Содержание к диссертации
Введение
1. Химия производных имидовых кислот 8
1.1. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот 8
1.2. Механизмы и кинетика реакций бензимидоилхлоридов с нуклеофильными реагентами 20
2. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами 27
3. Синтез N-имидоилированных аминокарбоновых кислот и их производных 44
4. Реакции диимидоилхлоридов адамантана с двухатомными фенолами, бисфенолами и диаминами 67
4.1. Синтез адамантилсодержащих олигоимидатов 68
4.2. Синтез адамантантилсодержащих олигоамидинов 71
5. Реакционная способность N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом в неполярном растворителе 75
5.1. Кинетические исследования реакции N-фенил-І-адамантанкарбоксимидоилхлорида с фенолом 77
5.2. Кинетические исследования реакции адамантан-1,3-бис(№ фенилкарбоксимидоилхлорида) с фенолом 84
5.3. Кинетические исследования реакции М-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида с фенолом 87
6. Биологическая активность адамантилсодержащих производных имидовых кислот 101
7. Экспериментальная часть 106
7.1. Физико-химические методы исследования, методы анализа, аппаратура 106
7.2. Исходные реагенты и растворители 106
7.3. Методики получения N-адамантаноил-М-ациланилинов 107
7.4. Методики получения производных аминокарбоновых кислот 112
7.5. Методики получения олигоимидатов и олигоамидинов ряда адамантана 118
7.6. Методы проведения кинетических экспериментов ...122
Выводы 126
Литература... 128
- Механизмы и кинетика реакций бензимидоилхлоридов с нуклеофильными реагентами
- Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами
- Синтез N-имидоилированных аминокарбоновых кислот и их производных
- Синтез адамантантилсодержащих олигоамидинов
Введение к работе
Актуальность темы. Соединения адамантана имеют научное и практическое значение преимущественно как биологически активные вещества и полимерные материалы. Установлено, в частности, что адамантилсодержащие производные имидовых кислот, в молекулах которых одновременно находятся ада-мантильная и имидоильная группы, обладают медико-биологическими свойствами. Один из эффективных методов синтеза таких соединений основан на взаимодействии реакционноспособных имидоилхлоридов адамантана с нук-леофильными реагентами. Учитывая изложенное, представляется актуальным дальнейшее развитие исследований с целью создания методов получения новых структур адамантилсодержащих производных имидовых кислот с использованием имидоилхлоридов.
Работа выполнялась по программе Минобразования НТП тема № 30-53/329-03 на 2003-2004 г. «Разработка методов направленного синтеза соединений адамантана на основе 1,3-дегидроадамантана и имидоилхлоридов адамантана с целью получения лекарственных средств и биологически активных со-единенй», по тематическому плану НИР ВолгГТУ на 2001-2004 г. № 30.035 «Синтез биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства».
Цель работы. Разработка методов получения новых адамантилсодержащих производных имидовых и карбоновых кислот на основе реакций имидоилхлоридов адамантана с нуклеофильными реагентами; осуществление синтеза N-адамантаноил-]^[-ациланилинов, N-имидоилированных аминокарбоновых кислот и их производных, олигоимидатов и олигоамидинов, исследование закономерностей их образования, изучение их свойств и оценка медико-биологической активности.
Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи:
- изучить закономерности и особенности реакций N-фенил-І-
адамантанкарбоксимидоилхлорида с карбоновыми кислотами и с их натриевы
ми солями, с производными алифатических аминокарбоновых кислот, а также с
аминобензойными кислотами;
изучить закономерности и особенности реакций N-замещенных диими-доилхлоридов адамантана с дигидроксиароматическими соединениями, с ароматическими или алифатическими диаминами;
изучить реакционную способность адамантилсодержащих имидоилхло-ридов в зависимости от природы N-арильного заместителя в иминогруппе.
Научная новизна. В результате выполненного диссертационного исследования получены новые научные результаты, выносимые на защиту:
разработаны методы синтеза новых адамантилсодержащих производных имидовых и карбонових кислот, заключающиеся во взаимодействии имидо-илхлоридов адамантана с карбоновыми кислотами и их солями, с аминокар-боновыми кислотами и их производными, с дигидроксисоединениями и диаминами.
