Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор практически важные простагландины 5
1.1. Простагландины: строение, номенклатура, биосинтез, химическая неустойчивость и метаболизм 5
1.2. Практически важные синтетические аналоги простагландинов 12
1.2.1. Противоязвенного действия PG препараты 13
1.2.2. Препараты для гинекологии 34
1.2.3. Ветеринарные препараты 36 ф
ГЛАВА 2 Обсуждение результатов 41
2.1. Химические свойства 10-метиленкамфоры 41
2.1.1. Синтез (+)-(15,4^)-7,7-диметил-1 -(1 -хлорвинил)-
бицикло-[2.2.1]гептан-2-она 41
2.1.2. Новый «камфорный» акцептор Михаэля 42
2.1.3. Хиральные гем-диметилциклопентаны 43
2.1.4. Новые 2,10-функционализированные производные камфоры 45
2.1.5. Особенности а-кетольной перегруппировки (-)-(1 S,2R,4R)-2-ацетил-1-винил-2-гидрокси-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептана 45
2.2. Превращения 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2- Р ен-1-она 51
2.2.1. Необычное «внутримолекулярное содействие» декетализации с одновременной функционализацией боковой двойной связи 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онавреакциисІ2 51
2.2.2. 1,2-Аддукты 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорцйклопент-2-ен-1-онас литийенолятом этилацетата и их реакции с 12 52
2.3. Синтетические подходы к простаноидам и блокам на основе производных норборнана 54
2.3.1. Подходы к енпростилу 54
2.3.2. Синтез сульпростона 59
2.3.3. Блоки для изо- и нейропростанов, 15-дезокси Д12' 14-PGJ2 61
ГЛАВ А 3. Экспериментальная часть 65
Выводы 90
Литература
- Практически важные синтетические аналоги простагландинов
- Препараты для гинекологии
- Хиральные гем-диметилциклопентаны
- Синтетические подходы к простаноидам и блокам на основе производных норборнана
Введение к работе
Актуальность темы. Полные синтезы сложного строения природных и неприродных объектов были и остаются одним из актуальных направлений синтетической органической химии. Изучение химических превращений известных, хорошо зарекомендовавших себя на практике блок-синтонов и получение на их основе трансформированных с иным синтетическим потенциалом соединений представляет интерес открывающимися новыми возможностями в планировании и осуществлении проектов полных синтезов. В работе с этих позиций исследованы указанные в заглавии соединения.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме "Синтез и исследование модифицированных простаноидов и родственных низкомолекулярных биорегуляторов" (№ государственной регистрации 01.9.04.003077) и при финансовой поддержке РФФИ (проекты № 02-04-32594а, 01-03-32638).
Пель работы. Синтез новых производных 10-метиленкамфоры, 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она - потенциальных блоков для таксоидов и циклопентаноидов, а также изучение превращений 5-оксотрицикло[2,2,1,02б]гептан-3-карбоновой кислоты в направлении к изо- и нейропростанам, енпростилу и сульпростону.
Научная новизна и практическая значимость. Полученные из (15,4К)-1-винил-7,7-диметш1бицикло[2.2.1]-гептан-2-она оксим и дибромид (аддукт по двойной связи) при выдерживании в системах (CF3CO)20-CF3COOH и МеОН-КОН приводят к нетривиальным продуктам фрагментации - (4R) -5,5 -диметил-1- [ (1)-трифторацетоксиэтилиден] -4-цианометилциклопентану и (4К)-5,5-диметил-4-карбоксиметил-1-[2-метокси-(П^-этилиден] циклопентану соответственно. При этом продукт Бекмановской перегруппировки претерпевает необычную перегруппировку с образованием равновесной смеси двух изомеров с эндо- и экзо-положением двойной связи.
Впервые продемонстрирован "ациклический прототип" реакций
внутримолекулярной иодциклизации: 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-
трихлорциклопент-2-ен-1-он взаимодействует с 12 с образованием 2-(3-иодо-2-метоксипропил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,3-диона.
