Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез и свойства 1,2,3,4,5-пентатиепинов (Лит. обзор) 8
1.1 Синтез 1,2,3>4,5-пентатиепинов 8
1.1.1 Синтез пентатиепинов путем сульфирования меркаптопроизводных элементарной серой 8
1.1.1.1 Из 1,2-димеркаптопроизводных 8
1.1.1.2 Из 1,3-дитиол-2-тионов 10
1.1.1.3 Из 1,2,3-тритиолов 10
1.1.1.4 Из 1,2,3-тиадиазолов 11
1.1.2 Синтез пентатиепинов из орто-дизамещенных соединений с другими реагентами... 12
1.1.3 Синтез пентатиепинов реакцией циклосульфуризации по связи углерод - углерод .. 15
1.1.3.1. Реакции с элементарной серой 15
1.1.3.2. Реакция с однохлористой серой 16
1.1.4. Другие методы 17
1.2 Реакции 1,2,3,4,5-пентатиепинов 19
1.2.1 Термолиз и фотолиз пентатиепинов 19
1.2.2 Десульфуризация с помощью основания 20
1.2.3 Восстановление пентатиепинов 21
1.2.4 Реакции с соединениями, содержащими активные метиленовые компоненты 23
1.2.5 Реакции с алкенами, алкинами и аренами 24
1.2.6 Взаимодействие с реагентами Гриньяра 27
1.2.7 Реакции с фосфорсодержащими реагентами 28
1.2.8 Реакции с изотиоцианатами 29
1.2.9 Реакции с ацетоном 29
1.2.10 Другие реакции пентатиепинов 30
1.2.11 Реакции заместителей в ароматических циклах бензопентатиепинов 30
1.2.11.1 Реакции по аминной и гидроксильной группам 30
1.2.11.2 Окисление и восстановление тритиольного кольца 33
1.2.11.3 Реакции карбоновых кислот конденсированных пентатиепинов 34
1.3 Спектральные свойства пентатиепинов 34
1.3.1. УФ и ИК спектрометрия 34
1.3.2. Рамановская спектроскопия 35
1.3.3. ЯМР спектроскопия 35
1.3.4. Масс спектрометрия 35
1.3.5. РСА 36
1.3.6. Электрохимия 36
1.4 Конформация и хиральность 36
1.5 Расчеты пентатиепинов 37
1.6 Биологическая активность и применение пентатиепинов 38
2. Обсуждение результатов. 41
2.1 Реакции Л^-алкилпирролов с однохлористои серой в присутствии основании 41
2.1.1 Реакции yV-метилпиррола 42
2.1.2 Реакции 2-хлор- и 2,5-дихлор- JV-метилпирролов 44
2.2 Реакции W-алкилпирролидинов с однохлористои серой 46
2.2.1 Реакция Ж-метилпирролидина 46
2.2.2 Реакция Л'-этилпирролидина 48
2.2.3 Реакция JV-изопропилпирролидина 51
2.2.4 Реакция Л^/иреот-бутилпирролидина 53
2.3 Реакции других гетероциклов с однохлористои серой в присутствии основании 54
2.3.1 Реакции тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, фурана и тиофена 54
2.3.2 Реакции бензопроизводных пятичленных ароматических гетероциклов 56
2.4 Рентгеноструктурные данные соединений 2а и 2с 57
2.5 Получение конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов с использованием солей 1 и 2. 60
2.5.1 Доказательство образования солеи I и 2 60
2.5.2 Реакции пирролидинов с солью 1 61
2.5.3 Реакции пирролидинов с солью 2 63
2.5.4 Реакции пирролов с солью 2 64
2.5.5 Реакции других гетероциклических соединений с солью 2 65
2.6 Предполагаемый механизм реакций 66
2.7 Реакции 2,5-диметил-7У-алкилпирролов с однохлористои серой в присутствии основании 70
2.8 Превращение 2,5-диметил-ІУ-замещенньіх пирролов в бис(дитиоло)пирролы 74
2.9 Предполагаемый механизм образования бис(дитиоло)пирролов из 2,5-
диметил пирролов 76
2.10 Реакции 1,2,3,4,5-пентатиепинов, конденсированных с гетероциклами 78
2.10.1 Синтез 1,4-дитиинов 79
