Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Пути и методы получения нитразепама и промежуточных продуктов (литературный обзор) 8
1.1 Методы синтеза 2-амино~5-нитробензофенона 11
1.2 Пути и методы получения нитразепама 14
1.2.1 Методы синтеза нитразепама из 2-амино-5-нитробензофенона 14
1.2.2 Методы синтеза нитразепама из 2-хлор-5-нитробензофенона 20
1.2.3 Прочие пути получения нитразепама 22
Глава 2 Разработка эффективных методов синтеза нитразепама и совершенствование способов синтеза исходных веществ и полупродуктов 26
2.1 Совершенствование способов получения исходных веществ и полупродуктов 29
2.1.1 Совершенствование способа синтеза 2~хлор~5-нитробензойной кислоты 30
2.1.2 Получение 2-хлор-5-нитробензофенона 37
2.1.3 Разработка способа синтеза 2-амино-5~нитробензофенона 43
2.1.4 Получение 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона 49
2.2 Разработка метода синтеза нитразепама с использованием уротропина в качестве аминирующего агента 50
2.3 Разработка эффективного способа синтеза нитразепама из 2-хлор-5-нитробензофенона 2.3.1 Разработка способа и условий получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепина 64
2.3.2 Разработка эффективного способа синтеза нитразепама окислением 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-Ш-1,4-бензодиазепина ' хромовыми смесями 73
2.4 Разработка способа очистки нитразепама 79
Глава 3 Разработка основ технологии получения нитразепама 82
3.1 Отработка синтеза 2-хлор-5-нитробензойной кислоты на пилотной установке 82
3.2 Отработка технологических параметров синтеза 2-хлор-5-нитробензофенона 87
3.3 Разработка процесса получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепина 92
3.4 Разработка технологии окисления 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепина 95
3.5 Разработка способа очистки нитразепама-сырца 100
Глава 4 Экспериментальная часть 105
Выводы 114
Список литературы
- Методы синтеза нитразепама из 2-амино-5-нитробензофенона
- Совершенствование способа синтеза 2~хлор~5-нитробензойной кислоты
- Разработка метода синтеза нитразепама с использованием уротропина в качестве аминирующего агента
- Разработка процесса получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепина
Введение к работе
Актуальность темы. Лекарственный препарат нитразепам (1,3-
дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он) является психотропным препаратом, оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему, обладает снотворным действием, вызывает мышечную релаксацию и обладает противосудорожной активностью.
Лекарственный препарат нитразепам находится в списке жизненно необходимых и важных лекарственных средств (ЖНВЛС) [1].
Технология получения нитразепама, разработанная во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте г.Москва , являлась весьма сложной и дорогостоящей, основывалась на импортном сырье, что не позволяло увеличить объемы производства.
Актуальным является вопрос о разработке нового способа синтеза
* нитразепама, который позволил бы производить препарат в необходимых
количествах, делая его гораздо более доступным, а также основывался ьа
отечественной сырьевой базе.
Таким образом, большой практический и научный интерес представляет поиск возможных эффективных путей синтеза нитразепама, представляющих интерес для внедрения в производстве.
Целью работы является;
— Поиск рациональных способов синтеза нитразепама,
экспериментальные исследования химических процессов для разработки
наиболее оптимальных методов получения продукта. і
— Разработка научных основ и отработка рационального способа
получения нитразепама на пилотной установке. Научная новизна
і — Разработан рациональный способ и установлены условия
образования 2-амино-5-нитробензофенона аминированием 2-хлор-5~
нитробензофенона аммиаком в многоатомных спиртах.
— Разработан рациональный способ и условия синтеза нитразепама
при аминировании 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона уротропином,
установлен механизм реакции.
* —Установлены условия образования бензодиазепинового цикла при
взаимодействии 2-хлор-5-нитробензофенона с этилендиамином, обосновано влияние растворителя на выход целевого продукта.
— Изучены условия проведения процесса окисления 2,3~дигидро-7-
I нитро-5-фенил-Ш-1,4-бензодиазепина до 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-
1,4-бензодиазепин-2-она. Выявлены закономерности селективного окисления по 2 положению бензодиазепинового цикла.
Практическое значение работы
Разработанные методы синтеза нитразепама легли в основу опытно-промышленного производства нитразепама на Бийском олеумном заводе.
