Синтез и биологическая активность производных 2-аминобензоимидазола и 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазина Пилюгин Владимир Степанович

Содержание к диссертации

Стр.

1. ВВЕДЕНИЕ 7-12

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 13-63 2.1.Способы получения производных 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-три-

азина и алифатических аминов 13-20

2. Биологическая активность препаратов из ряда производных 2-аминобензоимидазола 21-23

3. Способы получения производных 2-аминобепзоимида-

зола 23-29

2.4. Обзор способов получения производных 5-(4-аминофенил-

сульфанил)- Ш-бензоимидазол-2-иламина, 5-(2-аминофе-
иилсульфаішл)-1#-бепзоимидазол-2-иламина, 5-(4-амино-
фенокси)-1//-бензоимидазол-2-иламина и 5-(2-аминофен-
окси)-1Н-бензоимидазол-2-иламина 29-49

2.5. Способы получения полупродуктов для синтеза производ-

ных 5*(4-аминофенилсульфанил)- Ш-бензоимидазол-2-

иламина, 5-(2-аминофснилсульфанил)-1//-бензоимидазол-2-

иламипа, 5-(4-аминофенокси)-1//-бензоимидазол-2-иламина

и 5-(2-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол-2-иламина 49-59

2.5,1 .Синтез 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина,
4-(2-амииофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина и их
полупродуктов (первая схема синтеза) 49-55

2.5.2. Синтез 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фснилендиамина,
4-(2-аминофенилсульфанил)-1,2-фсиилеидиамина и их
полупродуктов (вторая схема синтеза) 55-57

2.5.3. Получение 4-(4-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина, 4-(2-ами-

нофенокси)-1,2-феиилендиамина и их полупродуктов 57-59

2.6. Особенности протекания гетерофазных реакций. Анализ ис
пользования гидроакустической техники в синтезе при про
ведении гетерофазных реакций 60-63
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 64-308
3. Синтез новых соединений из ряда производных [5-(4-ами-
нофенилсульфанил)-Ш-иензоимидазол]-2-иламина, [5-
(2-аминофенилсульфапил)-1Н-бснзоимндазол]-2-иламина,
[5-(4-аминофенокси)-1Н-беіізоимидазол]-2-иламина и
[5-(2-аминофенокси)-Ш-беіпоимидазол]-2-иламина 64-108
3.1. Синтез N-моно- и ЫД^-дизамещенных производных мети
лового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1//-бензоими-
дазол-2-ил]-карбаминовой кислоты 66-76
3.2. Синтез кислот- продуктов взаимодействия метилового эфи
ра [5-(4-аминофенилсульфанил)-1//-бешоимидазол-2-ил]-
карбаминовой кислоты и ангидридов фталевих кислот 76-78

3.3. Синтез сульфонамидов - продуктов взаимодействия метилово-

го эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1#-бепзоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты с хлорангидридами сульфокислот 78-79

3.4. Синтез амидов - продуктов взаимодействия метиловых эфиров
[5-(4-аминофенокси)-Ш-бензоимидазол-2-ил]- и [5-(2-амино-
феиокси)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовых кислот с

изоцианатами и хлорангидридами кислот 79-86

3.5. Синтез бис-арилсульфонамидных производных 5-(4-ами-
нофенилсульфанил)-1//-бснзоимидазол-2-иламина 86-90

3.6. Получение N-ацилатов метиловых эфиров (1//-бензо-

им идазол-2-ил)-карбами новых кислот 90-108

4, Разработка технологичных методов получения полупро
дуктов для синтеза производных 2-аминобснзимидазола 108-210

4.1. Разработка методов получения 2-нитро-4-(4-іштрофенил-
сульфанил)-фениламима и 2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфа-
нил)-феииламшга (первый вариант) 108-110

1. Получение 4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина и 4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина с использованием аппарата гидроакустического воздействия 110-127