2.10.2 Получение тетратиоцинов 84
2.10.3 Синтез о/дао-димеркаптопроизводных 86
2.11 Биологическая активность синтезированных соединений 89
Выводы 92
3. Экспериментальная часть 93
3.1 Общая методика синтеза 6,8-дихлор-7-алкил-7Я-[1,2,3,4,5]пентатиепино|6,7-с|пирролов 2а-с 93
3.2 Реакции iV-алкилпирролидинов с однохлористои серой 95
3.2.1 Общая методика синтеза 2a-d из нирролидинов 5a-d 95
3.2.2 Реакции Л'-алкилпирролидинов 5a-d с однохлористои серой без основания 96
3.3 Реакции пентатиепинов с однохлористои серой 97
3.3.1 Синтез 2а из 6а 97
3.3.2 Синтез 2с из 8 и 2d из 7 97
3.4 Синтез тиено[2,3-/][1,2,3,4,5]пентатиепин 11 98
3.4.1 Изтиофена 98
3.4.2 Из тетрагидротиофена 98
3.5 Реакции TV-алкилиндолов с однохлористои серой 99
3.5.1 Синтез дихлориндолов 99
3.5.2 Синтез пентатиепинов 99
3.6 Реакции с использованием солей 1 и 2 100
3.6.1 Получение соли / 100
3.6.2 Получение соли 2 101
3.6.3 Реакции JV-алкилпирролидинов 5а-с и N-метилиндола 14а с солью 1 101
3.6.4 Реакции с солью 2 101
3.7 Получение пентатиепинов из iV-замещенных 2,5-диметилпирролов и ІУ-метил-2,5-дифенилпиррола 102
3.8 Синтез бис(дитиоло)пирролов 21 106
3.8.1 Из Л^алкил-І^-диметилпирролов 20 106
3.8.2 Из пентатиепинов 22 106
3.9 Синтез 6,8-диметилтиено[3,4-/][1,2,3,4,51пентатиепина 24а и 6,8-
диметил[1,2,3,4,51пентатиепино[6,7-с!фурана 24Ь 108
3.10 Синтез 1,4-дитиинов 108
3.10.1 Синтез 1,4-дитиина 37 (с использованием NaCN) 108
3.10.2 Общая методика 1,4-дитиинов (с использованием Ph3P) 109
3.11 Синтез тстратиоцинов 112
3.12 Синтез димеркаптопроизводных 114
ТУРА 116
Приложение.
- Синтез пентатиепинов реакцией циклосульфуризации по связи углерод - углерод
- Реакции W-алкилпирролидинов с однохлористои серой
- Общая методика синтеза 2a-d из нирролидинов 5a-d
- Получение пентатиепинов из iV-замещенных 2,5-диметилпирролов и ІУ-метил-2,5-дифенилпиррола
Введение к работе
Актуальность проблемы.
1,2,3,4,5-Пентатиепины занимают важное место среди серасодержащих гетероциклических соединений. В последнее время 1,2,3,4,5-пентатиепины вызывают большой интерес в качестве противораковых, антимикозных и антисептических препаратов (Разд. 1.6). Кроме того, 1,2,3,4,5-пентатиепины предлагаются для применения в технике, например, в качестве катодных материалов. Также 1,2,3,4,5-пентатиепины являются полезными исходными для синтеза ряда различных полисерасодержащих соединений, таких как: 1,4-дитиины, 1,2,4,5-тетратиоцины, 1,3-дитиолы, вицинальные 1,2-димеркаптопроизводные и многие другие.
Бензопентатиепин 1а и его производные являются наиболее известными среди других пентатиепинов, как природных, так и синтезированных. Природные представители - варацин 2, лиссоклинотоксин А 3 и Л',Л^-диметил-5-(метилтио)варацин 4 обладают антисептической и антимикозиой активностями, выборочно замедляют киназу С, а варацин обладает противораковой активностью (Разд. 1.6).
s-s MeCxJL/S-s
HO^^k^/S-s 1a NH2
^0
Схема 1
Однако, несмотря на постоянное внимание исследователей к соединениям данного класса, можно утверждать, что существующие методы получения 1,2,3,4,5-пентатиепинов, особенно конденсированных с гетероциклическими соединениями, разработаны недостаточно.
