Содержание к диссертации
Введение
Глава I: Обзор литературы.. 13
1.1. Первые описания ревматоидного артрита, терминология 13
1.2. Ювенильный идиопатический артрит – определение, классификация, клинические проявления 15
1.3. Терапия ювенильного идиопатического артрита .23
1.4. Метотрексат – препарат выбора .28
1.5. MDR1-ген (ген множественной лекарственной устойчивости), P-гликопротеин – определение, функции .35
1.6. Полиморфизм С3435Т гена MDR1 .37
1.7. Провоспалительные цитокины 39
Глава II: Материалы и методы исследования .43
2.1. Клиническая характеристика больных.. 43
2.2. Оценка суставного статуса 50
2.3. Определение концентрации метотрексата в сыворотке крови 51
2.4. Определение относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих P-
гликопротеин 52
2.5. Выделение ДНК фенольным методом 55
2.6. MDR1-ген, полиморфизм С3435Т 56
2.7. Определение уровня цитокинов (IL1, IL6, TNF) в сыворотке крови больных ЮИА 58
2.8. Методы статистической обработки результатов исследования 58
Глава III: Собственные данные 60
3.1. Определение полиморфизма С3435Т MDR1 гена 60
3.2. Определение относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин (продукт MDR1 гена), до и после стимуляции IL-2. 70
3.3. Определение концентрации метотрексата в сыворотке крови 76
3.4. Определение цитокинов (IL1, IL6, TNF) в сыворотке крови 81
3.5 . Прогнозирование перехода из «активной» болезни в «неактивную» у больных с ЮИА 87
Глава IV: Обсуждение 96
Глава V: Выводы 104
Список литературы. 107
- Ювенильный идиопатический артрит – определение, классификация, клинические проявления
- Определение концентрации метотрексата в сыворотке крови
- Определение уровня цитокинов (IL1, IL6, TNF) в сыворотке крови больных ЮИА
- . Прогнозирование перехода из «активной» болезни в «неактивную» у больных с ЮИА
Ювенильный идиопатический артрит – определение, классификация, клинические проявления
Наиболее древние следы ревматоидного артрита обнаружены на остатках скелетов индейцев, датируемых в 4500 году до н. э., в штате Теннесси (США). Первое упоминание симптомов болезни, напоминающей ревматоидный артрит, датируется 123 годом нашей эры [12, 16].
Слово «артрит» (от греческого «arthron») – обозначает сустав. Это слово (Arthritis) вошло в английский язык около 1544 года и использовалось только в описании подагры. Прилагательное «ревматический» исходно означало острую ревматическую лихорадку и сегодня имеет дополнительное значение «воспалительный» [12, 17]. В 1800 году в рукописях Августина-Якоба Ландре-Бовэ (Augustin-Jacob Landre-Beauvais) найдено первое клиническое описание ревматоидного артрита. Автор называет болезнь вариантом подагры — "простая астеническая подагра" (goutte asthenique primitif). В начале XIX века Бенджамин Броди (Benjamin Brodie) описывает медленное прогрессирование синовита с вовлечением суставной сумки и влагалища сухожилия. Бенджамин Броди – английский физиолог и хирург, занимавшийся исследованиями костей и суставов, его самой известной работой является трактат о наблюдениях за заболеваниями суставов [12, 16, 29].
В 1858 году А. Б. Гаррод (А.В.Garrod) предложил термин "ревматоидный артрит" и дифференцировал его от подагры уже в 1892 году. А. Б. Гаррод был сторонником научных исследований в качестве основы медицинской практики и в 1890 году опубликовал «Трактат о ревматизме и ревматоидном артрите» [27, 81]. Термин «ревматоидный артрит», описывающий системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических суставов, появился в отечественной классификации ревматических заболеваний сравнительно недавно. В первой классификации ревматических заболеваний (1932) были выделены две рубрики заболеваний суставов, соответствующие современному пониманию ревматоидного артрита: 1) Хронический полиартрит неопределенной этиологии доброкачественного течения; 2) Прогрессирующий деформирующий полиартрит различного происхождения [8, 17, 20]. Название болезни – ревматоидный артрит – было не сразу принято отечественными учеными и до 70-х годов ХХ века это заболевание именовалось «инфекционно-неспецифическим полиартритом» [8].