Обнаружена "двойная а-кетольная перегруппировка" (-)-(lS,2R,4R)-2-ацетил-1-винил-2-гадрокси-7,7-диметилбицикло [2.2.1] гептана в соответствующие бицикло [3.2.1] октаны, протекающая при содействии кислот Льюиса и оснований.
Предложены новые хиральные блоки: (+)-(lS,4R)-7,7-flHMemri-l-(l-хлорэтилен)бицикло[2.2.1] гептан-2-он, (/Л,4У)-1-винил-3-этоксиоксалил-2-борнен и а,а' -дизамещенные гем-диметилциклопентаны.
На основе 5-оксотрицикло[2,2,1,02б]гептан-3-карбоновой кислоты разработана методология выхода к синтонам для изо- и нейропростанов,
синтезирован рацемический сульпростон и найдены условия его кристаллизации.
Апробация работы. Часть работы докладывалась в научно-практической конференции, посвященной 95-летию БГУ "Университетская наука - Республике Башкортостан" (г. Уфа. 2004).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 9 статей и тезисы 1 доклада на конференции.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 103 страницах комьютерного набора (формат А4), содержит 1 рисунок и включает введение, литературный обзор на тему "Практически важные простаноиды", обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (120 наименований).
Практически важные синтетические аналоги простагландинов
Биосинтез простагландинов предваряется высвобождением этерифицированной фосфолипидами арахидоновой кислоты АА [3] и катализируется ферментом фосфолипазой Аз; активация последней происходит под действием гормонов при повреждении тканей, повышении внутриклеточной концентрации Са2+ и т.д. [4,5]. Окислительная циклизация свободной АА протекает по радикальному механизму и осуществляется полиферментным комплексом (PGH-синтетаза) через PGG2 и PGH2 с последущими специфичными, в зависимости от органа и/или ткани, редуктазными и изомеразными энзиматическими трансформациями в соответствующие PG [6,7-9]. Априорное постулирование участия ключевого PGH2 в циклооксигеназной схеме было основано на обнаружении в средах биосинтеза, наряду с PG полиненасыщенной С-17 - кислоты (ННТ) и С-3 -фрагмента (малонового диальдегида) образование которых объяснили фрагментацией PGH2 [10]. Бициклические нестабильные PGG2 и PGH2 удалось выделить Самуэльсону только в 1973 году [11,12]; период полураспада PGH2 составляет 5 мин при 37С. PGH2 и PGG2 стимулируют агрегацию тромбоцитов и сужение кровеносных сосудов. Они действуют на гладкую мускулатуру сильнее, чем PGF2a и PGE2 [6,13-15]. Еще большая широта биосинтетической роли PGH была продемонстрирована при изучении его превращений на кровяных пластинках. Оказалось, что энзим, выделенный из микросомальных фракций кровяных пластинок, генерирует из PGH2 мощный протоагрегант ТХА2 [16,17]. Это - крайне неустойчивое соединение (хш 30 сек при 37С), в ничтожных концентрациях оно стимулирует агрегацию тромбоцитов и сужает кровеносные сосуды и бронхи [18-20]. Лишь с открытием ТХА2 стала понятной природа сильной антиагрегационной активности аспирина [21]: до этого на основе известных данных об ингибирующем влиянии аспирина на биосинтез PG из АА такая связь не была очевидной, т.к. PGF2a и PGE2 являются слабыми проагрегантами [22]. Монкада и Вейн, учитывая схожесть свойств эндотелия и кровяных пластинок, решили изучить биосинтез на стенках сосудов.