изучена реакционная способность N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом, предложен механизм этой реакции;
установлено, что при взаимодействии N-замещенных имидоилхлоридов адамантана с аминокарбоновыми кислотами возможно протекание реакции по двум реакционным центрам: по аминогруппе и по карбоксильной группе. Исключением является о-аминобензойная кислота, которая в реакции с N-фенил-1-адамантанкорбоксимидоилхлоридом образует исключительно продукт N-имидоилирования;
методом внеэкспериментального скрининга получен прогноз биологической активности; у синтезированных веществ ожидается проявление актуальных
видов медико-биологических свойств, а именно: психотропной, антивирусной активностей и сердечно-сосудистого действия.
Практическая ценность. Разработаны технологичные методы синтеза новых соединений адамантана с высоким выходом. Результаты кинетических исследований могут быть использованы для оптимизации процессов, основанных на использовании адамантилсодержащих имидоилхлоридов с различной природой N-заместителя в иминогруппе в реакциях нуклеофильного замещения. Результаты внеэкспериментального скрининга позволяют рекомендовать полученные соединения для испытания антивирусной, психотропной и сердечнососудистой активностей.
Апробация работы. Основные результаты работы обсуждались на IX, X международных конференциях «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г, Самара, 2004 г.), VIII международной конференции «Наукоемкие химические технологии» (г. Уфа, 2002 г.), VII, VIII межвузовских конференциях студентов и молодых ученых Волгограда и Волгоградской области (2002, 2003 г.), 38, 40 межвузовских научно-практических конференциях Вол-гГТУ (Волгоград, 2001, 2003 г.), международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (г.Судак, 2006г.), международной конференции «Наукоемкие химические технологии» (г. Самара, 2006 г.).
Публикация результатов. По теме диссертации опубликована статья в Журнале общей химии, четыре статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ, тезисы восьми научных докладов, получен патент на изобретение и положительное решение о выдаче патента на изобретение.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 22 рисунка, состоит из введения, 7 глав, выводов, списка литературы, включающего 111 наименований.
В первой главе проведен анализ литературных данных по синтезу, свойствам и применению имидоилхлоридов адамантана и их производных. Во второй и третьей главе, соответственно, описаны реакции имидоилхлоридов адамантана с карбоновыми кислотами и производными аминокарбоновых кислот. В четвертой главе рассмотрена возможность использования диимидоилхлори-дов адамантана в реакциях поликонденсации. Пятая глава посвящена изучению реакционной способности адамантилсодержащих имидоилхлоридов. В шестой главе приводятся возможные области практического использования синтезированных соединений. Седьмая глава - экспериментальная часть диссертации.
1. Химия производных имидовых кислот
(Обзор литературы) Имидовые кислоты (1) являются гипотетическими соединениями и в свободном виде не получены. Стабильными соединениями являются лишь их производные. К ним относятся галогенангидриды имидовых кислот, называющиеся по современной номенклатуре имидоилгалогенидами (2); сложные эфи-ры имидовых кислот (имидаты) (3); амиды имидовых кислот (амидины) (4); гидразиды имидовых кислот (амидразоны) (5); гидроксиамиды имидовых кислот (амидоксимы) (6):
,NH ,NR' NR1 ^NR1 /NR1 /NHR1
r-c ; r-c ; R-c . ; R-C ; R-c . R-c
V„ V, \лп5 Что2 ЧіН\П|2 ^NOR2
чон \X XOR2 XNR2 XNHNR2
1 2 3 4 . 5 6
R-углеводородные группы. R -водород или заместитель. R - водород или заместитель. X = CI, Br, F, и I.
Сведения о методах синтеза производных имидовых кислот, их свойствах и химических превращениях содержатся в обзорах и монографиях [1-9]. Общим методом получения незамещенных у азота имидатов является реакция Пиннера [2,5]. Имидаты представляют практический интерес как целевые то- варные продукты из-за их полезных биологических свойств и термостабилизи-рующих свойств в отношении полимеров. Еще большее практическое значение имидатов заключается в использовании их в качестве промежуточных продуктов: на их основе получают производные имидовых кислот.