История изучения ювенильного ревматоидного артрита ведет свой отсчет с середины прошлого столетия, когда французский врач М.В. Корнил (M.V.Cornil) в 1864 году представил клиническое описание болезни у взрослой женщины, страдавшей хроническим воспалительным заболеванием суставов с 12-летнего возраста. Майер Диамант-Бергер (Mayer Diamant Berger) в 1890 году опубликовал обзор, в который вошли 35 уже известных случаев и 3 его собственных наблюдения. Он описал острое начало заболевания, вовлечение крупных суставов, сменяющие друг друга обострения и ремиссии [13, 91]. В 1897 году Джордж Стилл (George Frederic Still) представил классическое описание ювенильного артрита с острым началом, лихорадками, гепатоспленомегалией, генерализованной лимфоаденопатией [13, 70, 135]. В настоящее время системный, впервые выявленный ЮРА называют болезнью Стилла. Французские авторы часто используют термин синдром Шоффара-Стилла для хронического артрита с лимфоаденопатией и спленомегалией. В 1901 году Гаральд Гиршпрунг (Harald Hirschsprung) подтвердил результаты исследования Стилла, заключающиеся в том, что хронические болезни суставов ассоциированы с лимфоаденопатией и спленомегалией у маленьких детей, а также с гепатомегалией [98].
В течение долгого времени ревматоидный артрит (у взрослых) и ювенильный ревматоидный артрит (у детей) рассматривались как одно и тоже заболевание, диагностируемое в разных возрастных группах. Различные варианты клинических проявлений заболевания в детском возрасте, явные отличия от симптоматики, имеющейся у взрослых пациентов с ревматоидными артритом, дали основания американскими исследователям J.A.Coss и R.H.Boots в 1946 году предложить новый термин «ювенильный ревматоидный артрит» [14, 56]. Необходимость правильной интерпретации суставного синдрома в ранних стадиях его развития, при различных ревматических заболеваниях детского возраста и возможность снижения диагностических неточностей привело к тому, что был введения в педиатрическую ревматологию новый термин – «ювенильный хронический артрит», объединяющий под своим названием практически все хронические воспалительные заболевания суставов у детей [13, 14, 31, 157].
В настоящее время, согласно общепринятому в кругу детских ревматологов мнению, ЮРА представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов с неизвестными этиологией и патогенезом, начавшееся у ребенка до 16-летнего возраста [2, 31, 123].
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) – это не одна болезнь, а термин, который охватывает все формы артрита, начинающиеся до наступления 16-летнего возраста и продолжающиеся более 6-ти недель, а также имеющие неизвестное происхождение [123]. ЮИА одно из самых распространенных хронических ревматических заболеваний у детей [86] и является одной из основных причин долгосрочной инвалидности [26, 155]. Частота ЮИА среди детей 1:1000 [32, 78, 79]. Определение и классификация ЮИА были предложены международной лигой ревматологических заболеваний (ILAR) в 1994 году. Введение этого термина упростило процесс диагностики, т.к. в эту группу входят все хронические артриты и ЮРА, но в то же время, такое изменение привело к объединению в одну группу, по сути разных заболеваний. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) является новым термином, который заменил термин ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА). ЮИА представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов с неясной этиологией и сложным, преимущественно аутоиммунным патогенезом, которое приводит к постепенной деструкции суставов и сочетается у ряда больных с выраженными внесуставными проявлениями. Несмотря на то, что причины ЮИА остаются неясными, Jennifer E. Weiss и Norman T. Ilowite (New York, USA) предлагают такое определение ЮИА: это заболевание выглядит как генетическое нарушение с вовлечением нескольких генов, связанное с иммунитетом и воспалением [155].