Инкубация микросомальных фракций свиной аорты с PGH2 привела к неизвестному PG - PGX. В противоположность PGH, PGX ингибировал агрегацию кровяных пластинок [23]. Таким образом, сложность биохимии PGH2 еще раз подтвердилась обнаружением нового направления циклогеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Впоследствии совместная исследовательская программа фирм "Апджон" и "Уэлкам" под руководством Джонсона привела к расшифровке структуры PGX [24]. Были осуществлены первые синтезы этого соединения, и ему дали название "простациклин" (PGI2) [25]. Оказалось, что ферменты из стенок артерий трансформируют PGH2 в этот мощный антиагрегационный и вазодилаторный агент. Как и ТХАз, PGI2 быстро гидролизуется с потерей активности (хід 2 мин при 37С) [26]. PGI2 обладает замечательными антиметастатическими свойствами, препятствуя установлению контакта опухолевых клеток с тромбоцитами [27].
Химическая неустойчивость простагландинов и их метаболизм
Метаболическая и химическая неустойчивость простагландинов является одним из характерных для них свойств. Биологическая целесообразность этого феномена, очевидно, заключается в регулятивных функциях PG, действующих по универсальному циклазному механизму ауторегуляции организма. При этом эйкозаноиды в качестве регуляторов действия других гормонов требуются в крайне незначительных количествах, и эти соединения после достижения нормального гомеостаза должны быстро исчезать за счет инактивации. Метаболическая и химическая неустойчивость, присущая практически всем классам эйкозаноидов, создает зачастую непреодолимые трудности в технологии лекарственных препаратов и при попытке их клинического использования. Кроме того, чрезвычайно короткое время жизни нативных PG in vivo, препятствующее достижению необходимого терапевтического эффекта, ставит проблему пролонгирования "их действия. Другим важным аспектом является увеличение селективности биологического действия препаратов на основе простаноидов, так как большинству природных PG присущ слишком широкий спектр физиологического действия. Поэтому в поиске клинически приемлимых простаноидов важное значение имеет знание основных причин химической неустойчивости и путей метаболизма природных соединений с тем, чтобы целенаправленно модифицировать молекулу и получить химически и метаболически более стабильные соединения, способные противостоять разрушающему действию эндогенных энзимов и обладающие необходимой селективностью и пролонгированностью действия.
Химическую устойчивость PG удобно рассматривать на примере одного из классических соединений - PGE2. Прежде всего обращает внимание полифункциональный характер молекулы PGE2 с двумя двойными связями. Под действием кислорода воздуха легко могут пройти процессы окисления, характерные для полиненасыщенных гидроксикислот. Вторичная аллильно-спиртовая группировка со-цепи выдерживает лишь слабощелочные условия. При любой реакции, протекающей в кислой среде, С-15 -аллильный спирт через аллильный карбокатион может привести к сложной смеси продуктов: возможна и внутримолекулярная лактонизация с участием карбоксильной и гидроксильных групп в положениях С-9 и С-15. PGE2 чувствителен к щелочам, и в результате его дегидратации получается PGA2» который затем изомеризуется в PG С- и В-типов; также не исключается ретроальдольное расщепление кольцевой р-гидроксикетонной системы PG. Кроме того, в щелочных условиях может протекать процесс частичной эпимеризации хирального центра при С-8 с образованием PG 8-изостроения. При этом отметим, что стереохимические соотношения оказывают важное влияние на активность PG, поэтому даже малейшие загрязнения изомерами могут привести к искажениям результатов биологических исследований. Как видно, даже беглый анализ структуры одного из представителей PG показывает, какие потенциальные сложности таят эти структуры для химика, приступающего к их синтезу.
Препараты для гинекологии
Простагландины нашли широкое применение в ветеринарии как высокоактивные средства для индукции лютеолиза и синхронизации эструса. Из их числа особый интерес представляют 16-арил PG. Так, клопростенол (cloprostenol) 132 и дельпростенат (delprostenate) 133 используются для синхронизации эструса у коров и родостимуляции [68]. У коров 0.5 мг 133 стимулирует эструс в отличие от 15 мг обычных PGF2e. Синтез ряда 16-арилоксианалогов описан НауасЫ и др. [69].