Подвижность атома галогена при взаимодействии имидоилхлоридов с нуклеофильными реагентами определяет возможность применения этих соединений для синтеза любых производных имидовых кислот, а также некоторых производных карбоновых кислот[3, 7, 8].
В данном разделе рассмотрены способы получения, химические превращения, биологическая активность производных имидовых кислот, содержащих адамантильную группу.
Механизмы и кинетика реакций бензимидоилхлоридов с нуклеофильными реагентами
В качестве аминов были использованы вторичные алифатические амины, замещенные пиридины и ариламины, в качестве растворителей применяли как полярные, так и неполярные. Реакции изучали в избытке амина. В зависимости от структуры субстрата и свойств среды наблюдали различные кинетические ситуации, которые находят объяснение в рамках общей механистической схемы (B = R23NH,R3Py,ArNH2): СІ R]C=NR2 —— - R]C=NR2C1 , 3 С = Ш2 + Г1 k-i k.3 [B] ks - R!C(NR23)=NR2 +HC1 [В] - [B] Схема включает три потока, которые приводят к образованию продуктов реакции: 1) реакция через ионную пару, образующуюся при ионизации суб . страта (к2); 2) реакция свободного катиона с амином (к») и 3) бимолекулярная (некаталитическая или катализируемая второй молекулой амина) реакция неио низированного субстрата (к5). С использованием метода стационарных концентраций получено следующее выражение для наблюдаемой константы скорости псевдопервого порядка k„: к1[В]{к2(к.з}[СГ]+к4[В])+к3к4} _ (к.1+к2[В])(к.3[СГ]+к4[В])+к3к4[В] ; + к5[В] О) Кинетика аминолиза бензимидоилхлоридов находит объяснение в рамках следующих кинетических вариантов. 1) Реакция имеет первый порядок по субстрату, а зависимость величины кн от концентрации амина [В] имеет вид кривой выходящей на предельное значение k„ . Такая кинетическая картина наблюдается для реакций в полярных средах (ацетонитриле, пропиленкарбонате, у-бутиролактоне) в случае бензимидоилхлоридов с электронодонорными или умеренно электроноакцепторными заместителями в С- и N-арильных фрагментах. Значения к„. на плато (нулевой порядок по амину) одинаковы в случае реакции с аминами различной природы и различной основности.
Такие наблюдения позволяют предположить, что образование продуктов происходит по двум потокам (к2) и (kj) и в условиях эксперимента ([В] » [СГ) скорость взаимодействия свободного катиона с амином существенно больше, чем скорость его возврата в ионную пару (к В]» к3[СГ]), вследствие чего выражение (1) превращается в уравнение (2). _ к,(к2[В]+к3) к.,+(к2[В]+к3) (2) В условиях, когда кг[В]+кз » k_i величина кн достигает предельного значения - константы скорости гетеролиза kj . Если продуктообразующим ин-термедиатом является только ионная пара, то уравнение (2) трансформируется в равенство (3). = k,(k2[B]+k3) k.,+k2[B] (3) При условии кг[В] » k_i предельное значение к„ как и в предыдущем случае, равно константе скорости ионизации субстрата. 2) Реакция имеет первый порядок по субстрату, а зависимость кн от концентрации амина имеет вид опущенной клюшки, который указывает на наличие как нулевого, так и первого порядка по амину. Такого рода кинетические закономерности имеют место для аминолиза бензимидоилхлоридов с умеренными электроноакцепторными заместителями (CI, CN, CF3). Так как стабильность нитрилий-катиона для таких субстратов уменьшается до «минимума» по сравнению с содержащими более донорные заместители, то возрастают отношения k2/ki и К4/ІС3. Вследствие этого при относительно меньших концентрациях амина достигается запределивание скорости при реализации ионизационного маршрута. Одновременно для таких субстратов возрастает скорость бимолекуляр Производные имидовых кислот находят применение в разнообразных областях науки и техники. Эти соединения обладают широким спектром биологической активности. Они нашли применение в качестве химических средств защиты сельскохозяйственных растений, среди них найдены эффективные пестициды [46 - 48].
