Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 13
1.1. Этиология, патогенез, клиника и диагностика папилломатоза гортани 13
1.2. Современные методы лечения папилломатоза гортани 29
1.3. Заключение 38
Глава 2 Материалы и методы исследования 40
2.1. Формирование и характеристика групп пациентов 40
2.2. Объективные методы исследования 41
2.2.1. Непрямые методы исследования гортани 41
2.2.2. Прямые методы исследования гортани 42
2.2.3. Анкетирование результатов исследования 43
2.3. Используемые методы лечения и применяемые лекарственные препараты 44
2.3.1. Хирургическое лечение 44
2.3.2. Эндоскопическая лазерная хирургия 45
2.3.3. Противорецидивная терапия папилломатоза гортани 46
2.3.4. Профилактика рубцовых изменений 49
2.4. Лабораторные методы исследования 51
2.4.1. Гистологическое исследование 51
2.4.2. Методы обнаружения и типирования вируса папилломы человека 51
2.4.3. Иммунологические методы исследования 54
2.4.4. Метод исследования уровня эстрадиола в крови и его метаболитов в моче 62
2.5. Статистический анализ данных 64
Глава 3 Клиническая характеристика обследованных пациентов 64
3.1. Распределение пациентов по длительности и возрасту начала заболевания 64
3.2. Распределение пациентов по частоте рецидивирования ПГ 66
3.3. Распределение пациентов в зависимости от распространенности процесса 68
3.4. Зависимость формы и течения папилломатоза гортани от пола пациентов 71
3.5. Локализация папиллом у пациентов с различными формами папилломатоза 74
3.6. HPV-ассоциированные заболевания внегортанной локализации у пациентов с различными формами папилломатоза гортани 76
3.7. Связь клинической манифестации с провоцирующими факторами 77
Глава 4 Патогенетические особенности течения папилломатоза гортани 79
4.1 Выявление различных типов вируса папилломы человека в гортани и внегортанной локализации 79
4.2. Влияние уровня эстрадиола и его метаболитов на течение ПГ 82
4.3. Особенности показателей клеточных факторов неспецифической защиты в зависимости от формы заболевания и возраста пациентов 86
4.4. Особенности В-системы иммунитета при ювенильной и взрослой форме заболевания 88
4.5. Относительное число Т- и О-лимфоцитов при ювенильной и взрослой форме заболевания 92
4.6. Особенности интерферонового статуса при ювенильной и взрослой форме ПГ 93
4.7. Особенности гормональных и иммунологических показателей в зависимости от длительности ПГ 95
4.8. Связь иммунологических показателей с характером течения заболевания 99
Глава 5 Результаты системного анализа 106
5.1. Корреляция показателей анамнеза с результатами лабораторных исследований в группах пациентов 106
5.2. Корреляция уровня метаболитов эстрадиола и их соотношения с результатами лабораторных исследований в группах пациентов 107
5.3 Сравнительный анализ взаимосвязей между определяемыми показателями в группах пациентов в зависимости от возраста и формы ПГ 109
Глава 6 Результаты комплексного лечения пациентов с папилломатозом гортани 115
6.1. Результаты противорецидивной терапии ПГ с применением индол-3-карбинола и Реаферона 115
6.1.1. Влияние комплексного лечения папилломатоза гортани с применением индол-3-карбинола на уровень эстрадиола и его метаболитов 116
6.1.2. Влияние комплексного лечения папилломатоза гортани с применением индол-3-карбинола и Реаферона на состояние факторов неспецифической защиты 118
6.1.3. Влияние комплексного лечения папилломатоза гортани с применением Реаферона и индол-3-карбинола на состояние показателей иммунной защиты 120
6.1.4. Клиническая эффективность противорецидивной терапии папилломатоза гортани у детей и взрослых пациентов с применением индол-3-карбинола и Реаферона 121
6.2. Сравнительный анализ эффективности предлагаемого нами метода противорецидивной терапии ПГ и разработанного ранее включающего применение Циклоферона и Виферона 126
6.3. Применение Лонгидазы в целях профилактики послеоперационного рубцового стеноза гортани 127
Заключение 130
Выводы 146
Практические рекомендации 147
Список литературы 148
Приложение 168
- Современные методы лечения папилломатоза гортани
- Особенности В-системы иммунитета при ювенильной и взрослой форме заболевания
- Сравнительный анализ взаимосвязей между определяемыми показателями в группах пациентов в зависимости от возраста и формы ПГ
- Клиническая эффективность противорецидивной терапии папилломатоза гортани у детей и взрослых пациентов с применением индол-3-карбинола и Реаферона
Введение к работе
Актуальность проблемы
Папилломатоз гортани составляет 15,9-57,5% всех доброкачественных образований гортани (Иванченко Г.Ф., Каримова Ф.С., 2001). Проблема папилломатоза гортани (ПГ) на сегодняшний день является одной из самых сложных в оториноларингологии. В последнее время отмечается рост количества больных с данной патологией, при этом более 70% пациентов имеют тяжелые распространенные рецидивирующие формы (Савенко И.В., 1994; Ашуров З.М., 1999; ЧмыреваН.Н., 2001).