Среди метальных аналогов большой практический интерес представляет простален (prostalene) 134 - а-алленовый аналог PGFia, разработанный фирмой Syntex специально для ветеринарных целей, обладающий утеротоническими и лютеолитическими свойствами и используемый в коневодстве и свиноводстве [70]. Синтез этого аналога осуществлен с использованием лактона Кори, а введение алленового фрагмента — посредством реакции диметиллитийкупрата с соответствующим ацетиленовым ацетатом [71].
Лупростиол (luprostiol) 135 (Merck Darmstadt, EMD 34946) - 13-тиааналог- имеется на рынке Западной Германии. Используют для регулирования эструса у лошадей и крупного рогатого скота, прерывания нежелательной беременности и родостимуляции, для лечения эндометритов и пиометрии. Вводится внутримышечно, побочные эффекты малы, хотя дозировки для лечения более высокие, чем для 134. Однако инциденты послеродовых осложнений имели место [72].
Этипростон (etiproston) 136 разработан Schering AG и лицензирован фирмой Virbac во Франции, Италии и Западной Германии. Однократные инъекции 136 по 5.0 мг вызывали лютеолитический эффект и последующую синхронизацию эструса у коров. 15-Гидроксифункция в 136 заменена кетальной группой, что повышает устойчивость простагландинов к метаболической инактивации простагландин-15-дегидрогеназой. Синтез аналога 136 и подобных кеталей, а также результаты фармакологических испытаний опубликованы в [73].
Тиапрост (tiaprost) 137 - рацемический 16 тиенилоксианалог, используют как лютеолитический препарат в рогатом животноводстве, овцеводстве и коневодстве. Рекомендуемые дозы 0,75 мг 137 для использования в молочном животноводстве [74] для лечения у коров эндометритов, пиометрии, также для синхронизации и стимуляции родов.
Альфапростол (alfaprostol) 138 - лютеолический агент, используется в виде иньекции для синхронизации эструса в коневодстве и планировании разведения. Также используется для обработки отучения анэструса в экономически важных животноводческих фермах. Для этих целей альфапростол более эффективен, чем природный PGF2tt- Значительной особенностью молекулы альфапростола является наличие ацетиленового фрагмента при С-13, метилового эфира (который быстро удаляется in vivo) и терминального циклогексильного участка, ингибирующего метаболическую инактивацию ш-цепи. Синтез 138 начинается с лактола 139, который в условиях реакции Виттига с метил-5-трифенилфосфовалератом 140 подвергается дегалогенированию, давая частично защищенный продукт конденсации 141. Снятие защитных групп в присутствии щавелевой кислоты приводит к альфапростолу 138 [75] (схема 27).
Фенпростален (fenprostatene) 142 - алленовый аналог, разработан фирмой Syntex для ветеринарного использования. Абортирующие свойства 142 были описаны в [76]. Относительно применения 142 в животноводстве сообщено в работе Herschler [77]. Этот PG весьма устойчив в водном растворе, единственный недостаток - гидролиз сложноэфирной метильной группы при нагревании [78]. Фенпростален 142 содержит алленовую цепь в а-цепи и терминальную феноксигруппу со-цепи. Его синтез начинается с лактола 143, который после реакции с литий-4-карбометоксибут-1-ином и защиты вторичной спиртовой группы в виде ацетата дает замещенный ацетилен 144. Аллен 145 получен взаимодействием 144 с СиВгг и MeLi. После гидролиза ТИР и ацетатной защитных групп и метилирования карбоксигруппы диазометаном получили фенпростален 142 [80] (схема 28).