На протяжении более чем ста лет продолжалась работа над созданием диагностических и классификационных критериев ЮРА и ЮХА. В зарубежной литературе представлены различные варианты классификационных критериев для ювенильных артритов, при этом чаще всего использовалась классификация Американского колледжа ревматологов (ACR) для ЮРА и классификация Европейской антиревматической лиги (EULAR) для ЮХА и проводилось их сравнение [30]. (Таблица 1.2.1)
Определение концентрации метотрексата в сыворотке крови
В 50-е годы XX века формируется новое направление в фармакологических исследованиях – фармакогенетика, которое является новым, важным разделом в медицинской генетике. Одной из задач фармакогенетики стало изучение генетически обусловленных особенностей действия лекарственных препаратов, а также возможных токсических проявлений [4].
В 2009 году проведено масштабное исследование экспрессии генов в крови больных с различными формами ЮИА (олигоартрит, полиартрит, системный вариант, энтезитассоциированный артрит), в начальной стадии заболевания, а также среди пациентов получающих терапию DMARDs и ГИБП. Полученные результаты оценивались в сравнении с группой контроля, в которую вошли условно-здоровые дети. Результатом данного исследования стало заключение, что экспрессия генов отличается во всех представленных группах [138].
Семейство генов MDR (ген лекарственной устойчивости) включает в себя MDR1 и MDR2. MDR1-ген – отвечает за устойчивость к различным цитотоксическим препаратам, функции MDR2-гена остаются неизвестными [137]. Продукт MDR1-гена – Р-гликопротеин (P-gp), также называемый P-gp-170. Этот белок действует как трансмембранный насос и влияет на действие многих лекарств [4, 66, 112, 116, 145]. P-гликопротеин локализован на хромосоме 7q21. Полиморфизм в гене MDR1 может влиять на фармакокинетику многих лекарственных средств, например, цитостатиков, включая противоопухолевые препараты [39, 51, 71, 83, 117].
В 1976 году Juliano R.L. и Ling V. сделали открытие, что Р-гликопротеин выделен в клеточных линиях с множественной лекарственной устойчивостью. Chen C.J. с соавторами (1986) выделили ген MDR1 (множественной лекарственной устойчивости) у человека. Общепризнано, что мембранные транспортеры, такие как P-gp играют существенную роль в развитии множественной лекарственной устойчивости (Gottesman M.M. и Ling V. 2006). P-gp – типичный белок транспортера AТФ-связывающей кассеты (ABC), составленный из двух половин, каждая из которых содержит трансмембранную область (TMD) и нуклеотид связывающую область (NBD), отделенный гибким пространством. Взаимодействие двух половин P-gp важно для функционирования молекулы и гибкая область соединения необходима для надлежащего взаимодействия этих двух половин, для связи между двумя сайтами ATФ [105, 129, 150, 151]. (Рисунок 1.5.1)
P-гликопротеин (P-gp), белок закодированный геном MDR1, является важным «перевозчиком» для многих препаратов, а также связан со многими иммунологическими процессами и апоптозом [4, 132].
Ген MDR1 обладает полиморфизмом – существует 4 наиболее активно изучающихся аллельных варианта. G2677T и G2677A (21 экзон) – приводят к изменению последовательности аминокислот. C1236T (12 экзон) и C3435T (26 экзон) – изменяют экспрессию гена. Наиболее важное для медицины значение имеет полиморфизм С3435Т, в котором происходит замена цитозина на тимидин [7, 118, 130].
Известно, что полиморфизм C3435T коррелирует с активностью Р-гликопротеина [147]. Pawlik A. (2004) с коллегами провели исследование, целью которого были оценка полиморфизма C3435T гена MDR1 у взрослых пациентов с ревматоидным артритом и исследование возможных корреляций с восприимчивостью к болезни и активностью заболевания. Распределение получилось следующим: 3435CC в 25 (26,9%) случаях, 3435CT в 50 (53,8%) и 3435TT в 17 (18,3%). Распределение генотипов C3435T MDR1 у пациентов с ревматоидным артритом существенно не отличались от таковых в контрольной группе. По результатам данного исследования вероятность ремиссии симптомов РА у пациентов получавших метотрексат и глюкокортикостероиды в 2,89 раза выше у пациентов с генотипом TT, по сравнению с пациентами с генотипами CC и CT [147].
