Введение к работе
Актуальность проблемы. Гидроксилсо держащие аминоалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты, в частности, 1-гидрокси-4-аминобутилиден-1,1-бисфосфоновая (алендроновая, AleH) кислота, находят широкое применение в качестве экстрагентов при выделении радиоактивных элементов, в гидрометаллургии, сельском хозяйстве и, особенно, в медицине. Несмотря на большую мощность производства, совокупную прибыль от продаж (более 4 млрд. $ США ежегодно) и богатую историю изучения этого класса соединений, открытого научной группой Кабачника М.И. в 1978 году, получение лекарственных препаратов (ЛП) на основе этой группы соединений в РФ отсутствует. Для создания отечественных дженериковых ЛП на основе AleH и других аминогембисфосфоновых кислот необходима разработка и усовершенствование производственной схемы с точки зрения технологии, охраны окружающей среды, а также цены на готовую субстанцию.
Необходимо отметить, что в научной литературе слабо проработаны как теоретическая, так и доказательная базы механизма реакции образования вышеописанных соединений. Индивидуальность физико-химических свойств каждой из 1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот предопределяет выбор и последующую разработку количественных и качественных методов физико-химического анализа последних как в виде фармацевтической субстанции, так и в составе готовой лекарственной формы (ГЛФ). В связи с этим, изучение механизма синтеза бисфосфонатов, а также их физико-химических свойств на примере алендроновой кислоты, является необходимым элементом в комплексе исследований по разработке и оптимизации производственного цикла при организации выпуска лекарственных препаратов для лечения остеопороза и других нарушений метаболизма костной ткани, что представляется важной прикладной задачей по обеспечению фармацевтической безопасности РФ.
Цель работы. Настоящая диссертационная работа посвящена исследованию механизма реакции образования 1-гидрокси-4-аминобутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, изучению её физико-химических свойств, а также решению задачи
комплексной разработки производственного цикла получения AleH как субстанции для выпуска дженерикового ЛП.
Научная новизна работы. В ходе исследования механизма взаимодействия алканкарбоновых (в частности, 4-аминобутановой (ГАМК) и уксусной) кислот и РС13 в среде метансульфоновой и фосфористой кислот впервые синтезированы, выделены и охарактеризованы новые, ранее не описанные в научной литературе соединения. Изучены отдельные стадии процесса фосфорилирования уксусной, фосфористой и метансульфоновой кислот: анализ результатов этих исследований позволяет судить об определённой направленности, лимитирующих факторах, а также необратимости отдельных процессов получения производных RCOOH и Н3РОз, конденсация которых приводит к образованию фосфор-углеродной связи. Сделаны предположения о структуре таких производных, а также обобщён предполагаемый механизм образования Р-С-связи как промежуточного этапа в синтезе 1-гидрокси-4-аминобутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты.
Q 1
Методом Р-ЯМР спектроскопии показано, что в процессе синтеза ацетилхлорида из уксусной кислоты и трёххлористого фосфора, помимо фосфористой кислоты и её неполных хлорангидридов и ацетилпроизводных, образуется 1-ацетилоксиэтилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, что, с одной стороны, проливает свет на фундаментальную проблему количественного образования ацилхлоридов из карбоновых кислот и РС1з, а с другой - даёт ключ к оптимизации и увеличению практических выходов RC(0)C1 в этой реакции.
В ходе анализа образцов AleH, а также её мононатриевых солей методом ТГА опровергнуты существующие в литературе противоречивые данные о процессе плавления вышеописанных соединений. Предложены вероятные схемы последовательной трансформации последних при различных температурах.
Сочетанием электрохимических методов и математического моделирования показано существование в растворах алендроновой кислоты при различных значениях рН ассоциатов разнообразного строения, имеющих собственные кислотно-основные свойства.
Практическая значимость работы. Базируясь на данных исследования механизма реакции бисфосфорилирования RCOOH, предложены некоторые альтернативные производные (в частности, соли ГАМК с хлористоводородной и
метансульфоновой кислотами) аминокарбоновых кислот, использование которых позволяет увеличить выходы конечного продукта при внедрении схемы с применением апротонных растворителей в отсутствии Н3РО3.
На основании результатов изучения физико-химических свойств алендроновой кислоты разработан экспрессный и высокоэффективный аналитический метод капиллярного зонного электрофореза, рекомендуемый для качественного и количественного определения субстанции бисфосфоната и его основных примесей как в индивидуально чистой форме, так и в составе ГЛФ.
Подобраны и оптимизированы реакционные условия синтеза 1-гидрокси-ю-аминоалкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот (на примере алендроновой кислоты), проведено масштабирование, а также составлены материальные балансы процесса получения AleH, а также процедуры рециклизации основных реагентов и растворителей, используемых в последнем. Применение разработанных схем позволяет снизить стоимость лечения социально-значимого заболевания не менее чем на 100% по сравнению с использованием оригинального препарата, что особенно важно для малоимущих слоев населения преклонного возраста и детей школьного возраста, имеющих начальную стадию остеопороза - остеопению.
Автор приносит благодарность Васяниной Л.К. (МПГУ, к.х.н., вед. науч. сотр.) и Орешкиной А.В. (МПГУ, к.х.н., доц.) за помощь в регистрации и последующей интерпретации спектров ЯМР и термогравиметрического анализа, Девятову Ф.В. (проф., д.х.н., КГУ им. В.И. Ульянова-Ленина) за вклад в изучение электрохимических свойств синтезированных продуктов, а также Тихонову В.П. (ОАО «ДИОД», ген. дир.) за финансовую поддержку работы.
Апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 2 статьи в научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ. Основные результаты работы были представлены на следующих конференциях: XXI международная конференция молодых учёных по химии и химической технологии "МКХТ-2007" (Москва, 14-17 ноября, 2007 г.), XV международная конференция по химии соединений фосфора (Санкт-Петербург, 25-30 мая, 2008 г.), Всероссийская конференция «Итоги и перспективы химии элементорганических соединений» (Москва, 28 сентября-2 октября, 2009 г.), XVIII Международная конференция по химии соединений фосфора (Вроцлав, Польша, 11-15 июля, 2010).
Структура работы. Диссертационная работа изложена на 170 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и приложения, содержит 22 рисунка и 5 таблиц. Библиография насчитывает 207 наименования.
