Введение к работе
Актуальность проблемы
Муковисцидоз (МВ) является наиболее распространенным аутосомно- рецессивным летальным заболеванием у лиц европеоидной расы Прогноз данного заболевания в значительной степени зависит от наличия хронической инфекции и персистирования воспаления дыхательных путей. В последние десятилетия разработано множество терапевтических программ, в том числе и антибиотикотерапии, существенно улучшающих прогноз заболевания [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2009 г., Семыкин С.Ю., 2010]
В России средняя ожидаемая продолжительность жизни не так высока: в 1997 году была 16 лет, в 2001 году – 24 года, а в 2007 году – 27 лет. По данным Российского реестра больных муковисцидозом средний возраст 1526 наблюдаемых в 2009 году больных составил 10,2 года (мин=0,09, макс=51,99 лет), в то время как средний возраст больных, наблюдаемых в экономически развитых странах Европы, составляет 18-21 год. В России 79% пациентов моложе 18 лет (Каширская Н.Ю., Шерман В.Д., 2011).
Приказом МЗ и СР РФ с июня 2006 года муковисцидоз включён в число наследственных заболеваний, подлежащих массовому скринингу.
Накоплен положительный опыт его использования его в странах Европы и Америки. Планируется повсеместное его внедрение в большинстве развитых стран. Доказана его убедительная польза, т.к. неонатальный скрининг (НС) позволяет определить частоту муковисцидоза в разных регионах страны, что важно для планирования объёма лечебно-профилактической помощи, и что важно, - он снижает стоимость диагностики и лечения больных.
Нереально определять все возможные мутации гена муковисцидоза, поскольку число известных мутаций превышает 1300.
Неонатальный скрининг, безусловно, способствует снижению смертности от МВ в грудном и детском возрасте [Carlo Castellani, Kevin W. Southern, Keith Brownlee D., 2009; Sands, M. Oltarzewski, A. Nowakowska, 2010; Толстова В.Д. и соав., 2008; Кусова З.А., 2011].
Во многих регионах России медиана возраста установления диагноза МВ на основании клинических проявлений составляет 6 месяцев - 1 год, что значительно отличается от соответствующего показателя диагностики МВ на основании НС, при котором медиана возраста установления диагноза равна 4 неделям. Медиана продолжительности жизни пациентов с МВ, выявленных по результатам НС, достигает 30 лет [Кусова З.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., 2010].
Муковисцидоз относится к полиорганным заболеваниям: по мере увеличения средней продолжительности жизни больных чаще регистрируются такие осложнения, как сахарный диабет, печеночная недостаточность, кардиопатии, в том числе и легочное сердце, дыхательная недостаточность и т.д. У некоторых больных, несмотря на своевременную диагностику и адекватную терапию, поражение бронхолегочной системы быстро прогрессирует, у других динамика поражения респираторной системы позволяет дожить до взрослого состояния [Castellani C, Cuppens H, Macek Jr M, Cassiman J, Kerem E, Durie P, 2008].
Ряд авторов сообщает о снижении числа госпитализаций и улучшении клинических показателей больных МВ в детском возрасте в последние годы [Капранов Н.И, Каширская Н.Ю., 2010].
Интерес к проблеме влияния на фенотип гена MB на новой основе вновь возник после открытия в 1989 г. гена MB, когда скрининговые исследования подтвердили его широкое распространение в популяции.
Однако и в настоящее время вопрос далек от решения, поэтому уточнение влияния мутантного гена в гетерозиготном состоянии на предрасположенность его носителей к определенным заболеваниям и изучение вклада в ее реализацию некоторых других факторов, в частности иммуногенетических характеристик индивидуума, имеет большое практическое значение. [Гембицкая Т.Е., 2007; Carlo Castellani, Kevin W. Southern, Keith Brownlee, 2009]
Муковисцидоз представляет собой гетерогенное заболевание, за столь длинный период на его исход могут повлиять многие факторы.
Точная прогностическая оценка исхода МВ невозможна даже в тех случаях, когда установлен тип генетической мутации. По-видимому, решающая роль в отношении прогноза заболевания принадлежит другим генетическим, биологическим и медико-социальным факторам. К числу последних можно отнести: качество проводимой терапии, питание, образ жизни, соблюдение предписанного режима лечения. К этой категории данных относятся и инфекционные агенты – вирусные, бактериальные и грибковые.