Разработан способ очистки нитразепама, позволяющий получать
^ продукт высокого качества соответствующий не только требованиям -ФС 42-
2137-98, но и международным фармстатьям (BR, USP, РН EUR).
Установлены условия синтеза нитразепама, позволяющие получать продукт высокого качества, соответствующий действующей нормативной документации.
В настоящее время действующее производство позволяет обеспечить потребность нитразепама в России, при этом стоимость продукта снижена в 10 раз.
На защиту выносятся следующие положения:
— Установление взаимосвязи параметров проведения процесса
получения исходных продуктов при синтезе нитразепама.
— Методы получения нитразепама при взаимодействии 2-амино-5-
нитробензофенона с хлорацетилхлоридом с последующим аминированием
уротропином.
>
— Способ получения нитразепама при взаимодействии 2-хлор-:5-
нитробензофенона с этилендиамином с последующим окислением
метиленовой группы во 2-ом положении бензодиазепинового цикла.
т — Результаты изучения влияния растворителя на ход реакции
конденсации 2-хлор5-нитробензофенона с этилендиамином.
— Результаты исследования причин селективного окисления
метиленовой группы во 2 положении бензодиазепинового цикла.
* — Отработка эффективного способа синтеза нитразепама на пилотной
установке.
Апробация работы
Результаты работы были представлены на научно-практической конференции «Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий» (Бийск,1999), Всесоюзной научно-практической конференции «Современная химия. Теория, практика, экология» (Барнаул, 2006).
* Публикации. Материалы диссертации изложены в двух статьях, в
двух тезисах докладов на конференциях и защищены тремя патентами на
изобретение.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 132
страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (101 наименований). Работа содержит 18 таблиц, 23 рисунков, 33 схемы.
»
Методы синтеза нитразепама из 2-амино-5-нитробензофенона
Первая схема синтеза заключается в галоидацетилировании 2-амино-5-нитробензофенона (преимущественно бромацетилхлоридом или хлорацетилхлоридом) [15, 16] с последующей заменой атома галоида в 2-галоидацетамидо-5-нитробензофеноне на аминогруппу под действием аммиака (жидкого или в растворах) [17, 18], или взаимодействием с гексаметилентетрамином в спиртовых растворах [19-21], иногда в присутствии аммиака [22] (схема 1.6).
Образующийся по уравнению реакции 2-аминоацетиламидо-5-нитро-бензофенон неустойчив и частично циклизуется уже в реакционной смеси. Разработаны многочисленные способы циклизации, например, нагреванием в растворителях этаноле, бензоле, пиридине [17, 18], диметилсульфоксиде [23], нагреванием до точки плавления [24], под действием растворов органических кислот [25], обработкой растворов 2-аминоацетиламидо-5-нитробензофенока силикагелем в апротонных низкокипящих растворителях [26].
Выходы нитразепама варьируются и большей частью невелики, в ряде публикаций выходы не приводятся.
При реализации схемы синтеза из 2-бромацетамидо-5-нитробензофенона нитразепам получен с выходом 70 80% [26], однако, изучение реакции взаимодействия 2-бромацетамидо-5-нитробензофенона со спиртовыми растворами аммиака показало, что процесс идет неоднозначно. Из реакционной смеси кроме 2-аминоацетамидо-5-нитробензофенона и нитразепама, были выделены 3-амино-4-фенил-6-нитро-2-(Ш)-хинолон формулы I и 2-амино-5-нитробензофенон. Иными словами, в условиях реакции наблюдалась циклизация 2-аминоацетамидо-5-нитробензофенона с образованием как семи-, так и шестичленных циклов, и, кроме того, деструкция с образованием 2-амино-5 нитробензофенона. Нитразепам, полученный по этой схеме, имеет после перекристаллизации температуру плавления не выше 217-224 С (для чистого продукта 226-23 0С [89].