Таким образом, задача разработки принципиально новых подходов к синтезу конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов и изучение их свойств является актуальной задачей, поскольку позволяет расширить спектр потенциальных биологически активных соединений.
Цель работы.
Основная цель диссертационной работы состояла в разработке удобных способов получения неизвестных ранее 1,2,3,4,5-пентатиепинов, конденсированных с гетероциклическими соединениями, из простых органических соединений, а также исследовании их реакционной способности и создании на их основе новых гетероциклических систем, полезных в синтетическом и прикладном плане.
Научная новизна
Впервые систематически изучено взаимодействие пятичленных гетероциклов, содержащих один гетероатом (S, N, О), с однохлористой серой, и показано, что эти реакции приводят к образованию конденсированных с гетероциклами 1,2,3,4,5-пентатиепинов.
На основе этой реакции разработан новый метод синтеза 6,8-дихлор-7-алкил-7Н-[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7-с]пирролов из соответствующих TV-алкильных производных пирролов и пирролидинов. На примере iV-алкильных производных пирролов, пирролидинов и индолов, а также для тетрогидротиофена, разработан селективный метод получения конденсированных с гетероциклами в а-положении пентатиепинов.
Установлено, что конденсированные с пирролом в а-положении пентатиепины под действием однохлористой серы претерпевают неизвестную ранее молекулярную перегруппировку, приводящую к сдвигу пентатиепинового кольца из положения 2,3 в положение 3,4, с одновременным хлорированием пиррольного кольца.
Разработан селективный метод синтеза первого, и пока единственного соединения, содержащего два пентатиепиновых цикла в одной молекуле — 11-изопропил-1 \Н-бис[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7-6:6,7-оГ]пиррола.
Открыта новая реакция 7-алкил-6,8-диметил-7//-[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7-с]пирролов с однохлористой серой и DABCO, которая приводит к образованию 4-алкил-ЗЯ-бис[1,2]дитиоло[4,3-:3',4'-^пиррол-3,5(4#)-дитионов.
Установлено, что реакция конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов с электронодефицитными алкинами протекает в присутствии трифенилфосфина с образованием с высокими выходами 1,4-дитииновых структур и является специфичной для этого класса соединений.
Диссертация состоит из трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена синтезу и свойствам 1,2,3,4,5-
пентатиепинов. Во второй главе обсуждены результаты исследования. Третья глава содержит описание эксперимента.
Нумерация литературы едина для всех разделов диссертации, а нумерация соединений и схем в литературном обзоре и в обсуждении результатов - независимая.
Синтез пентатиепинов реакцией циклосульфуризации по связи углерод - углерод
Взаимодействие пентатиепинов с вторичными и третичными аминами в присутствии основания DBU также вызывает десульфуризацию с потерей 2, 3, 4-х и даже 5-ти атомов серы. Замещенный в о/7/ио-положение бензопентатиепин 88 с диэтиламином в гексане образует соответствующий тритиол 89 [9]. В случае трифторметильного соединения 88а в результате реакции с диэтиламином устанавливается равновесие между тритиолом 89а, 88а и серой.
Нагревание пентатиепиноиндола 59Ь с триэтиламином в этаноле дает димерный 1,2,3,4-тетратиоцин 90, с удивительно высоким выходом [24].
Наиболее распространенным реагентом для восстановления бензопентатиепинов является боргидрид натрия (NaBH4) [9]. При этом образуются 1,2-димеркаптобензолы, которые обычно алкилируются, например йодистым метилом, с образованием стабильных ди(алкилмеркапто)бензолов. Так, хлорбензопентатиепин lb дает соединение 5b, а замещенные бензопентатиепины 91 переходят в 92 или 93 [6, 7, 9].
Три(/ярея?-бутокси)алюмогидрид лития может быть использован для восстановления варацина 2 и его аналога 4; последующее метилирование йодистым метилом приводит к 94 а,Ь, соответственно [36, 37].
Алкилирование димеркаптобензолов может быть заменено ацилированием. Так, взаимодействие лиссоклинотоксина А 3 с DMAP и уксусным ангидридом в ДМФА при комнатной температуре приводит к 96а [38]; вероятно три атома серы удаляются в результате нуклеофильной атаки DMAP. Изолиссоклинотоксин А 95 аналогично образует 96Ь под действием NaBhU и уксусного ангидрида [18].
