ПВТ, и был более выражен, в среднем этот показатель составил 38,4±6,55%, но у четверти пациентов превышал норму на 24,3%. Во второй группе больных незначительное повышение доли лимфоцитов отмечен только у четверти больных. Во второй группе отмечено снижение цитотоксичных лимфоцитов (CD8+) у четверти пациентов. В 2 раза чаще отмечено снижение числа естественных киллеров (CD16+). У всех пациентов из второй группы отмечено повышение ИРИ, в среднем – 2,16 (0,34), у четверти больных повышение ИРИ было более, чем на 20% больше лабораторной нормы (таб.115). У 9 пациентов с ХГС проводилось определение интерлейкина 2 (IL2) интерлейкина 6 (IL6), интерлейкина 10 (IL10) и интерферона- (ИНФ-). Практически у всех пациентов с ХГС (11,1%) отмечено повышение уровня IL2. Этот показатель колебался от 13,3 до 44,4 пг/мл и в среднем составил 34,8±14,2 пг/мл, т.е. более чем в 3,5 раза превышал норму (0-10 пг/мл). Изменений уровня IL6 и IL10 не выявлено ни у одного пациента. У 5 пациентов (55,6%) отмечено повышение уровня ИНФ-. В этой группе средний уровень ИНФ- колебался в пределах 18,7 до 20,1 и в среднем составил 19,5 (0,51) пг/мл при норме до 0-10 пг/мл (табл. 108).