Упорное течение заболевания плохо поддается контролю современными лекарственными препаратами и поэтому хирургические методы продолжают быть главным способом сохранения проходимости дыхательного тракта (Плужников М.С., 2006; Солдатский Ю.Л., 2008). Многократное эндоскопическое микрохирургическое удаление папиллом даже при наличии большого хирургического опыта работы с данными пациентами и хорошего технического оснащения операционной приводят к развитию рубцовых изменений и как следствие к рубцовому стенозу гортани (Агеева А.Н., Луковский Р.В., 1972; Зенгер В.Г. Ашуров З.М.„ 2000).
Причина рецидивов заключается в том, что в случае хирургического лечения иссекается только видимый патологический очаг, а не устраняется этиологический фактор. Оставшийся в тканях HPV вновь приводит к развитию опухолевого процесса. Чаще всего при ПГ обнаруживаются HPV 6 и 11 типы вируса, но так же описано обнаружение вирусов 8, 16, 18, 30 и 31 типов (Савенко И.В., 1994; Нурмухаметов Р.Х. и соавт., 2001; Gomez М.А. et al., 1995; Somers G.R. et al., 1997 и др.). У исследователей нет единого мнения относительно различий в клиническом течении заболевания в зависимости от типа вируса (Нурмухаметов Р.Х. и соавт., 2000; Плужников М.С. и соавт., 2004; Солдатский Ю.Л., 2007).
Одного присутствия вируса для развития заболевания недостаточно. Система биологической защиты организма, состоящая из иммунной и
эндокринной системы, осуществляет контроль над экспрессией вируса. При этом любой сбой в их деятельности может привести к активации вирусного процесса (Цветков Э.А.. 2001).
Особое значение при ПГ, как вирусном заболевании, придается изучению интерферонового статуса (Цветков Э.А. и соавт., 2002; Чмырева Н.Н., 2002). Среди нарушения иммунного статуса при ПГ исследователи наиболее часто отмечают гипопротеинемия IgA, IgG, снижение относительного содержания Т-лимфоцитов, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов крови (Гаращенко Т.П. и соавт., 1996; Иванченко Г. Ф., Каримова Ф. С, 2001), но и в этом вопросе единое мнение отсутствует.
Известна роль эстрогенов в развитии неопластических процессов в так называемых эстроген - чувствительных тканях, к числу последних относится и эпителий гортани. Определение уровня эстрадиола и его метаболитов (Киселев В.И., 2004) может стать дополнительным диагностическим критерием, а возможность влиять на продукцию метаболитов - новым шагом в лечении ПГ (Zhu В.Т., Conney А.Н., 1998).
До сих пор существуют неразрешенные вопросы, касающиеся обследования и лечения пациентов, отсутствует возможность четко прогнозировать течение болезни, недостаточно изучены особенности ювенильной и взрослой формы заболевания.
Таки образом, ПГ является многофакторным заболеванием. Наличие каждого из этиологических факторов является недостаточным для возникновения болезни, лишь их сочетание приводит к заболеванию. В связи с этим для разработки новых патогенетически обоснованных методов лечения ПГ необходимо их комплексное изучение. Проблема лечения ПГ остается актуальной, имеет научный и практический интерес и нуждается в дальнейшей разработке.