По второй схеме 2-амино-5-нитробензофенон вводят в реакцию с глицином (аминоуксусной кислотой) или ее производными. Взаимодействие 2-амино-5-нитробензофенона с глицином или его эфирами [17, 27, 28], а также с карбобензоглицином [29] проводят в пиридине, хинолине, диметилформамиде, тетрагидрофуране. Есть работы, где в качестве водоотнимающего агента применяют ІМ -дициклогексилкарбодиимид [30]. В качестве катализаторов патентуется хлористый цинк [31] или имидазол [32]. Карбобензокси-защиту снимают раствором бромистого водорода в уксусной кислоте при комнатной температуре [33]. Метод каталитического гидролиза непригоден, так как одновременно со снятием карбобензокси-защиты восстанавливается кетогруппа молекулы. Выходы нитразепама обычно ниже, чем по первой схеме.
Лучшие результаты получены при использовании производных хлорангидрида или ангидрида глицина: карбобензоксиглицилхлорида [30], фталимидоацетилхлорида [34, 35, 36], ангидрида карбоксиглицина (2,5-оксазоли-диндиона) [37] (схема 1.7).
Совершенствование способа синтеза 2~хлор~5-нитробензойной кислоты
К раствору Несмотря на то, что способ получения 2-хлор-5-нитробензойной кислоты описан в литературе [62], применить его для синтеза нитразепама не представляется возможным. Во-первых, авторы используют 100% азотную кислоту, во-вторых, в оригинальной работе не оценивается качество целевого продукта. Способ получения 2-хлор-5-нитробензойной кислоты заключается в следующем (схема 2.4):о-хлорбензойной кислоты в концентрированной серной кислоте медленно прибавляют смесь 100% азотной кислоты и концентрированной серной кислоты в соотношении 1/2 и оставляют на 12 ч, после чего реакционную смесь выливают в ледяную воду. Выделившуюся кислоту отфильтровывают, промывают и перекристаллизовывают из разбавленного спирта. Температура плавления полученного продукта 165С. Выход 2-хлор 5-нитробензойной кислоты в работе [62] не указан.
Более подробное изучение процесса нитрования позволило установить, что в использовании 100% азотной кислоты нет смысла, и вполне пригодны меланж (смесь азотной и серной кислот) или 98% азотная кислота, выпускаемые химической промышленностью. Нами установлено, что выход и качество целевого продукта зависит от соотношения компонентов и способа вывода целевого вещества из зоны реакции.
Вследствие хорошей растворимости о-хлорбензойной КИСЛОТЫ В H2SO4 процесс нитрования проходит в гомогенных условиях. Но, в отличие ОТ 0-хлорбензойной кислоты, образовавшаяся в процессе нитрования 2-хлор-5 нитробензойная кислота плохо растворима в этих условиях, и в процессе образования выкристаллизовывается из раствора. Вывод целевого продукта из зоны реакции позволяет достигнуть очень высокого выхода.
В процессе отработки способа получения 2-хлор-5-нитробензофенона были рассмотрены два варианта проведения реакции: - растворение о-хлорбензойной кислоты в полном объеме серной кислоты и дозировка необходимого количества азотной кислоты; - растворение о-хлорбензоинои кислоты в части серной кислоты и дозировка серно-азотной смеси. Опыты показали, что существенной разницы в выходе целевого продукта не наблюдается. Данные экспериментов приведены в таблице 1. Таблица 1. Влияние нитрующего агента на выход 2-хлор-5-нитробензойной кислоты. опыта Нитрующий агент Температура нитрования, С Выход целевого продукта Температура плавления, С
В случае использования серно-азотной смеси выход несколько выше, чем при использовании чистой азотной кислоты, но применение серно-азотной смеси влечет за собой необходимость дополнительной стадии приготовления кислотных смесей, что в свою очередь ведет к удорожанию конечного продукта. В связи с этим было принято решение об использовании в качестве нитрующего агента меланжа.
В процессе оптимизации способа получения 2-хлор-5 нитробензойной кислоты было изучено влияние температуры на выход целевого продукта. Реакция нитрования о-хлорбензойной кислоты идет с выделением тепла, поэтому требует охлаждения реакционной массы.
На рисунке 1 показана зависимость выхода 2-хлор-5-нитробензойной кислоты от температуры нитрования.