Известно, что производные адамантана применяются как лекарственные препараты. Методом внеэкспериментального скрининга получен прогноз биологической активности для всех описанных адамантилсодержащих производных имидовых кислот. У синтезированных веществ [17-19, 23] прогнозируется широкий спектр фармакологической активности: психотропная (ноотропная, транквилизирующая и антидепрессантная активность), противовирусная (проявление противогриппозных и антигерпесных свойств), фунгицидная и тубер-кулостатическая активности. В НИИ фармакологии при Волгоградском медицинском университете установлено, что этил-1-адамантилацетимидат обладает выраженной антидепрессантной и ноотропной активностями [23].
Обнаружено усиление термостабилизирующего действия на ПВХ этил-1-адамантанкарбоксимидата, N-фосфорилированного метил-1 -адамантанкарбокс-имидата и ряда других адамантилсодержащих производных имидовых кислот [23].
Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами
В литературе [1-19] описаны методы синтеза разнообразных производных имидовых кислот, в том числе, содержащих адамантильную группу. К таким соединениям в первую очередь можно отнести имидаты, амидины, амидразоны и амидоксимы. Большинство этих соединений представляют интерес как потенциальные лекарственные средства [17-19].
Однако, сведения о взаимодействии имидоилхлоридов адамантана с нуклеофильными регентами карбоновыми кислотами и их солями в литературе отсутствуют. Известно[52-54], что реакция имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами или их солями протекает в две стадии. Первоначально образуется смешанный ангидрид имидовой и карбоновой кислот, который на стадии синтеза проходит через О — N-перегруппировку и превращается в N,N-диациламин.
С целью синтеза новых N-адамантаноил-М-ациланилинов, которые могут обладать сердечно-сосудистой, психотропной и антивирусной активностью (см. раздел 6), нами впервые изучена реакция N-фенил-І-адамантанкарбоксимидоилхлорида (1) с карбоновыми кислотами[55-57]: муравьиной (2а), уксусной (2Ь), бензойной (2с), я-метоксибензойной (2d), ацетилсалициловой (2е), л -нитробензойной (2f), 1-адамантанкарбоновой (2g).
Взаимодействие кислот 2(a-f) с имидоилхлоридом (1) проводили при температуре 20 - 25 С в течение 1-3 часов. Для предотвращения образования амида, в качестве акцептора хлористого водорода применяли триэтиламин в соотношении имидоилхлорид (1) : триэтиламин = 1:2 (моль). В качестве растворителя использовали бензол; образующийся гидрохлорид триэтиламина не растворим в нем и легко отделяется от реакционной массы фильтрованием.
Известно, что порядок изменения нуклеофильности в ряду карбоновых кислот параллелен изменению основности по Бренстеду[58]. Основность карбоновых кислот алифатического и ароматического ряда сопоставима, а в некоторых случаях, производные бензойной кислоты превосходят по основности алифатические кислоты, например рКа муравьиной (2а) кислоты 3,75, а рКа бензойной (2с) кислоты 4,20 [52, 59]. Поэтому ожидалось, что реакции имидоилхлорида (1) с карбоновыми кислотами алифатического и ароматического ряда будут протекать с соизмеримыми скоростями. Полученные нами экспериментальные данные подтвердили это предположение. Установлено, что взаимодействие алифатических карбоновых кислот 2(а,Ь) с имидоилхлоридом (1) проходит в мягких условиях (температура 20-25С, время реакции 1.0 - 2.0 час.) с образованием М-адамантаноил-N-ациланилинов 4(а,Ь). Выход продуктов составил 92 и 90% соответственно. Ароматические кислоты 2(c-f) в реакции с имидоилхлоридом (1) также оказались высоко реакционноспособными соединениями. Несмотря на проведение реакции в гетерофазной среде, из-за плохой растворимости карбоновых кислот в бензоле, реакции заканчиваются при температуре 20-25С в течение 2-3 час. Целевые продукты получены с высокими выходами 91-95%.
Для изучения стерических препятствий, оказываемых на стадии образования смешанных ангидридов со стороны субстрата и нуклеофильного реагента нами были проведены специальные опыты по взаимодействию имидоилхлорида (1) и N-фенилбензимидоилхлорида (5) с еще более стерически затрудненным нуклеофилом - 1-адамантанкарбоновой кислотой (2g).
