Введение к работе
Актуальность исследования.
В последние годы клиницисты большое внимание уделяют изучению природы антифосфолипидного синдрома в связи с поражением лиц молодого трудоспособного возраста, высоким риском инвалидизации и высоким уровнем летальности. Антифосфолипидный синдром - системное аутоиммунное заболевание с артериальным и/или венозным тромбозом различной локализации, с невынашиванием беременности (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода) и с высоким титром патогенетически значимых антител к фосфолипидам, таких как антитела к кардиолипину, антитела к ВА и антитела к кофакторным белкам (протромбин, протеин С, протеин S, аннексин V, простациклин и анти2 ГП1) [Ravelli A., Martini A., 2007; Miyakis S. et al., 2006; Hughes G.R.V., 1993]. Антитела к ФЛ – гетерогенная группа аутоантител, распознающих антигенные детерминанты анионных и нейтральных ФЛ и комплексные эпитопы, образующиеся в процессе взаимодействия ФЛ и фосфолипидсвязывающих белков плазмы крови [Roubey R.A., 1996]. Антикардиолипиновые антитела обнаруживаются в сыворотке у 2 – 4 % (в высоком титре - менее чем у 0,2 % пациентов), чаще пожилого, чем молодого возраста. АФА иногда обнаруживаются у больных воспалительными, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями, у пациентов со злокачественными новообразованиями, на фоне приема лекарственных препаратов. Клинические проявления АФС чрезвычайно разнообразны : от локальных - артериовенозных тромбозов сосудов любого калибра и до катастрофических - развития ДВС - синдрома, нарушения мозгового и коронарного кровообращения, острой почечной и надпочечниковой недостаточности, тромбоза крупных сосудов, нередко приводящих к летальному исходу. АФС в детском возрасте встречается редко. 2,8% из 1000 пациентов с АФС – дети, у которых отмечаются клинические особенности заболевания [Cervera R., 2002]. Исследования показали, что у детей при АФС частыми признаками являются тромбоцитопения, гемолитическая анемия, сетчатое ливедо; чаще, чем у взрослых отмечается синдром Эванса, синдром Рейно, мигрень, хорея [Ravelli A., 1997]. Тромбы у детей и взрослых при АФС обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей (в 30-55% случаев возникновения тромбоза) [Dornan R.I., 2004]. Тромбозы артерий мозга, приводящие к ишемическому НМК, чаще в каротидной зоне, является основным неврологическим проявлением АФС [Калашникова Л.А., 2003, 2005; Brey R., 2000]. У 2/3 детей с НМК обнаруживают АФА [Pitarske E. et al., 2006].
АФС в детском возрасте - особый вариант заболевания, в связи, с чем необходима разработка диагностических критериев, с целью своевременной и правильной диагностики заболевания и определения тактики терапии. Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы, а универсальные схемы ведения больных детей отсутствуют. Широкий спектр клинических проявлений АФС требует проведения углубленного дифференциального поиска. Именно поэтому, несмотря на достигнутый прогресс в изучении механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению, АФС продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. В нашем исследовании предметом научного интереса стало изучение клинических и лабораторных особенностей АФС у детей, поскольку данный вопрос в доступной литературе освящен недостаточно.
Цель исследования: Оптимизация диагностики антифосфолипидного синдрома у детей на основе результатов клинико–инструментального и лабораторного обследования.
Задачи исследования:
1.Изучить особенности распределения по полу и возрасту, особенности наследственного анамнеза у детей с АФС.
2.Изучить клинические особенности АФС у детей.
3.Изучить особенности иммунологических нарушений у больных первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом.
4.Оценить диагностическую и прогностическую значимость основных иммунологических показателей у больных АФС.
5.Сопоставить клинические проявления и лабораторные данные у пациентов с АФС.
6.Разработать алгоритм диагностики АФС у детей.
Научная новизна исследования.
1.Изучены и описаны клинические и иммунологические особенности АФС у детей.
2.Получены новые данные о связи иммунологических показателей и клинических проявлений АФС у детей.
3.Подтверждена целесообразность выделения у детей первичного АФС.
