Введение к работе
Актуальность темы. Токсическое действие лекарственных веществ на
внутреннее ухо является одной из распространенных причин нарушения
слуха (Благовещенская Н.С., 1972, Преображенский НА, Сагалович Б.М.,
1978, Тарасов Д.И., 1998, Гамов В.П., 1999, Пальчун В.Т., Крюков А.И.,
2001). В настоящее время существует довольно большое количество
медицинских препаратов, применение которых способно отразиться на
качестве слуховой функции пациентов. Особенно важное значение эта
проблема приобретает, когда речь идет о пациентах детского возраста.
Нарушение слуха у детей не только значительно снижает качество жизни, но
и приводит к отклонениям в речевом развитии, формировании
познавательных и социально-эмоциональных навыков (Щербатов И.И.,
Чистякова В.Р., 1972, Сапожников Я.М., Богомильский М.Р., 2001,
Таварткиладзе Г.А., 2001). Наиболее известно и хорошо изучено поражение
органа слуха под влиянием антибиотиков аминогликозидного ряда
(Гюльхасян А.А., 1969, Плужников М.С., 1972, Сагалович Б.М., 1986,
Крюков А.И., 1990, Астахова А.В., 1997). Особенно актуальными вопросы
нарушения слуха под влиянием ототоксических препаратов становятся,
когда невозможно отказаться от их применения и назначение диктуется
жизненными показаниями, как, например, в медикаментозной терапии
онкологических заболеваний. Так, применение цисплатина позволило
добиться выраженного положительного эффекта в лечении целого ряда
злокачественных новообразований, повысило возможности
органосохранного лечения, сделав незаменимым в настоящее время использование этого препарата в клинической онкологии (Батов СВ., 1988, Поляков В.Г., 1992, Тюляндан С.А., 1993, Борисов В.И., 1997, Дурнов Л.А., 1997, Переводчикова Н.И., 2001). Высокая частота и тяжесть побочных
эффектов лекарственных средств, невозможность их исключения при проведении лекарственной терапии делает актуальным изучение предрасполагающих к ним причин и механизмов развития, а также путей их профилактики (В.Б.Кузин с соавт., 2001). Вопрос об ототоксическом действии цисплатина практически не освещен в отечественной литературе, в зарубежных исследованиях сведения о нарушении слуха под влиянием препаратов платины крайне разноречивы, что не позволяет составить четкого представления о частоте и степени влияния цисплатина на слуховую функцию. По данным различных авторов частота поражения органа слуха после применения цисплатина колеблется от 9 до 97% (Baum E.S., 1979, Reddel R.R., 1982, Skinner R., 1990, Waters G.S., 1991, Nagy J.L., 1999, Stavroulaki P., 2001). Максимальная частота ототокснческих проявлений отмечена в работах, отражающих ранние этапы применения цисплатина в онкологии. Препарат в то время вводился в виде болюсной инфузии, что сопровождалось тяжелыми общими токсическими реакциями, частота же нарушений слуха достигала огромных цифр, составляя 80-97% (Lippman A.J., 1973, Reddel R.R., 1982, Vermorken J.B., 1983, Kopelman J., 1988, Ruiz L., 1989). Столь высокая степень токсичности заставила в настоящее время практически отказаться от болюсного введения препарата в детской онкологии, заменив его медленной инфузией на фоне адекватной гидратационной терапии. Есть работы, подтверждающие большую подверженность пациентов детского возраста ототоксическому действию цисплатина (McHaney V.A., 1983, Brock P.R., 1991, Weatherly R.A., 1991, Ilveskoski I., 1996). Мало внимания уделяется выяснению факторов риска, способных усилить негативное воздействие цисплатина на орган слуха, к тому же степень их влияния на частоту ототоксических проявлений различными авторами оценивается крайне неоднозначно (Kretschmar С, 1990,
Freilich R.J., 1996, Berg A.L., 1999). Все это затрудняет прогнозирование вероятности поражения слуховой функции, что наряду с продолжающимся интенсивным и успешным применением цисплатина в онкологической практике создает предпосылки для появления все большего количества больных с патологией органа слуха, вызванной цисплатином. К сожалению, пока не известно ни одного препарата, способного восстановить слуховую функцию после повреждения ее цисплатином, тем более важное значение приобретают вопросы профилактики и снижения риска развития ототоксических нарушений. Для предупреждения ототоксичности препаратов платины наибольшее внимание уделяется в настоящее время соединениям, содержащим сульфгидрильные группы, отопротективное действие которых изучается во многих научных центрах и обсуждается в литературе (Church M.W., 1995, Kaltenbach J.A., 1997, Saito Т., 1997, RybakL.P., 2000). Несмотря на определенные успехи в экспериментальных исследованиях на животных, пока ни один из этих препаратов не нашел широкого применения в клинике. Это связано с отсутствием разработанных схем введения, малой изученностью зависимости отопротективного эффекта от применяющихся доз тиоловых препаратов, а также недостаточной ясностью в отпошении сохранения противоопухолевой активности препаратов платины на фоне введения тиоловых компонентов. Цель и задачи исследования Цель исследования: изучение ототоксического эффекта цисплатина при лечении злокачественных опухолей у детей, разработка мероприятий по своевременной диагностике и возможностей профилактики. Задачи исследования:
1. Оценить частоту возникновения и особенности поражения слуховой
функции у детей, получающих цисплатин.
-
Выяснить зависимость частоты и степени снижения слуха от дозы, режима и длительности применения препарата.
-
Выявить наличие факторов, способных усилить ототоксический эффект цисплатина.
-
Изучить возможности применения метода регистрации отоакустической эмиссии для диагностики вызываемых цисплатином нарушений слуха.
-
Исследовать и оценить отопротективный эффект тиоловых соединений в отношении цисплатин-индуцированной тугоухости в экспериментальном исследовании на морских свинках.
Научная новизна
Впервые проведено целенаправленное исследование слуховой функции у детей, получавших цисплатин в процессе лечения злокачественных опухолей, установлена частота и характер вызываемых цисплатином нарушений слуха. На основе анализа архивного материала, обнаружены факторы, способные усилить повреждающее действие цисплатина на внутреннее ухо, изучена зависимость ототоксического эффекта от курсовой и кумулятивной доз препарата. В экспериментальном исследовании на животных установлен отопротективный эффект тиоловых соединений (унитиола и тиосульфата натрия) в отношении вызываемой цисплатином тугоухости.
Практическая значимость
Показана необходимость аудиометрического контроля слуховой функции у детей, получающих цисплатин, указаны значения кумулятивных доз препарата, при которых наиболее вероятно развитие слуховых нарушений при применявшихся режимах введения, выявлена возможность применения метода регистрации отоакустической эмиссии в комплексной диагностике нарушений слуха у детей, получивших лечение цисплатином. На основе
анализа факторов риска разработан и патогенетически обоснован комплекс лечебно-профилактических мер, направленных на защиту органа слуха от повреждающего действия препаратов платины.
Апробация
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Современные вопросы аудиологии и ринологии» (г.Курск, 2000), заседании детской секции Московского научно-практического общества оториноларингологов, (г.Москва, 2001), Международном симпозиуме «Современные проблемы физиологии и патологии слуха» (г.Суздаль, 2001). По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
Структура и объем диссертации