Цель исследования
Повысить эффективность лечения больных ПГ, включив в комплекс противорецидивной терапии препарат, влияющий на метаболизм эстрадиола
и рекомбинантный интерферон. Задачи исследования
1. Изучить изменение уровня эстрадиола и соотношение его
метаболитов у пациентов разного возраста при ювенильной и взрослой форме
ПГ.
Провести изучение влияния факторов неспецифической защиты и иммунитета на клиническое течение ПГ у детей и взрослых.
Провести системный анализ полученных данных у пациентов с ювенильным папилломатозом гортани и папилломатозом взрослых.
На основании данных уровня эстрадиола и соотношения фракций его метаболитов оптимизировать показания к включению в терапию ПГ блокатора конверсии эстрадиола - индол-3-карбинола и разработать новую схему комплексного лечения применительно к пациентам с различными формами папилломатоза гортани.
Оценить эффективность разработанного нового метода лечения ПГ у детей путем сравнения с методом, включающим применение Циклоферона и Виферона.
Научная новизна работы
Впервые проведен сравнительный анализ показателей иммунного и интерферонового статуса у пациентов в зависимости от формы и характера течения ПГ у детей и взрослых.
Уточнены особенности уровня эстрадиола и его метаболитов у пациентов в зависимости от возраста и характера течения ПГ.
Усовершенствован протокол обследования пациентов с ПГ, позволяющий определить выраженность опухолевого процесса, характер иммунологических и эндокринных изменений и оценить эффективность лечения.
Разработан новый метод комплексного лечения ПГ с учетом возрастных особенностей пациентов и формы заболевания с использованием индол-3-карбинола, Реаферона и Лонгидазы под контролем уровня
метаболитов эстрадиола и интерферонового статуса. Практическая значимость работы
Проведенное исследование уровня метаболитов эстрадиола у больных с ПГ патогенетически обосновывает предложенное комплексное лечение, включающее применение индол-3-карбинола, как препарата, влияющего на метаболизм эстрадиола.
Определение уровня метаболитов эстрадиола позволяет оптимизировать методы лечения с учетом этиологии заболевания и контролировать качество проводимого лечения.
Включение в комплексное лечение ПГ Лонгидазы уменьшает риск развития послеоперационных рубцовых стенозов гортани.
Апробация и практическая реализация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на:
пленарном заседании Санкт-Петербургского научного медицинского оториноларингологического общества (2007г);
ежегодной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренней патологии», посвященной 205-летию СПб ГУЗ «Городская Мариинския больница» (2008г).
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Результаты работы внедрены в практику ЛОР клиники Санкт -Петербургской Государственной Педиатрической медицинской академии и ЛОР - отделения Мариинской больницы г. Санкт - Петербурга. Материалы используются в учебном процессе кафедры оториноларингологии СПбГПМА.
Структура и объем работы
Современные методы лечения папилломатоза гортани
В мировой литературе много публикаций посвящено хирургическому и медикаментозному лечению ПГ [4, 25, 26, 53, 74, 81, 88, 109, 112]. Предлагаемые разнообразные методы лечения ПГ говорят о том, что до настоящего времени не найдено радикального патогенетического средства в борьбе с этим заболеванием.
Общепринятым считается принцип лечения, заключающийся в предварительном эндоларингеальном удалении опухоли под микроскопическим контролем с последующим проведением общей и/или местной противорецидивной терапии [3, 67, 86, 31, 32]. При этом удаление с помощью микроинструментов папилломатозных масс даже в условиях микроларингоскопии, нередко, ведет к рубцеванию в зоне оперирования в результате повреждения базальной мембраны и подэпителиальных слоев тканей. В- связи- с этим хирургическое вмешательство должно иметь наиболее щадящий характер, дабы не спровоцировать, излишней травматизацией рост папиллом на соседних участках слизистой [112].
Открытым остается вопрос: является ли факт появления небольших папиллом при рецидиве показанием для операции, или хирургические вмешательства лучше проводить лишь при больших размерах опухоли и появлении признаков стеноза [99]. Существуют наблюдения сокращения межрецидивных промежутков после очередного хирургического вмешательства. Эта особенность течения ПГ называется "эффектом бумеранга".