J. Chen в 2011 году провел исследование среди взрослых с ревматоидным артритом в китайской популяции, для того чтобы оценить, связан ли ген множественной лекарственной устойчивости (MDR1) с невосприимчивым ревматоидным артритом (RRA). Исследование было выполнено на 223 пациентах с ревматоидным артритом (РА), получающих лечение и 103 здоровых людей, для контроля. Больные РА были разделены на две группы согласно ответу на антиревматическую терапию (DMARDs). В первую группу было включено 108 пациентов, получающих терапию с положительным эффектом. Во вторую группу включили 115 пациентов с РА, для которых терапия не дала положительного результата. Генотипы полиморфизма C3435T были определены полимеразной цепной реакцией (ПЦР). В результате исследования выявлено, что C3435T MDR1 генный полиморфизм может влиять на эффективность терапии РА DMARDs. Существует связь между генотипом СС гена MDR1 и невосприимчивым к терапии РА [40].
M. Cizmarikova (2009) и коллеги исследовали данный полиморфизм (C3435T) у больных с раком молочной железы. Исследователи оценили генотип и частоты аллели MDR1 (C3435T полиморфизм) у больных раком молочной железы (221 пациент) по сравнению со здоровыми участниками исследования (113 человек), и получили, что в группе больных, аллель Т встречается чаще. Результаты данного исследования подтвердили гипотезу, что Т аллель, как правило, ассоциируется с более низкой экспрессии MDR1 и снижением функции P-gp, обеспечивая меньшую защиту клеток [104].
С другой стороны, повышенная экспрессия P-gp была обнаружена у больных с эпилепсией, резистентных к проводимой терапии (Graeme J. Sills, 2005). Наличие генотипа СС гена MDR1 у больных с эпилепсией сопровождалось более высоким уровнем P-gp, что возможно и приводило к формированию устойчивости к противоэпилептической терапии [97].
В Японии в 2012 году проведено исследование среди взрослых больных ревматоидным артритом, получающих монотерапию МТХ в дозе 4-10 мг/м2. Целью этого исследования было установить связь между концентрацией МТХ и эффективностью терапии. После проведения корреляционного анализа связей между концентрацией МТХ (в эритроцитах) и показателями активности такими как DAS28, СОЭ, СРБ установлено не было. Всем 55 больным в этом исследование был определен полиморфизм С3435Т гена MDR1 и оказалось, что у больных с генотипом ТТ показатель активности заболевания, DAS28, достоверно ниже, чем у пациентов с генотипом СС, что указывает на непосредственное влияние полиморфизма С3435Т гена MDR1 на эффективность монотерапии МТХ [69, 73].
Определение уровня цитокинов (IL1, IL6, TNF) в сыворотке крови больных ЮИА
Определение концентрации метотрексата в сыворотке крови проводилось на анализаторе TDxFLx фирмы Abbott. Флуоресцентно-поляризационный иммуноанализ, в основе которого лежит флуоресцентная поляризация для реакции антиген-антитело, применяется для определения концентрации терапевтических лекарств в образцах сыворотки или плазмы пациентов. Вещество, которое надо определить, метится флуоресцеином как меткой. Метка, когда возбуждается линейно-поляризационным светом, флуоресцирует со степенью поляризации обратнопропорциональной её скорости вращения. Несвязанная метка станет существенно хаотично ориентирована за время между поглощением возбуждаемого света и излучением флуоресценции.
Поляризация флуоресценции поэтому низка, приблизительно ноль. При связывании с своими специфическими антителами, вращение метки замедляется, так как молекула антител, которая значительно более медленная, чем соответственно маленькая молекула метки. Поляризация излучаемого света возрастает, когда метка связывается. Не меченное лекарство, присутствующее в образце пациента, конкурирует с меткой за ограниченное число центров связывания антител и наблюдаемая поляризация флуоресценции метки будет иметь значение где-то между той, что была для свободной и связанной метки. Если образец содержит высокую концентрацию лекарства, то наблюдаемое значение поляризации будет близко к тому, которое имеет свободная метка, т.е. значение будет низким. Если образец содержит низкую концентрацию лекарства, то значение поляризации будет близко к тому, что имеет связанная метка, т.е. значение будет высоким.