2. Ацилирование 4-(4-нитрофенилсульфанил)-фенил-

амина и 4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина 127-131

4.1.3. Нитрование М-[4-(4-нитрофепилсульфанил)-фенил]-ацетами-

да и М-[4-(2-нитрофенилсульфанил)-фенил]-ацетамида 131-143

4.1.4. Гидролиз М-[2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фенил]-
ацетамида и М-[2-нитро-4-(2-нитро-фенилсульфанил)-
фенил]-ацетамида 144-151

4.2. Способ получения 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфаиил)-
фениламина и 2-питро-4-(2-нитрофенилсульфанил)-фенил-
амина исходя из 2-нитроаиилина (второй вариант) 151-174

3. Роданирование 2-нитроанилииа 152-164

4. Взаимодействие 2-нитро-4-тиоцианатофениламина

с 4-нитро- или 2-питрохлорбензолами 164-174

4.3. Способ получения 4-(4-амипофенилсульфанил)-1,2-фениленди-

амина и 4-(2-аминофеішлсульфанил)-1,2-фенилендиамина 174-190

5. Электрохимическое восстановление 2-нитро-4-(4-питро-фенилсульфапил)-фениламина 175-178

6. Восстановление 2-питро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина и 2-нитро-4-(2-питрофеішлсульфанил)-фс-

ниламнна гидразином 178-190

4. Получение 4-(4-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина и 4-(2-аминофенокси)-І,2-фенилендиамина 190-200

5. Разработка методов получения метиловых эфиров карб-аминовых кислот 200-201

6. Получение 1чГ-[5-(4-аминофенилсульфанил)-1#-бензоими-дазол-2-ил]-беизамида 201-210

5. Биологические свойства синтезированных соединений -

производных 2-амннобензимндазола 211-237

5.1 Аптигельминтная активность и токсичность продуктов
взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсуль-
фанил)-Ш-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты с
изоцианатами и хлорангидридами кислот 211-217

2. Аптигельминтная активность и токсичность кислот — продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4- аминофе-нилсульфанил)-1//-бензоимидазол-2-нл]-карбамнновой кислоты с ангидридами фталевых кислот 218-225

3. Аптигельминтная активность и токсичность продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4- аминофенилсульфапил)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты с хлорангидридами сульфокислот 226-229

5.4. Антигельминтпая активность и токсичность производных
метилового эфира [5-(2-аминофеиокси)-1Я-бензоимидазол-
2-ил]-карбаминовой кислоты 230-233

5.6.Фуигицидпая активность производных Ш-бензоимидазол-

2- иламина 233-237

6. Разработка технологии получения соединений 2,4,6-три-
хлор- (1,3,5)-триазинового ряда в системе «твердое тело—

жидкость» при использовании аппаратов гидроакустичес
кого воздействии 237-278

6.1.Способ получения 6-алкиламино-2,4-дихлор- и 4,6-диалкил-

амино-2-хлор-сиш/-триазинов 238-273

6.2.Полученис 4,6-бис-(алкиламино) -2-хлор-сшш- триазинов 273-278

7. Компьютерное исследование взаимосвпзи «структура бен-
зоимидазолов-их биологическая активность». Молекуляриын
дизайн новых структур активных производных 2-амипо-
бензоимидазола 278-308

7.1.Структурно-функциональный анализ производных 2-амино-

бензоимидазола с аитигельминтной активностью 279-289

7.2.Дизайн новых потенциально активных антигельминтиков 289-293
7.3. Определение принципиальных направлений целенаправ
ленного синтеза производных 2-аминобензоимидазола с
потенциальной аитигельминтной активностью 293-308

8. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬЯ ЧАСТЬ 309-386

9. ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 387-390

10. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 391-423

11. ПРИЛОЖЕНИЕ 424-446

Введение к работе

Гетероциклические соединения по разнообразию биологической активности занимают едва ли не первое место среди других классов органических соединений. В рядах гетероциклических соединений с одним, двумя и более гетероатомами в цикле найдены вещества с различными пестициди ыми свойствами (инсектициды, фунгициды, гербициды, стимуляторы и ингибиторы роста растений), лекарственные вещества, проявляющие иейротропную, кардиотропную, бронхорасширяюшую, сосудорасширяющую, противогрибковую, противовирусную, антигсльминтную и другие виды активности [1-4].