Хиральные гем-диметилциклопентаны
Учитывая склонность камфоры к перегруппировкам [87], казалось перспективным исследование процессов фрагментации базисного соединения 1, В качестве субстратов были выбраны легкодоступные производные 1 — оксим 10 и дибромид 11, представляющий собой смесь ( 2:1) (1 R,S)-диастереомеров [93]. Как и ожидалось, оксим 10 в условиях перегруппировки Бекмана II рода и дибромид 11 при обработке щелочами гладко превращались в моноциклические соединения 12 и 13, из которых получены спирт 14 и метиловый эфир 15 соответственно. В то время как фрагментация индивидуального оксима 10 является стереоселективным процессом, в случае Д2-изомерной смеси дибромида 11 образуется смесь кислот 13 (E:Z 6:4) с несколько измененным изомерным составом. Их конфигурация установлена с помощью спектров ЯМР С, в которых наибольшие различия наблюдаются в значении сигналов аллильной группы СНг циклопентанового кольца. В спектре изомера Z-13 этому атому углерода соответствовал сигнал при 33.46 м.д., а в изомере -13 вследствие стерического влияния сигнал С-5 наблюдался в более сильном поле (26.99 м.д.) В спектре родственного соединения 12 сигнал С-5 находится при 26.57 м.д,, что свидетельствует о его -конфигурации. (CF3CO)20
При хранении очищенных образцов соединения 12 наблюдается медленное образование нового вещества 16, при этом устанавливается равновесное состояние с соотношением 1:1. Эта интересная перегруппировка, видимо, протекает через ионные пары А и В. Соединение 16 также представляет собой диастереомерную смесь с преобладающим содержанием одного диастереомера.
Обе изученные реакции представляют синтетический интерес. При фрагментации оксима 10 промежуточный катион С стабилизируется путем Sx2 захвата внешнего нуклеофила (CF3COOH). Переход (11 —»13) формально можно классифицировать как окислительную фрагментацию, осуществляемую без участия окислителя. Результат реакции интерпретируется нами как фрагментация по Гробу [94,95] иона D, генерируемого из дибромида 11 в результате атаки его кетогруппы гидроксиланионом. МеОН-КОН 2.1.4. Новые 2,10-функционалнзированные производные камфоры
Арилсодержащий диметилацеталь 18, полученный в две стадии из кетона 1, предназначен для изучения возможностей внутримолекулярной электрофильной циклизации по Мукаяма [96] и выхода к тетрациклической системе 19.
Особенности а-кетольной перегруппировки (-)-(\5Л,4К)-2-ацеггпл-1-ви ни л-2-гидроксн-7,7-диметнл бицикл о [2.2.1] гептана
Интересный, возможно, первый пример "двойной кетольной перегруппировки" мы наблюдали в ходе изучения реакции, полученного из кетоолефина 1, кетона 21, с винилмагнийбромидом в THF. Данная реакция по истечении 3 ч привела к смеси соединений 22, 23 и 24 в соотношении 14:3:10 (ЯМР Н, по интегральным интенсивностям сигналов СН3). В то же время, при увеличении продолжительности реакции до 12 часов, кардинально менялось соотношение региоизомерных соединений 23 и 24 в пользу первого (22: 23: 24 = 14:12:4). Также необходимо отметить и исключительную стереоселективность присоединения реагента Нормана - в обоих опытах не было обнаружено другого возможного стереоизомера соединения 22. Диол 22 не дает циклического карбоната при нагревании с карбонилдиимидазолом, что также указывает на транс-диаксиальное расположение его гидроксильных групп.
Полагая, что образованию 22 предшествует инициируемый основанием (винилмагнийбромид) или кислотой Льюиса (соли Mg ) процесс циклорасширения 21 по схеме а-кетольной перегруппировки, мы более подробно исследовали превращения последнего в условиях кислотного и основного катализа.
Так, выдерживание 21 в среде безводного CH2CI2 с 1 экв. BFs Et O при -20С сопровождалось достаточно быстрым образованием третичного спирта 23. В системе NaHHF спирт 21 также претерпевал изменения, наблюдалось медленное накопление смеси соединений 23 и 24 в примерно соизмеримых количествах. Аналогично, при проведении перегруппировки 21 в растворе CH2CI2, содержащем pSA, имело место образование соединений 23 и 24. Однако, в отличие от BF3 - инициируемой реакции, при использовании рSA и NaH превращения 21 значительно замедлялись и по мере увеличения продолжительности реакции наблюдалось постепенное увеличение доли 23 при адекватном уменьшении содержания 24. Примечателен результат и отдельного опыта - выдерживание смеси 23 + 24 с BF3eEt20 приводит исключительно к 23. Эти данные однозначно указывают на протекание в условиях реакции последующей (вторичной для 21) перегруппировки 24 в 23.