Оказалось, что несмотря на значительное варьирование условий реакции имидоилхлорида (1) с карбоновой кислотой 2(g): температуры от 70 до 90С, времени реакции - от 2 до 20 часов, соотношения имидоилхлорид (1): акцептор хлористого водорода- триэтиламин = 1 : 1-3 , во всех случаях из реакционной массы нами были выделены исходные реагенты. Таким образом, установлено, что реакция между имидоилхлоридом (1) и 1-адамантанкарбоновой кислотой, когда оба реакционных центра связаны с адамантильной группой, не протекает из-за стерических препятствий. В остальных случаях реакция не останавливается на стадии получения смешанного ангидрида и конечным продуктом являются Ы-адамантаноил-]М-ациланилины.
Данным методом были получены следующие продукты с высокими выходами: М-адамантаноил-Ы-формиланилин (соединение 4а), N адамантаноил-М-ацетиланилин (соединение 4Ь); М-адамантаноил-Ы бензоиланилин (соединение 4с); К-адамантаноил-№(и метокси)бензоиланилин (соединение 4d); К-адамантаноил-М-о-ацетоксибензоил анилин (соединение 4е) ; Ы-адамантаноил-Ы-л -нитробензоиланилин (соединение 4f).
Нами изучена реакция N-фенил-І-адамантанкарбоксимидоилхлорида с уксусной и бензойной кислотами в отсутствие акцептора хлористого водорода, с целью установления ее механизма. В результате получен N-фениламид-1-адамантанкарбоновой кислоты с высоким выходом (85-92%).
Авторами[60] показано, что применение серебряных солей карбоновых кислот в реакции с К-2,4-динитрофенилбензимидоилхлоридом при комнатной температуре позволяет получить смешанные ангидриды с выходом 5-24%. Описана их термическая перегруппировка, проходящая во время нагревания до расплавления и последующего затвердевания. Повторное плавление проходит при более высоких температурах (на 20-80С), которые соответствуют температурам плавления соответствующих диациламинов.
Нами осуществлена реакция[61] имидоилхлорида (1) с натриевыми солями карбоновых кислот 6(a,b,c,e,f) в среде абсолютного диэтилового эфира или в бензоле при эквимольном соотношении реагентов и температуре 34С, в течение 12-16 часов. Ввиду ограниченной растворимости солей карбоновых кислот в органических растворителях, реакцию проводили при интенсивном перемешивании.
Синтез N-имидоилированных аминокарбоновых кислот и их производных
С целью синтеза новых адамантилсодержащих N-имидоилированных производных аминокарбоновых кислот, которые могут обладать антивирусной и сердечно-сосудистой активностью (раздел 6) нами[64-66] впервые была осуществлена реакция имидоилхлорида (1) с этиловыми эфирами аминокарбоновых кислот 7(а-с).
Реакции между имидоилхлоридом (1) и эфирами аминокарбоновых кислот 6(a-d) осуществляли при мольном соотношении имидоилхлорид : эфир аминокарбоновой кислоты : триэтиламин =1:1: 1.05-1.15 при температуре 80 С, в течение 1-2 ч. В качестве растворителя использовали бензол.
В результате получены этиловый эфир ї\[-(М фенил-1-адамантанкарбоксимидоил)-глутаминовой кислоты (8а), этиловый эфир N-(№фенил-1-адамантанкарбоксим идоил)метионина (8b), этиловый эфир N-(№фенил-1-адамантанкарбоксимидоил)-а-фенилглицина (8с) с выходами 87, 92,95% соответственно.
В то же время, в результате взаимодействия имидоилхлорида (1) с этиловым эфиром глицина (7d) в тех же условиях, нами была получена трудноразделяемая смесь веществ. Это, вероятно, связано с тем, что образование этилового эфира Ы-(Ы фенил-1-адамантанкарбоксимидоил) глицина (8d) сопровождается конкурирующими реакциями с участием эфира глицина, в частности, реакцией межмолекулярной конденсации [67-68].