На современном этапе в хирургии глотки и гортани лазерная хирургия во многих случаях оказывается оптимальной, так как дает возможность оперировать в трудно доступных областях прецизионно, бескровно с минимальными реактивными явлениями в послеоперационном периоде [23, 60, 82].
Традиционные хирургические методы, включая электрокаустику, криодеструкцию, имеют определенные недостатки: большая зона некроза при гальванокаустике, невозможность дозирования при криовоздействии и при гальванокаустике, значительная кровоточивость при удалении сосудистых образований скальпелем и т.д. При данной патологии лазерная- хирургия с применением специальных волоконных световодов [55, 66, 82] в сочетании с гибкой и жесткой эндоскопической и увеличительной техникой имеет определенные преимущества. К сожалению, применение лазера не исключает, хотя и уменьшает вероятность развития рецидивов папилломатоза и послеоперационных рубцовых изменений в гортани.
В- последнее время получили особое развитие виды лазеров, излучения которых могут передаваться по световолокнам, что обеспечивает возможность работы в контактном режиме [55, 66, 82]. За счет этого типа лазеров происходит дальнейшее совершенствование эндоскопической хирургии ПГ. Преимуществом использования, лазера в контактном режиме являются: «экономность» повреждения, отсутствие отека, быстрое заживление, минимальная выраженность рубцовых изменений, стерильность воздействия, отсутствие кровотечения - «сухое поле».
Известен способ хирургического лечения ПГ путем ультразвуковой дезинтеграции папиллом1 с помощью специального волновода и ультразвукового аппарата, под контролем прямой ларингоскопии под общей анестезией [73]. Недостатком метода является то, что воздействие на небольшие папилломы или их остатки в толще голосовой, складки может сопровождаться довольно значительной кровоточивостью. При этом, после проведения операции возможен рецидив заболевания.
В литературе имеются сведения об использовании микродебридера с длиной, лезвия менее 2 мм. при лечении ПГ [128, 152]! Авторы отмечают эффективность его применение при опухолях больших размеров.
Электрохирургический метод аргоноплазменной коагуляции (АРС = Argon Plasma Coagulation) в последние годы всё шире применяется в хирургии гортани. Эта методика основана на воздействие энергии высокочастотного тока на ткань через ионизированную аргоновую плазму. АРС успешно применяется и при лечении ПГ [175] I Преимуществом этого метода является надёжный гемостаз и равномерная коагуляция обширных участков тканей, а также возможность ограничения глубины проникновения термического эффекта. Однако применение аргоноплазменной коагуляции не гарантирует отсутствие рецидива папилломатоза и развития рубцовых изменений в гортани.
Фотодинамическая терапия — это современный, активно развивающийся метод лечения онкологических заболеваний, в основе которого лежит воздействие света определенной длины волны на опухолевую ткань после предварительного местного или системного введения фотосенсибилизирующего вещества. Данный метод был впервые предложен американскими учеными M.J. Abramson и M.J. Shikowitz в 1992 году, а затем усовершенствован в 2005 году. Исследования показали значительное снижение частоты рецидивирования папиллом (в среднем в 2 раза) после лечения, но в ходе исследования не было выявлено существенного влияния ФДТ на персистенцию вируса в респираторной системе [110, 111,127,119].
В нашей стране также проводятся исследования эффективности фотодинамической терапии при лечении ПГ [58, 72]. Разные авторы предлагают различные препараты, схемы их введения и методики фотосенсибилизации. В настоящее время» продолжается поиск оптимальных режимов светового воздействия и дозировок фотосенсибилизатора для повышения эффективности этого метода лечения.
Для лечения пациентов с частыми рецидивами необходимо использовать адьювантную терапию. По мнению S. Craig и M.D. Derkay показанием для проведения противорецидивного лечения является наличие более 4-х операций в год в течение 2-х лет, или очень бурный рост опухоли с развитием, стеноза гортани, а также проживание пациента вдали от специализированных медицинских центров [112].
При папилломавирусной инфекции, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы, поэтому для повышения эффективности лечения в схемы терапии необходимо включать противовирусные и иммунокорригирующие препараты [6,10].