Путём последовательного возбуждения реакционной смеси вовремя иммуноанализа вертикально, а затем горизонтально поляризованным светом и анализируя только вертикальную компоненту излучаемого света, поляризация флуоресценции в реакционной смеси может быть определена очень точно. Значение поляризации рассчитывается из следующего уравнения: Р = Ivv – Ihv/Ivv + Ihv, где Ivv – сигнал, когда образец возбуждают вертикально поляризованным светом и анализируют интенсивность вертикальной компоненты; Ihv – сигнал, когда образец возбуждают горизонтально поляризованным светом и анализируют интенсивность вертикальной компоненты.
В системе ТДХ уравнение поляризации немного усложнено и включает коррекцию для интенсивности фона, который есть в некоторых образцах.
Точная взаимосвязь между поляризацией и концентрацией немеченного лекарства устанавливается путём измерения значения поляризации стандартов с известной концентрацией лекарства [144].
Для определения относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих на своей мембране MDR-рецептор (являющийся Р-гликопротеином). Для этого кровь забирали из локтевой вены в утренние час, натощак и помещали в вакуумные пробирки Vacuette, содержащие литий гепарин. Время транспортировки крови не превышало часа. 1 мл цельной периферической крови инкубировали в условиях 370С в атмосфере 5% СО2 в течение 3-х часов в отсутствии и присутствии 5 мкл IL2 (ронколейкин – интерлейкин-2 человека рекомбинантный, 1000000МЕ, ООО «БИОТЕХ», Россия). Относительное количество лимфоцитов, экспрессирующих Р гликопротеин в образцах крови до и после стимуляции IL2, было исследовано методом проточной цитометрии (FC500, Beckman Coulter) с использованием моноклональных антител к CD 243 (CD243-PE Beckman Coulter), по безотмывочной технологии с применением для лизиса эритроцитов OptiLyse C (Beckman Coulter, США). Оценку относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин проводили с использованием программного обеспечения СХР (Cytomics FC500, Beckman Coulter, США). В лимфоцитарном гейте, выделенном на основании параметров прямого и бокового светорассеяния, анализировали 5000 событий. Анализ флуоресценции проводили на втором канале проточного анализатора. В результате исследования определяли относительное количество MDR-позитивных лимфоцитов от общего количества лимфоцитов в обеих пробах – после инкубации с добавлением ронколейкина и без него. (Рисунок 2.4.1–2.4.4)
. Прогнозирование перехода из «активной» болезни в «неактивную» у больных с ЮИА
Ювенильный идиопатический артрит является наиболее часто встречаемым ревматологическим заболеванием в детской популяции. По данным зарубежных исследователей распространенность ювенильных артритов составляет от 3,8 до 165,1 на 100000 детей в возрасте 0-16 лет [32]. Распространенность ЮА у детей до 18 лет на территории РФ достигает 62,3 на 100000, первичная заболеваемость составляет 16,2 на 100000. У детей старше 14 лет показатели распространенности и первичной заболеваемости составляют соответственно 116,4 и 28,3, а у детей до 14 лет — 45,8 и 12,6 на 100000 детей [1, 2, 18].
Существуют разработанные клинические рекомендации по ведению больных с ЮИА. При неэффективности НПВС, следующим этапом в терапии ЮИА является назначение МТХ, в качестве базисной терапии. В различных исследованиях, встречаются данные о том, что примерно 30% от всех пациентов с ЮИА требуется назначение ГИБП, дополнительно к базисной в связи с её неэффективностью [68, 72, 80].
Отсутствие эффекта от проводимой терапии может быть вызвано различными факторами, выявление таких факторов является актуальной проблемой современной педиатрии и детской ревматологии, в частности.
MDR1 ген отвечает за резистентность к лекарственным препаратам в частности цитостатических. P-гликопротеин (P-gp) белок закодированный геном MDR1, является важным «перевозчиком» для многих препаратов, а также связан со многими иммунологическими процессами [4].
Нами было проведено молекулярно-генетическое исследование для определения полиморфизма С3435Т гена MDR1 (multidrug resistance gene) в крови у больных с ЮИА, определение относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, продукта гена MDR1. С целью стимуляции в лимфоцитарную суспензию больным ЮИА in vitro был добавлен IL2 (ронколейкин) с последующей оценкой продукта MDR1 гена по относительному количеству лимфоцитов, экспрессирующих P-гликопротеин.