Рациональное объяснение наблюдаемых фактов сводится к следующему. Очевидно, соединение 21 непосредственно не вступает в реакцию конденсации с винилмагнийбромидом (периодатное расщепление сырой смеси продуктов реакции не приводит к обнаружению ожидаемой 10-метиленкамфоры!), а перетерпевает ot-кетольную перегруппировку с образованием продукта циклорасширения 24, который взаимодействует с реагентом Нормана и одновременно трансформируется в «инертный» в данной реакции стерически заслоненный кетон 23. Перегруппировка 21 нерегиоселективна в системах THF - NaH и CH2CI2 - pSA. В этих опытах имеет место образование изомерных соединений 23 и 24 в соизмеримых количествах. Превращение 24 в 23 с миграцией метильной группы также можно отнести к кетольным перегруппировкам. Это супраповерхностный сдвиг Me и в конечном продукте Me - группа находится в а-области. Альтернативный и кажущийся более предпочтительным вариант с миграцией винилсодержащего углерода, приводящий к стерически напряженному кетону 21, не реализуется.
Интерес представляют также возможные механистические аспекты перегруппировки 21. Как видно, гидроксикетон 21 легко вступает в а-кетольную перегруппировку при содействии как кислот Льюиса, так и оснований. В образовании 22, инициируемая Mg-реагентом перегруппировка 21 (см. Е), как и в большинстве подобных нуклеофильных сдвигов, осуществляется миграцией более замещенного углеродного фрагмента, давая 24. Отметим, что стереохимия вновь образующегося хирального центра 24 определяется пространственной ориентацией ОН-группы в 21. При этом, в промежуточном комплексе Е вследствие комплексообразования 1,2-сдвиг мигрирующей группы стереоселективно приводит к р-спирту 24. Кетогруппа бициклического кетон в менее заслоненной конформации "8С3" циклогексановой части открыт для экваториальной атаки реагента, что и обуславливает региоселективное образование 22.
Синтетические подходы к простаноидам и блокам на основе производных норборнана
ИК спектры получены на спектрофотометре UR-20 в тонком слое или в виде суспензии в нуйоле. Спектры ЯМР Ни 13С записаны на спектрометре Bruker АМ-300 (300 МГц для н и 75.47 МГц для 13С) в CDC13. Для ТСХ анализа применяли хроматографические пластины Silufol. Углы вращения измерены на приборе Perkin-Elmer 241 МС. Масс-спектры (EI) измерены на приборе МХ-1320 при 70 эВ, температура ионизационной камеры 80-90С. (+)-(15,4Я)-7,7-Диметил-1-(1-хлорэтилен)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ои (2). К раствору 0.191 г (1.89 ммоль) i-P NH в 5 мл THF под аргоном при 0С добавили 0.59 мл (1.83 ммоль) 3.1 N раствора BuLi в гексане, перемешивали 15 мин, охладили до -78С и прикапали к полученному