Схема 42 Следует отметить, что пентатиепиновое кольцо можно восстановить не затронув тритиольный цикл. При аккуратном восстановлении тритиолобензопентатиепина 16 боргидридом натрия образуется бис-тритиол 15 с хорошим выходом [7].
Схема При кипячении с никелем Ренея в ТГФ пентатиепин 63 претерпевает полное восстановление пентатиепинового кольца с потерей 5 атомов серы и образованием бензофульвена 97 [27].
Соединения, содержащие активные метиленовые фрагменты, такие как малононитрил, этиловый эфир циануксусной кислоты, этиловый эфир ацетоуксусной кислоты, ацетилацетат и этиловый эфир 2-хлоропропионовой кислоты, реагируют с бензопентатиепином 1 в присутствии триэтиламина или этилата натрия, образуя 1,4-дитиины, 1,3-дитиолы и 1,2,4-тритиины [39]. Так, малононитрил и этиловый эфир циануксусной кислоты дают дитиины 98 с высокими выходоми.
Реакция этилового эфира ацетоуксусной кислоты и ацетилацетона с бензопеитатиепином 1 в присутствии триэтиламина приводит к бензо-1,3-дитиолу 99, а в присутствии этилата натрия — к бензодитиолам 100. Дитиолы 99 (40%) и 100а (42%) также образуются из бензопентатиепина 1 и этилового эфира 2-хлорацетоуксусной кислоты. Однако, в реакции с этиловым эфиром 2-хлоропропионовой кислоты и этилатом натрия, наряду с дитиолом 102, главным продуктом является тритиин 101. Можно предположить, что в данных превращениях пентатиепин 1 реагирует через промежуточное образование соединений 74, 76 и 78, представленных на схеме 32.
Бензопентатиепин 1 реагирует с алкенами в присутствии кислоты Льюиса или триэтиламина. Если в качестве катализатора используется BF3 Et20, образуется несимметричный 1,2,5-бензотритиепин 103; в этом случае пентатиепин вступает в реакцию как 1,5-дипольный эквивалент 74 (см. схему 32) [40]. Другие кислоты Льюиса менее эффективны по сравнению с BF3-Et20.
Ход реакции с норборненом в присутствии триэтиламина зависит от применяемого растворителя. Реакция в ДМФА приводит только к образованию смеси трисеросодержащего циклоаддукта 107 и аддукта присоединения двух молекул норборнена 106. Аналогичная реакция в ДМСО приводит к продуктам 106 и 107 и к образованию дитиана.
Трифенилфосфин, предположительно, инициирует нуклеофильную атаку на серу, раскрытие пентатиеиинового кольца и удаление атомов серы; возможно, образуется интермедиат типа 76 (схема 32) [33], который и реагирует с ДМАД (см. также реакции с реактивом Гриньяра). Если реакция катализируется такой кислотой Льюиса как А1СЬ, бензопентатиепин 1 реагирует с бензолом и некоторыми его замещенными производными с образованием соответствующих 1,4-дитиинов 111, часто с хорошими выходами [42]. Пентатиепин 112 под действием АІСЬ в дихлорметане превращается в катион-радикал 113, который предположительно может служить в качестве промежуточного продукта в этих реакциях Фриделя-Крафтса [43].
Сейто с сотрудниками показали, что бензопентатиепин 1 реагирует с алкильными и арильными реагентами Гриньяра в присутствии трифенилфосфина в эфире при комнатной температуре, образуя 2-алкилмеркапто- и 2-арилмеркаптобензомеркаптаны 114, а также разработали удобные методы синтеза этих соединений.
Реакции W-алкилпирролидинов с однохлористои серой
Действительно, уже первые опыты iV-алкилзамещенных пирролов с S2CI2 и основаниями показали, что в этой реакции образуются полисерасодержащие гетероциклические соединения и результаты реакции существенно зависят от применяемого основания и других условий. Мы изучили влияние различных оснований и соотношения реагентов в реакциях с однохлористой серой на примере Л -м етил пиррол а 1а. Во всех реакциях в качестве основного продукта был выделен дихлориентатиепин 2а.