Не исключено, что учет именно этих факторов поможет разработать новую стратегию и поднять планку продолжительности жизни, которая за последние 5 лет вышла на плато даже в развитых странах [Красовский С.А., Черняк А.В., Амелина Е.Л. и соавт., 2012]
Цель исследования - оценить эффективность современных технологий ранней диагностики и терапии муковисцидоза и его осложнений у детей.
Задачи исследования
-
Установить эпидемиологию муковисцидоза в регионе и варианты мутации гена.
-
Определить влияние ранней диагностики и лечения на характер клинических проявлений у больных МВ, выявленных по результатам неонатального скрининга.
-
Сопоставить физическое развитие детей первых шести лет жизни в группах, выявленных по клиническим проявлениям и по результатам неонатального скрининга.
-
Изучить возможности и преимущества компьютерной томографии для ранней и объективной диагностики бронхолегочных изменений при муковисцидозе.
-
Апробировать и внедрить лечения синуситов и полипоза носа у больных муковисцидозом методом пульсирующей аэрозольтерапии с использованием пульмозима.
-
Определить частоту инфицирования герпес-вирусами у детей с МВ, определить варианты моно - и микстных герпес-вирусов.
7. Выявить особенности респираторной патологии у больных МВ на фоне герпес - инфицирования и обосновать использование противовирусной терапии у больных МВ.
8. Провести мониторинг микробной флоры у больных и установить возрастную динамику.
9. Выявить наиболее значимые неотложные состояния у больных МВ и их варианты в зависимости от возраста.
10. Изучить характер и частоту пороков развития у больных МВ и роль вирусоносительства по данным аутопсии.
Научная новизна
-
Впервые установлена распространённость и характер мутаций МВ в регионе.
-
Доказано преобладание варианта мутации гена МВ F508 del в Воронежском регионе.
-
Впервые сопоставлены особенности течения МВ у детей первых шести лет жизни, выявленных по результатам неонатального скрининга и по клиническим критериям.
-
Установлена высокая значимость компьютерной томографии для ранней диагностики поражений респираторного тракта.
-
Определены наиболее значимые неотложные состояния при МВ.
-
Доказана высокая эффективность пульмозима в терапии поражений придаточных пазух носа у больных МВ.
-
Проведен многолетний мониторинг микробной флоры у больных МВ и установлена её возрастная динамика.
-
Впервые установлена частота герпес-вирусной инфекции у больных МВ.
-
Выявлены особенности обострения респираторной патологии у больных МВ на фоне герпес-инфицирования, обосновано использование противовирусной терапии.
-
Установлены частота и характер врожденных пороков развития у больных МВ, вирусоносительство по данным аутопсии.
Практическая значимость
Результаты неонатального скрининга подтвердили высокую распространённость МВ в Воронежском регионе, что требует включения в дифференциально – диагностический ряд наследственной экзокринопатии при торпидных к терапии хронических заболеваний бронхолёгочной системы, желудочно-кишечного тракта, ЛОР-органов, бесплодии.
Равномерное распределение распространённости МВ по результатам неонатального скрининга в городе и области является показанием к поиску больных МВ среди детей и подростков, проживающих в районах области, имеющих синдромосходные заболевания.
Возможность ранней постановки диагноза при проведении неонатального скрининга обеспечивает высокую эффективность диспансеризации больных МВ, повышает показатели физического развития, обеспечивает социальную адаптацию детей.
Проведение микробиологического мониторинга способно обеспечить возможности рациональной терапии обострения бронхолёгочного процесса у больных МВ.
Установленная роль вирусной инфекции в обострении хронических поражений лёгких требует использования противовирусых препаратов в комплексном лечении больных МВ.
Знание и прогнозирование неотложных состояний у больных МВ обеспечивают своевременность превентивных мероприятий.
Оптимальным вариантом лучевого обследования детей раннего возраста следует считать компьютерную томографию, выявляющую поражение бронхолёгочной системы на ранних стадиях, что может служить показанием к включению данного метода в стандарт обследования больных. МВ.
Внедрение принципов диспансеризации больных МВ детей и подростков в регионе позволило ранжировать всех пациентов по форме, тяжести течения болезни и, тем самым, обеспечить проведение современной терапии на всех этапах наблюдения.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Воронежский регион характеризуется высокой распространённостью муковисцидоза.
2. По результатам неонатального скрининга в регионе наиболее частой является мутация F508 del в гомозиготном и гетерозиготном состоянии.