раствору LDA 0.10 г (0.61 ммоль) кетоолефина 1 в 5 мл THF. После чего перемешивание продолжили в течение 30 мин, затем температуру довели до 20С и реакционную смесь выдержали при этой температуре 12 ч, обработали 5 мл насыщенного водного раствора NH4CI. Растворитель упарили, водный слой экстрагировали ЕЮ Ас (3x10мл), экстракт сушили MgSO», ЕЮ Ас упарили. После хроматографирования остатка на SiCh (элюент -петролейний эфир - этилацетат, 10:1) получили 0.086 г (71%) соединения 2. Т. 59-60.5С (гексан). Rf = 0.61 (гексан-EtOAc, 5:1). [a]D20 = +100 (с 1.0, СНСІз). ИК-епектр, v, см 1: 1644, 1748. Спектр ЯМР 1Н, 6, м.д,: 1.05 с (ЗН, СН3), 1.07 с (ЗН, СНІ), 1.40 ддд (1Н, tf-endo, J 3.9, 9.1 и 12.6 Гц), 1.60 дад (1Н, rf-endo, J 4.5, 9.1 и 13.5 Гц), 1.93 д (Ш, H3-endo, J 0,9 и 18.4 Гц), 2.10-2.30 м (2Н, Н5-ехо, lf-exo), 2.40 м (1Н, Н4), 2.50 дт (Ш, Н3-ехо, J 4.13 и 18.4 Гц), 5.34 д (Ш, J 1.5 Гц) и 5.56 д (1Н, =СН2, J 1.5 Гц). Спектр ЯМР ВС, 6, м.д.: 20.05 к (СН3), 21.63 к (СН3), 26.54 т (С5), 28.40 т (С6), 43.75 т(С3), 43.84 д (С4), 49.55 с (С7), 67.58 с (С1), 117.54 т и 13X43 с (С=Н2), 212.69 с (С2). Масс-спектр (ЭУ), m/z (1 , %): 198 (28) [М]+, 183 (28) [М-СН3]+ , 170 (12) [М-С3Н4]+, 163 (60) [М-С1]+, 155 (38), 41 (100), Найдено, %: С 66.29, Н 7.55, С1 17.49. СцН15СЮ. Вычислено, %: С 66.49, Н 7.61, С117.84. Метил-2-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил)карбоксилат (3) и 7,7-диметил-2-оксо6ицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота (4).
Раствор 0.10 г (0.51 ммоль) соединения 2 в 5 мл МеОН охладили до -78С и обработали озоно-кислородной смесью до приобретения раствором светло-голубого цвета. Реакционную массу продули аргоном, добавили 0.12 мл (1.73 ммоль) Me2S, температуру реакционной смеси постепенно довели до 20С и перемешивали при этой температуре еще двое суток. После упаривания МеОН и хроматографирования остатка на S1O2 (элюент - петролейный эфир - этилацетат, 10:1) получили 0.077 г (78%) соединения 3. Тт_ 49-51 С (гексан). Rf = 0.72 (гексан-ЕЮАс, 5:1). [a]D20 = +25.8 (с 1.0, СНСЬ). Спектр ЯМР Н, 5, м.д.: 1.05 с (ЗН, СН3), 1.13 с (ЗН, СН3), 1.40 ддд (Ш, \f-endo, J 4.0, 9.5 и 13.0 Гц), 1.75 ддд (Ш, vC-endo, J 4.8, 9.5 и 14.3 Гц), 1.93 д (Ш, Н4-endo, J 0,9 и 18.4 Гц), 2.00-2.30 м (2Н, if-exo, Н7-ехо), 2.35 м (Ш, Н5), 2.50 дт (1Н, rf-exo, J 4.0 и 18.4 Гц), 3.73 с (ЗН, ОСН3). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 19.66 (СН3), 21.16 (СН3), 26.30 (С5), (С6), 43.78 (С3), 44.18 (С4), 49.12 (С7), 51.76 (ОСНз), 67.03 (С1), 170.15 (СОО), 210.99 (С2). Кетопиновая кислота 4 получена щелочным гидролизом (3) в стандартных условиях. Тщ,. 225-228С (вода), (см. [85], Т. пл. 227-229С).