Однако применение эндогенных иммуномодуляторов даже у относительно здоровых людей влияет на образование высокоактивного ИФН, в продукции которого принимают участие различные клетки и ткани организма [36, 37, 61], а также на стимуляцию других механизмов специфической и неспецифической резистентности, в частности — продукцию цитокинов. Поэтому необходимо контролировать иммунные реакции организма при применении иммуномодулирующих препаратов [47].
К.А. Лебедевой и И.Д. Понякиной приведена стройная классификация иммуномодуляторов, разрешенных к применению в России: препараты микробного, растительного, животного происхождения и синтетические препараты. Препараты животного происхождения включают пептиды,тимуса и костного мозга, препараты на основе иммуноглобулинов и цитокинов. Всего в списке 64 препарата [42].
Наиболее удобной является классификация по конечному эффекту: иммуностимуляторы, иммунодепрессанты, средства; восполняющие дефекты иммунной системы [48]. К последним относят препараты иммуноглобулинов, цитокинов, введение иммунокомпетентных клеток, гормонов иммунной системы [8, 9].
В. настоящее время для противорецидивной-. лекарственной терапии используют интерфероны (ИФН), и» их индукторы, иммунокорректоры, препараты индол-3-карбинола, другие цитостатики [15, 74, 85].
Наиболее хорошо изученным препаратом при противорецидивной терапии является Интерферон. Использованию ИФН и его эффективности при лечении ПГ, посвящено много публикаций [19, 28, 39, 40, 81, 86, 88, 97, 113, 159]. Существуют различные препараты ИФН - человеческий лейкоцитарный интерферон, эгиферон, реаферон, виферон, реальдирон, интрон-А и др. ИФН модулирует иммунный ответ больного, увеличивая производство протеинкиназы и эндонуклеазы, ингибируя синтез белка вируса. Вырабатываемые ферменты блокируют вирусную репликацию ДНК и изменяют мембраны клеток, делая их менее восприимчивыми к вирусному протеину [52]. По данным M.D. Leena-Maija долгосрочное (6-12 месяцев) введение интерферона приводит к 40% выздоровления и 40% длительной ремиссии [99].
Особенности В-системы иммунитета при ювенильной и взрослой форме заболевания
Для изучения гуморального звена иммунитета нами проведено определение относительного числа В-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови у пациентов с ПГ и у 24 здоровых исследуемых (12 детей и 12 взрослых). Результаты проведенных исследований представлены в табл. 13.
У детей с ювенильным папилломатозом и при папилломатозе взрослых установлено значительное повышение относительного числа В-лимфоцитов относительно здоровых обследованных аналогичного возраста - соответственно 27,8±1,7 против 22,3±1,2 % и 30,9±2,3 против 18,8+1,0% (р 0,01 - 0,001).
При ювенильной форме папилломатоза у взрослых нами установлено менее выраженное повышение В-лимфоцитов (р 0,05), и отмечается тенденция к их понижению относительно детей с ювенильной формой и статистически значимое понижение относительно пациентов с взрослой формой ПГ-соответственно 23,3+1,9 против 27,8±1,7 (р 0,05 при t=l,77) и 30,9+2,3 (р 0,05).
Это может быть связано с большей длительностью заболевания у взрослых пациентов с ювенильной формой папилломатоза и как следствие с истощением возможностей иммунной системы или рационализацией ее работы в сложившихся условиях.
Установлено, что средний уровень IgA при ювенильном папилломатозе, как у детей, так и у взрослых не имеет статистически значимых отличий от здоровых обследованных (р 0,01). При этом уровень IgA при папилломатозе взрослых существенно снижен - 1,52±0,09 против 1,95±0,1 мг/мл (р 0,01). Как у здоровых, так и у больных детей уровень IgA ниже, чем у взрослых -соответственно 1,2±0,13 против 1,95±0,1 и 1,3±0,09 против 1,7±0,12 мг/мл (р 0,001-0,05).
У взрослых при ювенильной форме папилломатоза отмечается повышение уровня IgM относительно группы здоровых обследованных - 1,5±0,15 против 1,1±0,09 мг/мл (р 0,05).