Следует отметить, что исходные эфиры аминокарбоновых кислот получали по методике [69] путем взаимодействия аминокарбоновой кислоты со спиртом, в присутствии хлористого водорода. В результате, первоначально образуются гидрохлориды эфиров аминокарбоновых кислот, которые превращали в свободные эфиры обработкой солей триэтиламином при комнатной температуре, в среде хлороформа.
Для повышения технологичности процесса за счет исключения стадии .получения свободных эфиров, нами было изучено взаимодействие имидоилхлорида (1) с гидрохлоридами этиловых эфиров аминокарбоновых кислот 9(а,с). Процесс осуществляли при мольном соотношении имидоилхлорид : гидрохлорид эфира аминокарбоновой : триэтиламин кислоты =1:1: 2.1-2.3 при температуре 50С, в течение 1 ч. В качестве растворителя использовали хлороформ, что позволяет вести реакции имидоилхлорида (1) с солями аминокарбоновых кислот в гомогенных условиях.
Этим способом были получены следующие соединения: этиловый эфир №(№фенил-1-адамантанкарбоксимидоил)-глутаминовой кислоты (8а), этиловый эфир К-(Ы фенил-1 -адамантанкарбоксимидоил)-а-фенилглицйна (8с), с выходами 86,94 % соответственно.
В РЖ-спектре 1-(1-адамантил(фенилимино)метил)-2-азепанона имеются полосы поглощения валентных колебаний связей С=0 и C=N в области 1656 и 1628 см 1 , адамантильный заместитель представлен в спектре б(ССН) колебаниями в области 1100 см"1, скелетными колебаниями в области 920 см 1, 5 (ССС) колебаниями в области 748 см 1. На масс-спектре 1-(1-адамантил(фенилимино)метил)-2-азепанона присутствует пик, который соответствует молекулярному иону 350 [М]+ (21). Присутствуют пики продуктов фрагментации 1-(1-адамантил(фенилимино)метил)-2-азепанона. Они обладают меньшей интенсивностью по отношению к иону 135 [Ad]+ (100) из-за своей меньшей стабильности. Приведены интенсивности пика молекулярного иона 1-(1-адамантил(фенилимино)метил)-2-азепанона и пики продуктов его фрагментации m/z (I отн., %): 350 [М]+ (21); 322 [М-СН2СН2]+ (2); 217 [М-NCOCH2]+(28); 173 [M-Ad-CH2CH2CH2CH2]+(15); 135 [Ad]+(100).
ЯМР Н-спектр (рис. 3.3.) 1-(1-адамантил(фенилимино)метил)-2-азепанона содержит в сильном поле сигналы следующих групп протонов шесть Р" метиленовых протонов 1- замещенного адамантана представлены синглетом с химическим сдвигом 1.76 м.д., шесть 5- метиленовых протонов, наиболее удаленных от положения заместителя 1.98 м.д.(дублет), три у-метиновых протона, 2,05 м.д.(синглет), шесть метиленовых протонов расположенных в цикле капролактама, представлены мультиплетом с химическим сдвигом 1,2-1.6 м.д. Два протона метиленовой группы капролактамного цикла, расположенные возле группы С=0, представлены дублетом мультиплетов с химическим сдвигом 2,18 2,32 м.д. Два протона метиленовой группы связанные с атомом азота, представлены дублетом мультиплетов с химическим сдвигом 3,15 2,82 м.д. Фенильный заместитель представлен тремя группами эквивалентных протонов с химическим сдвигом 6.72(2Н), 7.03(1Н), 7.2(2Н) м.д..
В продолжение наших исследований по направленному синтезу N имидоилированных аминокарбоновых кислот и их производных, нами[70, 71] была изучена реакция имидоилхлорида (1) со свободными аминокарбоновыми кислотами ароматического ряда: о- и м аминобензойными кислотами 12(a,b). Реакции проводили в среде бензола при температуре 80С, в присутствии триэтиламина.
Как оказалось, взаимодействие имидоилхлорида (1) с аминокарбоновыми кислотами 12 (а,Ь) протекает неоднозначно, с разной степенью имидоилирования, которая зависит от природы аминокарбоновой кислоты.