4.Показано, что повышение концентрации АКА IgG>3,35 ед./л (>35 GPL), АФА IgG>3,45 ед./л (>62,7 GPL) и анти2 ГП1 IgG>2,3 ед./л (>14,5 SGU) характерно для ВАФС. Данные показатели могут являться дополнительными дифференциально–диагностическими признаками между первичным и вторичным АФС.
5.Охарактеризованы иммунологические показатели, позволяющие прогнозировать риск вовлечения в патологический процесс различных
органов и систем при АФС у детей.
6.Разработана балльная система дифференциальной диагностики ПАФС и ВАФС у детей.
Практическая ценность.
1.Подробно описаны клинические проявления АФС у детей в зависимости от формы заболевания (первичного и вторичного АФС).
2.Улучшена клиническая диагностика АФС у детей, представлены референтные значения уровней АФА в норме и при АФС.
3.Создан алгоритм дифференциальной диагностики ПАФС и ВАФС с использованием основных клинических и иммунологических показателей, представленных в баллах.
Положения, выносимые на защиту:
1.Клинические проявления АФС у детей многообразны. Наряду с выделением вторичного АФС, катастрофического АФС, неонатального АФС, серопозитивного и серонегативного варианта АФС целесообразно выделять первичный АФС. ПАФС имеет характерные клинические проявления, иммунологические показатели.
2.Для диагностики риска формирования поражения органов и систем при АФС у детей имеет значение определение уровня АФА. При высоких показателях АФА IgM отмечается поражение почек, анти2 ГП1 IgG - поражение легких, почек, ЖКТ, анти2 ГП1 IgМ - поражение легких, почек, венозный тромбоз, АКА IgМ - окулярная нейропатия. Выявленные иммунологические изменения могут быть использованы в качестве предикторов риска вовлечения в патологический процесс различных органов и систем при АФС у детей.
3.Диагностические уровни АФА у детей и взрослых отличаются. При диагностике АФС у детей следует использовать следующие показатели: АКА IgG>2,79 ед./л (>29,2 GPL), АКА IgМ>3,2 ед./л (>37,8 MPL), АФА IgG>2,68 ед./л (>48,7 GPL), АФА IgМ>2,58 ед./л (>46,9 MPL), анти2 ГП1 IgG>2,1ед./л (>13,2 SGU), анти2 ГП1 IgМ>2,3 ед./л (>20,2 SМU). В качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев ВАФС у детей следует ввести следующие иммунологические показатели: АКА IgG>3,35 ед./л (>35 GPL), АФА IgG>3,45 ед./л (>62,7 GPL) и анти2 ГП1 IgG>2,3 ед./л (>14,5 SGU).
Реализация работы и ее апробация.
Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедрах госпитальной и факультетской педиатрии, внедрены в практику подготовки и усовершенствовании педиатров кафедры педиатрии им. проф. И.М.Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России, а также внедрены в клиническую практику 6 отделения ДГБ №2 (г. Санкт-Петербург).
Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-практических конференциях, среди них: (1) IX Всероссийский научный Форум «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005); (2) V Северо-Западная конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005); (3) V конгресс иммунологов (Санкт-Петербург, 2006); (4) XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Санкт-Петербург, 2007); (5) XII Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008); (6) Ревматологический форум СПбМАПО (Санкт-Петербург, 2008); (7) V съезд ревматологов России (Москва, март 2009); (8) Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2009 (Copenhagen, Denmark, июнь 2009); (9) X Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии (Санкт–Петербург, сентябрь 2010); (10) XI Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии (Санкт–Петербург, сентябрь 2011); (11) III Российская научно–практическая конференция «Аллергические и иммунопатологические заболевания – проблема XXI века» (Санкт – Петербург, 1 декабря 2011).
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ (4 тезисов и 4 статьи), из них 1 работа опубликована в зарубежном издании.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материала и методов, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Последний включает в себя 211 научных источников (53 отечественных и 158 зарубежных). Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 58 диаграммами, 11 таблицами, 4 схемами, 3 клиническими случаями.
Работа выполнена на кафедре педиатрии им. проф. И.М. Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.