У пациентов всех групп установлено выраженное снижение среднего уровня IgG относительно группы здоровых обследованных (р 0,001 - 0,01). Уровень IgE при рассмотрении средних величин особенностей не имел.
В связи с тем, что на уровень иммуноглобулинов в крови у детей существенное влияние оказывает возраст, а группа детей по возрасте неоднородна, нами проведен анализ соответствия содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови возрастным нормам.
В результате проведенного анализа установлено, что в группе детей с ПГ иммуноглобулины классов А, М и G соответствуют возрастной норме только в 46,7 - 53,3 % случаев (рис. 14), причем только у 2 (6,7%) пациентов норме соответствуют иммуноглобулины всех классов.
Как видно на диаграмме (рис. 14) в большинстве случаев у детей с ПГ отмечается снижение IgA (33,3% случаев) и повышение IgG (40% случаев), снижение и повышение IgM отмечалось одинаково часто (27,7%).
Таким образом, дисиммуноглобулинемия отмечалась в разной степени у большинства детей, причем ее характерные черты заключались в преобладании числа случаев снижения над случаями повышения IgA и преобладанием случаев повышения IgG. Особо необходимо отметить повышение у 23,3% детей IgE, что может быть свидетельством аутоиммунных процессов в организме.
Нами проведено изучение уровня иммуноглобулинов в соответствии с нормами и в группах взрослых пациентов. Индивидуальные данные представлены в табл. 13.
В группе взрослых пациентов с ПГ у 6 (20,7%) больных уровень иммуноглобулинов всех рассмотренных классов соответствовал норме. При этом, в отличие от детей, где отмечалось, как повышение, так и снижение внутри отдельно взятых классов иммуноглобулинов, у взрослых внутри класса отмечается или только снижение или только повышение.
Как показано на диаграмме (рис. 15), у взрослых пациентов с ПГ наиболее благополучно обстоит дело с IgE - у всех пациентов он в пределах нормы.
При этом установлено снижение уровня IgA у 37,9% обследованных пациентов на фоне повышения более чем в половине случаев IgM - 58,6% и IgG - 44,8%.
Таким образом, ПГ у взрослых пациентов вне зависимости о формы заболевания сопровождается снижением IgA на фоне повышения IgM и IgG, а у детей эти изменения не имеют однонаправленного характера и в основном заключаются в снижении IgA и повышении IgG при росте случаев с повышенным уровнем IgE.
Сравнительный анализ взаимосвязей между определяемыми показателями в группах пациентов в зависимости от возраста и формы ПГ
Нами проведен: анализ частоты! сильных: и слабых, но; значимых взаимосвязей в трех группахпациентов и в объединенной труппе. Как видно из табл. 22, наибольшее, число значимых взаимосвязей установлено у взрослых пациентов» с ювенильной; формой ПГ — 53 взаимосвязи; (24 сильные и 29 слабых). Особенно хочется; отметить высокое число сильных взаимосвязей, составляющих 45,3% от общего; числа; связей, при этом в других группах доля сильных взаимосвязей колеблется; от 9% у детей до 26% при папилломатозе взрослых. Это указывает на более выраженные нарушения функций организма в группе: взрослых с ювенильным ГБТ, связанные с развитием заболевания в детском-возрасте на фоне несформировавшейся иммунной системы.
При; этом! только, у. взрослых с;, ювенильной формой ПК отсутствует взаимосвязь между 2-ОНЕ1 и Іба-гОНЕІ, что может быть следствием длительного приема лекарственных препаратов.
Нам! представилось интересньтм,изучить взаимосвязи, между показателями иммуноглобулинов. У взрослых пациентов с ювенильной формой ПР установлена сильная отрицательная взаимосвязь» IgA с: IgM (г=-0;72) сильная; положительная с IgG (г=0;75) и слабая положительная IgE (г=0;51):,Ири этом; IgM связан слабой отрицательной взаимосвязью с. IgG (г=0;58).
У детей с ювенильной формой установлена только слабая положительная взаимосвязь IgM: и IgG. (г=0 57); а у взрослых с взрослой формой ІЖ значимых взаимосвязей между классами иммуноглобулинов не установлено.