Винил-3-[(2)-(1-метокси-1-этоксикарбонил)метилен1-7,7-диметилнорборнан-2-ол (9). К перемешиваемому при 0С раствору 0.10 г (0.36 ммоль) 8 и 4 мл ЕЮН добавили 0.032 г (0.85 ммоль) 85% NaBH,, температуру реакционной массы довели до комнатной и перемешивали 12 часов. Избыток NaBH4 разложили насыщенным раствором NH4CI, ЕЮН упарили, водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл), сушили MgS04, После упаривания растворителя в вакууме н колоночной хроматографической очистки остатка на SiC 2 (элюент - петролейный эфир -этилацетат, 10:1) получили 0.071 г (70%) соединения 9. Rf = 0.50 (гексан-этилацетат, 5:1). Масло, содержит минорный р-эпимер в соотношении 1:7 (ЯМР Н, определено по интегральным интенсивностям различающихся сигналов ОМе). ИК-спектр, v, см 1: 1636, 1654, 1696, 1714, 3472. Спектр ЯМР Н, 6, м.д.: 0.83 с (ЗН, СН3), 1.13 с (ЗН, СН3), 1.35 т (ЗН, СН3, J 7 Гц,), 1.20-1.30 м (2Н), 1.95 м (2Н), 3.05 уш.с. (1Н, ОН), 3.20 уш.с. (Ш, Н4), 3.68 с (ЗН, ОСНз), 4.30 м (ЗН, ОСН2, Н2), 5.10-5.30 м (2Н) и 6.10-6.20 м (Ш, СН=СН2). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14.21 (СН3), 19.83 (СН3), 21.54 (СН3), 25.31 (С3), 29.02 (С6), 49.64 (С7), 50.86 (С4), 54.87 (С1), 59.66 (ОСН3), 60.76 (ОСН2), 80.06 (С2), 116.48 и 134.99 (СН=СН2), 140.37 (С3), 151.69 (С1 ), 163.53 (СОД Найдено, /о: С 68.42, Н 8.41. СібН2404. Вычислено, %: С 68.54, Н 8.63. (1Л,45)-1-Винил-3-этоксиоксалил-2-борнен (5). К раствору 0.10 г (0.36 ммоль) спирта 9 в 6 мл смеси вода - THF (1:1) добавили 0.1 мл конц. H2SO4 и кипятили в течение 1 часа. Водный слой нейтрализовали насыщенным раствором NaHC03 до рН 6-7, экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл), сушили MgS04. После упаривания растворителя в вакууме и колоночной хроматографической очистки остатка на Si02 (элюент - петролейный эфир -этилацетат, 10:1) получили 0.079 г (87%) соединения 5. Rf = 0.61 (гексан-этилацетат, 5:1). [a]D20 = -92 (с 1.0, СНС13). ИК-спектр, v, см 1: 1666, 1732. Спектр ЯМР Н, б, м.д.: 0.80 с (СН3), 0.87 с (СН3), 1.05 м (1Н), 1.25 м (1Н),1.45 т (ЗН, СН3, J 7 Гц), 2.00 м (2Н), 3.00 д (1 С4-Н, J 2.5 Гц), 4.35 к (2 ОСН2, J 2.5 Гц), 5.25 дд (1 J 17.1 и 1.3 Гц,) и 5.29 дд (1 J 10.2 и 1.3 Гц), 5.90 дд (1 J 10.2 и 17. Гц), (СН=СН2), 7.28 д (1 С2-Н, J 2.5 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14.01 (СН3), 19.31 (СН3), 19.42 (СН3), 24.30 (С5), 29.77 (С6), 51.07 (С4), 58.43 (С7), 61.93 (ОСН2), 63.03 (С1), 116.87 и 134.85 (СН2=СН), 144.96 (С3), 155.87 (С2), 162.50 и 181.76 (СОС02). Найдено, %: С 72.55, Н 8.11, С15Н20О3. Вычислено, %: С 72.55, Н 8.12.
Виннл-7/7-диметилбицнкло{2.2.1]гептен-2-она оксим (10), К раствору 0.10 г (0.61 ммоль) кетона 1 в 5 мл EtOH добавили 0.222 г (3.19 ммоль) H2NOH HCl и раствор 0.313 г (7.82 ммоль) NaOH в 1 мл Н20, смесь кипятили 3 ч, охладили до комнатной температуры, нейтрализовали 10%-ным раствором H2S04, спирт отогнали при пониженном давлении, из водной фазы продукты реакции экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные экстракты сушили MgS04 и упарили.
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")
![Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов](/i/i/4428/49019.png "Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна")