Производные бензоимидазола и 1,3,5-триазина отмечены особым вниманием исследователей, поскольку среди соединений этих классов найдено множество биологически активных соединений, представляющих ценность для медицины и сельскохозяйственного производства. Развитие исследований в области химии этих веществ, несомненно актуально. Дело в том, что их потенциал, судя по результатам работ последних десятилетий, раскрыт далеко не полностью.

Другим обстоятельством, определяющим актуальность исследований в этой области, являются потребности промышленности, предъявляющие все более строгие требования к технологиям производства веществ, зарекомендовавших себя на практике.

Актуальным вопросом в сельском хозяйстве, требующим незамедлительного решения является борьба с гельмиптозами сельскохозяйственных животных. Проблема гельминтозов, приводящих к значительным количественным и качественным потерям животноводческой продукции, продолжает оставаться одной из наиболее актуальных в ветеринарии. Решением проблемы борьбы с паразитозами продуктивных животных является разработка и применение научно обоснованных, наиболее эффективных, простых в применении и недорогих лекарственных препаратов.

Среди антигельминтных препаратов в последнее время наиболее широкое применение во всем мире нашли различные производные 2-аминобензими-дазола. Очень существенным является тот факт, что ряд производных 2-ами-иобензимидазола обладают наряду с антигельминтными и высокоэффективными фунпидидными свойствами, по которым они превосходят некоторые, разрешенные к применению препараты. Это позволяет использовать их и как антигельминтные препараты, и в качестве фунгицидов при протравливании семян. К сожалению, в России нет ни одного производства действующего вещества из этого класса, а все имеющиеся в продаже немногочисленные препараты из этого ряда основаны на импортных действующих веществах.

Наши исследования охватывают такие задачи, как разработка технологичных методов получения производных 2-аминобензимидазола с изоцианатами, ангидридами и хл оран гидр идам и алифатических, ароматических и сульфо-ароматических кислот, триаминодифенилсульфидов и триамиподифениловых эфиров, играющих роль промежуточных продуктов, а также синтез целевых соединений - потенциальных антигельминтных препаратов.

В круг исследований, представляемых в качестве актуальных, входит также создание технологий получения гсрбицидных препаратов ряда 1,3,5-триази-нов, базирующихся на новых подходах и методах. В частности, особое внимание уделяется изучению реакций иуклсофильного замещения в водной среде с применением такого метода обработки реакционной массы, как гидроакустическое воздействие.

Разработка технологичных методов получения, в частности, атразина [4-изо-пропиламино-2-хлор-6-этиламино-(1,3,5)-триазина)], пропазина [4,6-бис- (изо-пропиламшю)-2-хлор-( 1,3,5)-триазина], тербутилазина [4-трет-бутил-амино-2-хлор-6-этиламино-(1,3,5)-триазина] были выполнены в соответствии с Постановлением ЦК КПСС и Совета Министров СССР № 771 от 19.10. 1984 г., приказа Министерства по производству минеральных удобрений № 543 от 16.10. 1984.

Основанием для проведения исследований в области синтеза новых анти-гельминтных препаратов являлись Постановление Совета Министров СССР X» 5 от 3 .01. 1985 г. «О дальнейшем улучшении организации и повышения эффективности ветеринарного обслуживания животноводства», а также Постановление Государственного комитета СССР по науке и технике Л^г2 555 от 30 октября 1985 г.

Целью настоящего исследования являлись:

1) синтез и разработка технологичных методов получения новых высокоэффективных аптигсльминтных и фунгицидпых препаратов в ряду производных 2-аминобензоимидазола, а также исследование и сопоставление их биологических свойств;

2) разработка новых технологий получения гербицидов 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазииового ряда.