При изучении; взаимосвязей показателей; интерферонового статуса с другими показателями установлено, что в группе взрослых пациентов с ювенильной формой ГШ установлена; сильная; отрицательная взаимосвязь общего ИФН с возрастом на момент обследования (г=-0,72) и слабая отрицательная: взаимосвязь с возрастом начала болезни (г=-0,67). В группе детей и пациентов с взрослой формой ПГ значимых взаимосвязей ИФН с другими показателями не установлено.
Резервная способность к синтезу интерферонов, как ИФН-а/р, так и ИФН-у в группе взрослых с ювенильной формой имела положительную корреляцию с возрастом начала болезни (г=0,57; г=0,59), уровнем 16сс-ОНЕ1 (г=0,89; г=0,69), отрицательную корреляцию с IgE (г=-0,53; г=-0,51) и общим сывороточным ИФН (г=-0,60; г=-0,86). При этом резервная способность к синтезу ИФН-у имела положительную корреляцию с 2 ОНЕ1 (г=0,56) и ИФН-а/р (г=0,84). У детей установлена только отрицательная взаимосвязь ИФН-у с длительностью ПГ ИФН-а/р (г=-0,53) и положительная с ИФН-а/р (г=0,64). У пациентов с взрослой формой ПГ выявлена отрицательная взаимосвязь ИФН-а/р с длительностью заболевания (г=-0,52), положительная с уровнем IgE (r=0,66), а ИФН-у оказался связан отрицательной связью с относительным числом В-лимфоцитов (г=-0,76) и положительной связью с ИФН-а/р (г=0,67).
Наибольшее число значимых взаимосвязей установлено у взрослых пациентов с ювенильной формой ПГ, при этом почти половина взаимосвязей носила сильный характер. Это указывает на более выраженные нарушения функций организма в группе взрослых пациентов с ювенильным папилломатозом, связанные с развитием заболевания в детском возрасте на фоне несформировавшейся иммунной системы.
В объединенной группе пациентов установлена отрицательная взаимосвязь возраста с ФА, а длительности заболевания с резервной способностью к синтезу ИФН-у. В группе детей установлена слабая отрицательная корреляция между возрастом и ИЗФ; длительностью заболевания и резервной способностью к синтезу ИФН-у. Положительная корреляция установлена между длительностью заболевания и уровнем метаболита эстрадиола 16а-ОНЕ1. В группе взрослых пациентов с ювенильной формой папилломатоза установлена отрицательная корреляция между возрастом и уровнем IgM, возрастом начала болезни и БИФН, возрастом на момент исследования и sHOEL Положительная корреляция в этой группе установлена между возрастом и IgA; возрастом начала заболевания и резервной способностью к синтезу ИФН-а/р и ИФН-у). В группе пациентов с взрослой формой ПГ установлена отрицательная корреляция между длительностью заболевания и резервной способностью к синтезу ИФН-у между самими 2-ОНЕ1 и 16а-ОНЕ1 (г=0,63). В группе детей между 2-ОНЕ1 и 16а-ОНЕ1 установлена очень сильная положительная: взаимосвязь. В группе взрослых пациентов с ювенильной формой папилломатоза все связи метаболитов эстрадиола имели положительную направленность. Больше всего взаимосвязей с 2-ОНЕ1. Этот метаболит связан с IgG, показателями фагоцитоза, ЦИК и резервной способностью к синтезу ИФН-у. 16а-ОНЕ1 имеет взаимосвязь с резервной способностью к синтезу ИФН-а/р и ИФН-у. Соотношение 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 имеет положительные взаимосвязи со всеми показателями фагоцитоза, IgG и ЦИК. В группе пациентов с взрослой формой ПГ установлена положительная корреляция 2-ОНЕ1 с 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 и с относительным числом В-лимфоцитов при отрицательной взаимосвязи с относительным числом Т-лимфоцитов. Во всех группах намечается отрицательная взаимосвязь между 16а-ОНЕ1 и соотношением метаболитов.
Клиническая эффективность противорецидивной терапии папилломатоза гортани у детей и взрослых пациентов с применением индол-3-карбинола и Реаферона
Многие описываемые в литературе консервативные методы, направленные на уменьшение частоты рецидивирования ПГ, будучи использованы, на практике оказывались недостаточно эффективными. Учитывая это, нами предложен новый метод лечения ПГ с применением индол-3-карбинола и Реаферона, основанный на нормализации соотношения метаболитов эстрадиола и интерферонового статуса пациентов (схема лечения -см. приложение 2).