При увеличении соотношения реагентов имидоилхлорид (1) : о-аминобензойная кислота 12(a): триэтиламин до 2 : 1 : 2 и времени реакции до 10 ч., при той же температуре, в результате реакции имидоилхлорида (1) с кислотой 12(a) по-прежнему был получен только продукт N-замещения 13(a) с выходом 92 %. Таким образом, в случае с я-аминобензойной кислотой удается, в выше приведенных условиях, провести селективное N-имидоилирование.
Физико - химические свойства и данные элементного анализа синтезированных N-имидоилированных ароматических аминокарбоновых кислот представлены в таблице 3.5., ИК - спектры - в таблице 3.6., масс -спектры - в таблице 3.7., ЯМР Н - спектры - в таблице 3.8. В ИК-спектре (рис. 3.4.) .этилового эфира Ы-(Ы фенил -1- адамантан-карбоксимидоил)л-аминобензойной кислоты имеются полосы поглощения валентных колебаний связей С=0 и C=N в области 1680 и 1644 см"1, адамантильный заместитель представлен в спектре б(ССН) колебаниями в области 1110 см"1, скелетными колебаниями в области 928 см"1 , 5 (ССС) колебаниями в области 768 см"1. Полосы поглощения ароматического кольца присутствуют в области 1492 и 1600 см"1 - валентные колебания связей С=С. Полосы поглощения связи NH (валентные колебания) присутствуют в области 3328 см"1. В ИК-спектре отсутствуют характерные полосы поглощения связей С-С1 в области 850 см"1 имеющиеся в спектре исходного имидоилхлорида.
На масс-спектре (рис. 3.5. ) N-(N -фенил-1-адамантанкарбоксиимидоил)-(N-І-адамантаноил-N-фенил)амида .м-аминобензойной кислоты пик 611, который соответствует молекулярному иону [М]+, обладает малой интенсивностью менее 1%. Однако, на спектре присутствуют пики продуктов фрагментации 448 [M-AdCO]+ (2); 357 [M-NPhCOAd]+ (3); 329 [М-CONPhCOAd]+ (4); 282 [CONPhCOAd]+ (2). Они обладают меньшей интенсивностью по отношению к иону адамантана 135 [Ad]+ из-за своей меньшей стабильности. Характерный ион 163 [AdCO]+ (7) показывает, что структура претерпела О-N перегруппировку.
Синтез адамантантилсодержащих олигоамидинов
Авторами[18, 19], показано, что для адамантилсодержащих амидинов прогнозируется высокая психотропная, противовирусная и фунгицидная активности. Можно было ожидать, что и олигоамидины, по-видимому, будут обладать теми же полезными свойствами с пролонгированным действием. С этой целью нами впервые была осуществлена реакция между диимидоилхлоридами (16, 17) и диаминами - 1,3-диаминобензолом (20а), 1,6- диаминогексаном (20Ь), 1,2-диаминоэтаном (20с).
Как видно из таблицы 4.2. характеристическая вязкость и молекулярная масса продуктов поликонденсации (21а), заметным образом зависит от природы растворителя и увеличивается в ряду метиленхлорид диметилформамид дихлорэтан. В среде дихлорэтана олигоамидин (21а) получен с наибольшей молекулярной массой (3050).
Диамины алифатического ряда (20Ь,с) являются более реакционноспособными соединениями, чем ароматические. Можно предположить, что их применение приведет к увеличению характеристической вязкости и молекулярной массы продуктов. Действительно, образец (2 lb), полученный с использованием гексаметилендиамина имеет наибольшую молекулярную массу (3880) среди синтезированных олигоамидинов. Заметное снижение характеристической вязкости продукта (21с), полученного на основе этилендиамина (20с), возможно, связано со стерическими препятствиями, обусловленными относительной близостью аминогрупп в молекуле этого диамина. Взаимодействие имидоилхлорида (17) и 1,6-диаминогексана (20Ь) осуществляли в тех же условиях. Сравнение свойств полученного олигоамидина (22) с образцом (2lb) позволяют сделать вывод о том, что появление сильно электроноакцепторной нитрофенильной группы у атома азота, призванное усилить электрофильные свойства имидоилхлорида (17), не приводит к заметному увеличению характеристической вязкости и молекулярной массы олигоамидина (22).