В соответствии с этим в работе решались следующие конкретные задачи: разработка методов получения соединений ряда производных 2-амино-бензоимидазола и исследование их реакционной способности в реакциях с изоцианатами и хлорангідридами кислот, а также изучение их токсичности и антигельминтной активности; разработка технологичных методов синтеза 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фсиилендиамнна, 4-(2-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина, 4-(4-амшюфснокси)-і,2-феншісндиамина и 4-(2-аминофенокси)-1,2-фенилендиа-мина и их полупродуктов, необходимых для синтеза метиловых эфиров [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой, [5-(2-амино- фенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил])-карбаминовой, [5-(4-амшюфенок-си)-1//-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой и [5-(2-аминофенокси)-1Я~бен-зоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислот; синтез и исследование фунгицидпых свойств в ряду производных 1Н-бензоимидазол-2-ил амина; разработка комплексного метода поиска новых антигельминтных препаратов на основе компьютерного исследования зависимости «структура-биологическая активность» в ряду производных 1#-бензоимидазол-2-иламина и молекулярного дизайна новых активных соединений; изучение закономерностей взаимодействия в воде между 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазином (цианурхлоридом) и алкиламинами; разработка технологических методов получения 6-алкиламино-2,4-ди-хлор-(1,3,5)-триазшюв, 4,6-диалкиламино-2-хлор-(1,3,5)-триазинов и 4,6-бис-(алкиламино)-2-хлор-(1,3,5)-триазшюв из кристаллического цианурхлорида в воде при обработке реакционной массы с помощью аппарата гидроакустического воздействия.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 2), обсуждения результатов (главы 3-8), описания методик синтеза (глава 9), общих выводов, списка литературы и приложения.

Литературный обзор посвящен анализу биологической активности производных 2-аминобензимидазола, их способов получения, способов получения полупродуктов и исходных веществ, необходимых для получения производных 2-аминобензимидазола. Кроме того, в литературном обзоре анализируются известные способы получения производных 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазина и обсуждаются особенности протекания гстсрофазпых реакций, для ускорения которых используются аппараты гидроакустического воздействия.

В 3 главе обсуждаются разработанные методы синтеза новых производных [5-(4-аминофенилсульфаннл)-1//-бензоимидазол]-2-иламина, [5-(2-аминофе-нилсульфанил)-///-бензоимидазол]-2-иламина, [5-(4-аминофенокси)-1#-беи-зоимидазол]-2-шіамина и [5-(2-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол]-2-илами-на и разнообразных изоцианатов, ангидридов и хлорангидридов карбоновых кислот и сульфокислот.

В 4 главе подробно рассматриваются разработанные способы получения многочисленных полупродуктов, необходимых для синтеза производных [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой, [5-(2-ами-нофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой, [5-(4-аминофен-окси)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-карбамииовой и [5-(2-аминофенокси)-1 Н-бен-зоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислот.

Похожие диссертации на Синтез и биологическая активность производных 2-аминобензоимидазола и 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазина

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен : получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединенийПлатонов, Дмитрий Николаевич

1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способностьЕсипова Татьяна Владимировна

Некоторые аспекты приложения 10-метиленкамфоры, 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она и 5-оксо-трицикло(2,2,1,0 2,6 )гептан-3-карбоновой кислоты в направленном синтезе Васиков Венер Закиевич

Синтез и нуклеофильные превращения 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионовДыренков, Ростислав Олегович

Синтез замещенных и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептанов и 6-фенилпиперидин-4-олов на основе гомоаллиламинов и их нитронов. Изучение [3+2] циклоприсоединения алкенов к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана]Зубков, Федор Иванович

Серосодержащие производные на основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметилфенола: синтез и антиокислительная активностьХомченко Алексей Сергеевич

Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-Z-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов)Муканов Алексей Юрьевич

Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов) Муканов Алексей Юрьевич

Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридинаНсабимана Бонифас

Синтез и биологическая активность 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксолановТалисманов Владимир Сергеевич