Все больные были разделены на 2 группы: больные у которых отмечался прирост относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, после стимуляции IL2 и пациенты у которых прирост не отмечался. У пациентов в группе без прироста относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, после стимуляции IL2 определяется достоверно более высокая концентрация МТХ и альфа1 и альфа2 глобулиновых фракций общего белка в сыворотке крови, чем в группе больных имеющих прирост.
Также мы оценили относительное количество лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин в группах больных с «активной» и «неактивной» болезнью. У больных находящихся в стадии «активной» болезни относительное количество лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, как до так и после стимуляции IL2 достоверно выше, чем у больных с «неактивной» болезнью. Учитывая этот факт, в сочетании с более высоким уровнем альфа1 и альфа2 глобулиновых фракций белка у тех больных, у которых отмечалась более высокая активность MDR1 гена, показатель относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин можно использовать как ещё один маркёр истинной «активности» заболевания.
Хорошо известны генетические механизмы регуляции выработки про и противовоспалительных цитокинов. Изучение однонуклеотидных полиморфизмов генов, кодирующих провоспалительные цитокины (IL1, IL6, TNF-) могут быть полезны для прогнозирования эффективности проводимой биологической терапии ЮИА у детей [127]. В группе пациентов не получавших биологическую терапию уровень TNF был достоверно ниже, чем в группе детей получавших данный вид терапии. Основными биологическими препаратами, которые получали дети с ЮИА были либо прямые блокаторы TNF (инфликсимаб, этанерцепт) или влияющие на синтез провоспалительных цитокинов (тоцилизумаб, адалимумаб). В исследовании Iain B. McInnes рассмотрен каскад реакций, который приводит к стимуляции В-клеток, макрофагов, выработке цитокинов TNF-, IL-1 и IL-6, системы комплемента с развитием картины воспаления в суставе. В исследования была показана ключевая роль этих цитокинов в развитии артрита и корреляция между их концентрацией и тяжестью суставного поражения [55, 96].
Естественно было предположить, что в группе детей получающих антицитокиновые препараты уровень TNF- будет ниже. Однако в нашем исследовании мы получили достоверно более высокие значения уровня TNF-, что указывает на более тяжёлое течение заболевания, а с другой стороны возможную резистентность к выбранным для лечения биологическим препаратам у этих больных.
Основным базисным препаратом для лечения больных ЮИА является метотрексат. МТХ является цитостатическим препаратом, который ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты [19].
Нами получена обратная корреляция между концентрацией МТХ и уровнем TNF в сыворотке крови детей, больных ЮИА. Высокий уровень TNF, отражающий более выраженную воспалительную реакцию у больных с ЮИА, сопровождался статистически значимо более низким уровнем концентрации МТХ в сыворотке крови.
Концентрация МТХ в сыворотке крови у больных с «активной» ЮИА была статистически значимо ниже, чем у больных с «неактивной» болезнью. Низкий уровень концентрации МТХ в сыворотке крови больных с ЮИА может свидетельствовать о недостаточной эффективности цитостатической терапии и может быть одним из критериев назначения больному биологической терапии.
Тяжесть течения заболевания не определяет ответ на проводимую терапию. Нет прямой корреляции между выраженностью активности заболевания и ответа на проводимую терапию.
Группы ЮИА гетерогенны по течению заболевания, возможности присоединения осложнений и ответа на проводимую терапию. Современная классификация ЮИА, предусматривает выделение основных вариантов артритов. Использование математических методов анализа в медицине позволяет выделять кластеры, объединяющих в себе общие клинические, лабораторные и молекулярно-генетические особенности.
В зарубежной литературе приведены данные об использовании кластерного анализа для классификации заболеваний, имеющих иммунопатологические механизмы (бронхиальная астма, пищевая аллергия). Такой принцип классифицирования заболеваний связан с выявлением фенотипов (кластеры свойств, наблюдаемых в разных видах заболевания).
Кластер — это объединение нескольких однородных элементов, которое может рассматриваться как самостоятельная единица, обладающая определёнными свойствами, например, симптомы объективно связанные между собой.