В целом, диамины в реакциях поликонденсации, как и ожидалось, оказались более реакционноспособными соединениями, чем дигидроксисоединения, о чем свидетельствует сокращение времени реакции с 12 до 3 часов.
Известно, что метод межфазной низкотемпературной поликонденсации не столь зависим от условий проведения процесса, и позволяет исключить влияние таких параметров, как температура, соотношение исходных реагентов, время реакции, влияния монофункциональных примесей [80].
Значение характеристической вязкости полученных олигоамидинов (2 lb, 22), по сравнению с образцами, полученными методом низкотемпературной поликонденсации в растворе осталось на прежнем уровне, однако время реакции значительно сократилось - с трех часов до десяти минут. При этом природа заместителя у атома азота адамантилсодержащих имидоилхлоридов (16,17) вновь не оказала заметного влияния на процесс поликонденсации, протекающий по механизму " нуклеофильного замещения.
Полученные адамантилсодержащие олигоамидины имеют среднее число звеньев в цепи в интервале от 4 до 8 и представляют собой белые порошкообразные вещества. Они растворяются в спиртах, плохо растворимы в хлороформе, дихлорэтане, ацетоне. Состав и строение олигоамидинов 21(а-с), 22 установлены по данным элементного анализа и ИК-спектроскопии, которые приведены в экспериментальной части. 5. Реакционная способность N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом в неполярном растворителе
Ранее установлено, что адамантан-1,3-бис(Ы-фенилацетимидоил-хлорид) взаимодействует с О-нуклеофилами с большей скоростью, чем ада-мантан-1,3-бис(Ы-фенилкарбоксимидоилхлорид) (16)[34]. Таким образом, .наличие метиленовой группы, в молекуле адамантан-1,3-бис(Н-фенилацетимидоилхлорида) снижает пространственные затруднения создаваемые объёмной адамантильной группой, а также повышает электрофиль-ность реакционного центра - атома углерода в иминогруппе, за счёт снижения положительного индуктивного эффекта адамантильной группы, что приводит к увеличению реакционной способности по сравнению с имидоилхло-ридом(17).
Ожидалось, что при взаимодействии адамантилсодержащих имидоилхлоридов (16,17) с диаминами, имидоилхлорид (17), окажется более реакци-, онноспособным, за счет присутствия нитрогруппы в N-арильном заместителе иминогруппы, которая повысит электрофильные свойства реакционного центра - атома углерода хлоримидоильнои группы, в рамках предполагаемого SN2 механизма. Однако, установлено (раздел 4), что скорости реакций имидоилхлоридов (16, 17) с диаминами оказались сравнимы.
В связи с этим нами[85-87] более детально изучено взаимодействие имидоилхлоридов с нуклеофильными реагентами. В настоящем разделе представлены результаты исследования реакционной способности ряда адамантилсодержащих N-замещенных имидоилхлоридов AdC(Cl)=NPh (1), 1,3-A(C(Cl)=NPh)2 (16), l-AdC(Cl)=NC6H4-N02-fl (23) по отношению к фенолу в неполярном апротонном растворителе о-ксилоле в интервале температур 80-90 С. Кинетические исследования проводили в условиях псевдопервого порядка при избытке нуклеофильного реагента. Скорость реакции контролировали по количеству образовавшегося хлористого водорода, который десорби-ровали из реакционной массы в токе сухого воздуха и подавали на нейтрализацию раствором гидроксида натрия известной концентрации.
Примечание : мольное соотношении имидоилхлорид : фенол = 1:5 , температура реакционной массы 90 С, растворитель - о-ксилол. Как следует из приведенных данных (рис.5.1.) , скорость накопления НС1 заметно снижается с введением электроноакцепторнои нитрогруппы в пара положение N-арильного заместителя имидоилхлорида (1). Такое изменение реакционной способности имидоилхлоридов при переходе от (1) к (23) в реакции с фенолом противоречит общим представлениям о бимолекулярном взаимодействии (в рамках SN2 механизма) исходных веществ.