3. Неонатальный скрининг гарантирует раннюю диагностику муковисцидоза, обеспечивает более высокий терапевтический эффект и улучшает прогноз.
4. Оптимальным вариантом лучевого обследования детей раннего возраста следует считать компьютерную томографию, выявляющую поражение бронхолёгочной системы на ранних стадиях, что может служить показанием к включению данного метода в стандарт обследования больных муковисцидозом.
5. Оптимальным вариантом лечения синуситов и полипоза носа у больных муковисцидозом является метод пульсирующей аэрозольтерапии с использованием пульмозима.
6. Проведение микробиологического мониторинга способно обеспечить возможности рациональной терапии обострения бронхолёгочного процесса у больных муковисцидозом.
7. У детей, больных муковисцидозом, выявлена высокая частота герпесвирусной инфекции, в структуре которой преобладали вирусы Эпштейна-Барр и цитомегаловирус.
8. Инфицирование хламидийной инфекцией достоверно выше у больных муковисцидозом гомозигот по F508 del, чем у гетерозиготных носителей гена
9. У каждого 4-го больного муковисцидозом обнаружены IgG высокой авидности к микоплазменной инфекции.
10. В группе больных муковисцидозом с подтверждённой моно-ЦМВ-инфекцией преобладают дети раннего возраста, тогда как в группе с микст-герпесвирусной инфекцией – дети старше 3 лет.
11. Необходимо предусмотреть в протоколе обследования пациентов с муковисцидозом определение серологических маркеров герпесвирусной инфекции, и при их обнаружении использовать в терапии больных противовирусную терапию
12. Периоды обострения муковисцидоза у большинства детей с герпесвирусной инфекцией отличаются большей продолжительностью, выраженной и длительной интоксикацией, отчетливым преобладанием пневмонического варианта, требующего более длительной антибиотикотерапии.
13. Во всех случаях выявления врожденных пороков развития по данным аутопсии установлен вариант вирусного инфицирования.
14. При врожденных дефектах выявлена значительная роль герпесвирусных инфекций в мультифакториальной природе тератогенеза при муковисцидозе.
Личный вклад автора
Лично автором проведены поиск и анализ литературы по проблеме диссертации. Непосредственно автором осуществлялся набор пациентов, наблюдались в динамике больные, выявленные по неонатальному скринингу.
Самостоятельно проведено многолетнее мониторирование клинического и функционального статуса всего контингента больных МВ, анализ результатов лучевых, функциональных и лабораторных исследований, в том числе и вирусологических. Самостоятельно проведены исследования уровня хлоридов пота с использованием современных аналитических приборов Автор принимал участие в проведении лечебных мероприятий. Весь материал, представленный в диссертационной работе, получен, обработан и проанализирован лично автором.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена полнотой первичного материала, тщательностью качественного и количественного анализа, наличием объективных критериев диагностики и мониторинга с использованием современной аппаратурой для функционального и лабораторного контроля, системностью клинического обследования, применением современных методов статистической обработки.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены:
На национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2004, 2007, 2009, 2010; Уфа, 2011), на национальных конгрессах по муковисцидозу (Воронеж, 2005; Москва, 2009; Ярославль, 2007, 2011), на XI Конгрессе педиатров России (Москва, 2007), на IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010), на Межнациональном конгрессе радиологов «Невский радиологический форум» (С-Петербург, 2011);
На ежегодных научно практических конференциях по муковисцидозу в г.Воронеже (2003-2012г.г.), при проведении работы Российской школы по муковисцидозу в г.Воронеже в 2011 г.
Внедрение в практику
Разработанные алгоритмы диагностики, лечения и активного диспансерного наблюдения внедрены в повседневную работу центра муковисцидоза, пульмонологического отделения БУЗ «ВОДКБ №1», 2 и 3, 6 отделения БУЗ «ВОДКБ №2», а также в детские поликлиники № 5, 11 г. Воронежа, работу Областного центра реабилитации детей и подростков с ограниченными возможностями «Парус Надежды», а также в учебный процесс на кафедре пропедевтики детских болезней и педиатрии, кафедре семейной медицины и врачебного контроля Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко.
Публикации
По теме диссертации опубликована 51 научная работа, в том числе 1 монография, 17 работ - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 226 страницах машинописного текста.
Работа содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 5 глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 381 источников, из них 119 отечественных и 262 иностранных. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 20 рисунками.