Пример. Больная С, 9 лет. Диагноз папилломатоз гортани был впервые установлен в 3 года. Находится под наблюдением в ЛОР-клинике Педиатрической Академии в течение 6 лет. За это время было выполнено 7 операций по поводу папилломатоза гортани.
Перед операцией произведено введение Дибазола 0,5% - 1ml в./м. и Тимогена 0,01% - 1ml в./м. В ходе операции после тщательного удаления папиллом под контролем микроскопа произведено введение раствора Реаферона по 1 млн. ME в каждую вестибулярную складку ( всего 2 млн ед). Затем в область передней комиссуры введено 1500 ME Лонгидазы. С 1 дна после операции противорецидивное лечение включало: Реаферон по 1,5 млн. ME в/м в течение 45 дней, а затем в такой же дозировке 3 раза в неделю в течение 1 года. Кроме того, выполнялись ингаляции с Реафероном в той же дозировке в течение первых 5 суток после операции, и затем каждый раз при появлении ОРВИ. В течение 12 недель ребенок получал Индинол по 1 к. - 2 раза в день, а затем по 1 к. - 1 раз в день в течение 1 года.
В течение последних двух лет ребенок регулярно осматривался — папилломы не определяются, дыхание свободное.
Пример. Больной И., 36 лет. Диагноз папилломатоз гортани был впервые установлен в возрасте 25 лет. Находится под наблюдением в ЛОР отделении Мариинской больницы в течении 11 лет. До начала лечения по схеме с индол-3-карбинолом и Реафероном ежегодно оперировался в связи с рецидивами. За это время было выполнено 6 операций по поводу папилломатоза гортани.
При исследовании слизистой гортани методом ПНР выявлен 6 тип HPV.
Больной получал противорецидивную терапию по следующей схеме: В день операции производилось введение Дибазола 0,5% - 1ml в./м. и Тимогена 0,01% - 1ml в./м. Во время операции после тщательного удаления папиллом производились инъекции 1,5 млн. ME Реаферона в каждую вестибулярную складку и в область передней комиссуры инъекция Лонгидазы 3000 ME. После операции с 1 по 45 день производилось введение Реаферона по 3 млн. ME в/м, а затем в той же дозировке 3 раза в неделю в течение 1 года: В течение первых 5 суток после операции больной получал ингаляции Реаферона, а на 5 сутки производилась инъекция Лонгидазы в проекции конической связки на шее. Индинол в течение 12 недель пациент получал по 1 к. х 3 раза в день, а затем поддерживающую дозу 1 к. х 1 раз в день в течение года.
Через 3 месяца после начала лечения при повторном исследовании уровня метаболитов эстрадиола в моче
Пациент по прежнему находится под наблюдением. Длительность ремиссии составляет 3 года.
Результаты лечения пациентов оценивались клинически. Наступление ремиссии свидетельствовало о хорошем результате, увеличение межрецидивного промежутка в 2 раза об удовлетворительном и отсутствие эффекта о не удовлетворительном результате.
Катамнестически результаты лечения удалось проследить у 41 пациента. О восьми больных катамнестических данных мы не имели в виду проживания их в отдаленных регионах. У 10 человек (4 ребенка и 6 взрослых) был первичный ПГ и судить об изменении характера заболевания у них в процессе лечения мы не могли.
Неудовлетворительные результаты отмечались у взрослой пациентки с ювенильной формой папилломатоза, у которой трахеостома наложена в детском возрасте и имеется папилломатоз трахеи. Двумя другими пациентами этой группы являлись дети до 3 лет с распространенной часто рецидивирующей формой.
Хороший результат достигнут у 8 пациентов с взрослой формой папилломатоза и у 4 детей старше 7 лет. Увеличение межрецидивного промежутка в 2 раза отмечалось у 13 детей и 13 взрослых больных.
В результате контроля за остальными 10 пациентами с впервые выявленным папилломатозом рецидивы не зафиксированы, но краткость наблюдения не позволила оценить результат.