Рисунок 1. Влияние температуры нитрования на выход 2 хлор 5-нитробензойной кислоты. Приведенные результаты говорят о том, что выход 2-хлор-5-нитробензойной кислоты при понижении температуры увеличивается. Это связано с тем, что при повышении температуры нитрования более интенсивно протекают окислительные процессы, приводящие к снижению выхода целевого продукта и образованию смолистых веществ неустановленного строения. По окончании добавления меланжа при температуре 20С конверсия о хлорбензойной кислоты составила 60+70%, что не приемлемо. В связи с незначительной скоростью реакции была оптимизирована продолжительность процесса. Практически 100% конверсия о-хлорбензойной кислоты была достигнута только после 3 часовой выдержки реакционной массы при температуре 20С.
Разработка метода синтеза нитразепама с использованием уротропина в качестве аминирующего агента
Анализ литературных данных (глава 1.1) позволил выделить наиболее приемлемые подходы для дальнейшего изучения, совершенствования и разработки новых способов синтеза нитразепама: - получение нитразепама из 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона; - синтез нитразепама из 2-хлор-5-нитробензофенона.
Именно эти подходы были детально изучены, в ряде случаев выделены промежуточные продукты. Показаны наиболее эффективные пути образования нитразепама.
Для того, чтобы из 2-(2-галогенацетамидо)-5-нитробензофенона получить нитразепам, необходимо галоген заместить на аминогруппу, а затем, провести циклизацию (схема 2.10).
Анализ литературных данных [17,18] и собственные исследования показывают, что замена хлора в 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофеноне аммиаком в доступных средах не идет. На аминогруппу, действием аммиака, замещается только бром и иод. Таким образом, на первоначальном этапе исследований была проведена замена хлора в 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофеноне на иод в среде ацетона по схеме 2.11:
Реакция проводится при температуре кипения ацетона в течение 2 часов, затем реакционная масса охлаждается, выпавший в осадок NaCI отфильтровывается. 2-(2-иодацетамидо)-5-нитробензофенон выделяется разбавлением ацетонового раствора водой. Выход целевого продукта составляет 96-98%. Казалось бы, наиболее простым аминирующим агентом является аммиак. Действительно, при аминировании 2-(2-иодацетамидо)-5-нитробензофенона в растворе 1,4-диоксана при комнатной температуре барботажем аммиака, выход нитразепама составил 85-90%, считая на 2-(2-иодацетамидо)-5-нитробензофенон.
Несмотря на хорошие выходы по стадиям синтеза, по данным ТСХ и ВЭЖХ, нитразепам содержал значительное количество примесей, основными из которых были 3-амино-б-нитро-4-фенил-2(1Н)-хинолон с содержанием более 1% и примесь не установленной структуры, содержание которой достигаго 10-15%. На рисунке 8 представлена хроматограмма полученного этим способом нитразепама.
Как представляется, мы не можем полностью описать какие факторы являются ответственными за образование хинолона.
Поскольку реакция аминирования проводится при температуре кипения, фактически в этих же условиях происходит и последующая циклизация с образованием нитразепама. Важно было установить, на какой из стадий образуется эта примесь. Детальное изучение стадий аминирования и циклизации с разделением всех образующихся продуктов методом дробной кристаллизации показало, что неизвестная примесь образуется на стадии аминирования. Данная примесь была выделена в чистом виде и индетифицирована методом ЯМР-спектроскопии. Результаты ЯМР-спектроскопии приведены в приложении 1. По данных ЯМР-спектров структура соединения представляет собой димер следующей формулы:
Образование димера происходит вероятно за счет высокой реакционной способности 2-(2-иодацетамидо)-5-нитробензофенона. Подбор растворителей для очистки нитразепама от примесей показал, что лучшие результаты дает перекристаллизация из 1,4-диоксана. Но высокое содержание примесей, особенно 3-амино-6-нитро-4-фенил-2(Ш)-хинолона приводит к необходимости проведения нескольких перекристаллизации, при этом нивелируется высокий выход на стадиях синтеза. Даже после 3-х перекристаллизации не удается получить нитразепам требуемой чистоты [88].
Использование в качестве аминирующего агента гексаметилентетрамина (уротропина, гексамина) достаточно хорошо освещено в литературе [19-22, 69-76]. Авторами публикаций рассматриваются не только способы синтеза 1,4-бензодиазепин-2-онов, но и механизмы реакции уротропина с 2-(2-галогенацетамидо)-бензофенонами. В ранних работах [19, 20, 69, 70, 71] авторы предполагали, что механизм реакции уротропина с галогеном заключается в образовании промежуточного комплекса (схема 2.12).
Разработка процесса получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепина
Как видно из таблицы, первые 8 опытов не имеют стабильных результатов по выходу нитразепама-сырца. Это обусловлено тем, что окисление проводили в эмалированном аппарате с мешалкой со скоростью вращения 60 об/мин. В процессе реакции выделяется большое количество сульфатных солей, это приводит к повышению вязкости системы и, как следствие, при неудовлетворительном перемешивании, к образованию застойных зон. В застойных зонах не осуществляется эффективного отвода тепла реакции, что приводит к деструкции бензодиазепинового цикла и наработке побочных продуктов, в том числе 2-амино-5-нитробензофенона. Чтобы исключить это, эмалированный аппарат с тихоходной мешалкой был заменен на аппарат из нержавеющей стали с перегородками и турбинной мешалкой со скоростью 250 об/мин. Начиная с 9 опыта результаты по выходу стабилизировались. Но, тем не менее, они ниже, чем было получено в лабораторных условиях.
Заниженный выход объясняется тем, что реакционная масса после окисления представляет собой мелкодисперсную, вязкую суспензию в кислом ацетоне, поэтому фильтровали ее с применением кислотостойких фильтровальных материалов. Использование этих материалов, при условии удовлетворительной по продолжительности фильтрации, приводило к значительным потерям целевого продукта, который уже невозможно возвратить в процесс. В связи с этим, на стадии фильтрации желательно использовать центрифугу.
Полученный на стадии окисления нитразепам содержит ряд примесей. От которых очищается путем перевода в солянокислую соль, с последующей ее обработкой 20% водным раствором гидроокиси натрия для выделения нитразепама. Стадия очистки нитразепама-сырца включает следующие технологические операции: - подготовка и загрузка исходных компонентов, - выделение солянокислой соли 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-3 -она, -нейтрализация солянокислой соли, - сушка нитразепама.
Процесс проведения очистки нитразепама-сырца представлен на рисунке 23. В аппарат растворитель поз.2 заливается расчетное количество ацетона, загружается навеска нитразепама-сырца и навеска активированного углл, включается мешалка и обратный холодильник поз.2, в рубашку аппарата подается горячая вода. Масса нагревается до 55-57С и при этой температуре перемешивается в течение 30 минут. После окончания выдержки раствор сливается через друк-фильтр поз.4 в реактор поз.5. По окончании фильтрации от активированного угля и принятия всего раствора в аппарат поз.5, на него подается охлаждение. Раствор нитразепама в ацетоне охлаждается до температуры 18-20С, при этом нитразепам должен оставаться в растворе без образования кристаллов. При работающей мешалке в аппарат поз.5 дозируется расчетное количество соляной кислоты в течение 20-30 минут. Температура при дозировке соляной кислоты не должна превышать 20С. В процессе дозировки НС1 образуется солянокислая соль нитразепама, которая выпадает в осадок. По окончании дозировки соляной кислоты дается выдержка 0,5 часа для более полного осаждения солянокислой соли, а затем суспензия сливается на вакуум-воронку и отжимается от маточного ацетона. Отжатый продукт промывается расчетным количеством свежего ацетона.
В это время в аппарат поз.7 из мерника поз.8 сливается расчетное количество дистиллированной воды. Включается мешалка, а в рубашку подается холодная вода. Солянокислую соль нитразепама выгружают с вакуум-воронки поз.9 и загружают в аппарат поз.7. В аппарате поз.7 суспензия солянокислой соли нитразепама в воде перемешивается в течение 0,5 часа, после чего начинается дозировка раствора гидроокиси натрия. Температура при дозировке не более 20С. Дозировка щелочи прекращается при достижении рН 6,0. Нейтрализация считается законченной, если в течение 15 минут не происходит уменьшение рН на величину, большую 0,1. Суспензию нитразепама в воде сливают на вакуум-воронку поз. 10. Маточную воду отжимают в вакуум-приемник кислых вод, а нитразепам промывают дистиллированной водой в два приема. Отжатый от промывной воды осадок выгружают с вакуум-воронки на лотки и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 80-85С.
![Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина](/i/i/4458/444187.png "Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина Нсабимана Бонифас")
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")
![Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов)](/i/i/4356/49204.png "Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов) Муканов Алексей Юрьевич")