С помощью масс-спектрометрии и элементного анализа была установлена брутто-формула полученного соединения: C5H3N1S5CI2. Также, исходя из данных масс-спектрометрии, можно предположить, что 2а содержит пентатиепиновыи цикл, так как в спектре наблюдается слабый пик молекулярного иона, затем пик отрыва двух атомов серы с более высокой интенсивностью, что является характеристичным для пентатиепиновых структур. Согласно данным ПМР спектра, соединение 2а содержит одну метильную группу (5ц 3.60 м.д.). Данные спектра С-ЯМР - два сигнала sp -углеродных атомов пиррольного кольца (8с 123.82 и 121.53 м.д.) и один метальной группы (8с 33.21 м.д.), указывают на симметричную структуру соединения 2а (схема 3). Структура 2а окончательно была подтверждена с помощью РСА (раздел 2.4).
Отработку оптимальных условий получения 2а мы проводили по следующей методике: к смеси iV-метилпиррола 1а (5 ммоль) и основания в хлороформе (50 мл) добавляли однохлористую серу при -35 С и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. После обработки реакционную смесь разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В Таблице 1 приведены условия реакции, соотношение реагентов, а также выход дихлорпентатиепина 2а. Таблица 1. Реакция JV-метилпиррола 1а (5 ммоль)
Мы установили, что условия проведения реакции, а именно: время реакции, температурный режим, природа и сила основания и соотношение реагентов, существенно влияют на выход целевого продукта. В реакциях ./V-метилпиррола с однохлористой серой без основания образование пентатиепина 2а происходит с низким выходом. По-видимому, это связано с тем, что сам IV-метилпиррол выступает в роли основания и расходуется также для связывания выделяющегося в ходе реакции хлористого водорода, и поэтому последующие опыты проводились в присутствии дополнительно различных других оснований. Использование неорганического основания (бикарбоната натрия), оказалось нецелесообразным, так как оно не повышает выход конечного продукта. В то же время, добавление небольшого количества такого органического основания, как пиридин (2 ммоля) приводит к увеличению выхода продукта до 12%. Увеличение количества пиридина до эквимольного по отношению к однохлористой сере позволяет увеличить выход продукта до 30 %. Использование третичных аминов, таких как триэтиламин и N-этилдиизопропиламин, нецелесообразно, так как известно, что они сами вступают во взаимодействие с однохлористой серой [41,85]. Действительно, с использованием триэтиламина выход продукта также равен примерно 30 %, в то время как замена на N-этилдиизопропиламин приводит к уменьшению выхода до 15%. Очевидно, что для успешного протекания реакции необходимо подобрать такое основание, которое, с одной стороны, было бы достаточно активным, а с другой стороны — не претерпевало химических превращений в условиях реакций. Оптимальным оказалось использование в качестве основания 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO). Варьирование количества DABCO и однохлористой серы показало, что пятикратный избыток реагентов является оптимальным (выход 2а 50 %): уменьшение избытка реагентов с 5 кратного до 4 кратного приводит к уменьшению выхода в два раза (21 %), а увеличение до 6 кратного избытка приводит к уменьшению выхода 2а до 38 %. Уменьшение количества DABCO с 25 ммолей до 20 ммолей (на 25 ммолей S2CI2) не способствует увеличению выхода продукта (44 %). Проведение реакции при 0 С также снижает выход продукта почти в два раза (27 %).
Таким образом, установлено, что оптимальными условиями для получения 2а с максимальным выходом (50 %) является проведение реакции при комнатной температуре с пятикратным избытком реагентов — однохлористой серы и DABCO.
Специальными опытами было также показано, что 2а является конечным продуктом реакции. Он не вступает в дальнейшее взаимодействие со смесью однохлористая сера и DABCO, и был выделен из реакционной массы практически с количественным выходом.
Образование 2а из 1а можно представить как сложный процесс, включающий в себя как образование пентатиепинового цикла, так и хлорирование пиррольного кольца. С целью выяснения вопроса будет ли образовываться пентатиепин, если одно или два положения будут прохлорированы, мы ввели в реакцию с однохлористой серой и DABCO синтезированные нами по известным методикам [86] 2,5-дихлорпиррол 3 и 2-хлорпиррол 4. Действительно, из дихлорпиррола 3 во всех случаях был получен пентатиепин 2а с высокими выходами: при реакции эквимольных смесей S2CI2 и DABCO с трех-, четырех-, пяти- и шестикратном их избытке по отношению к 3, продукт 2а был выделен с выходами 40, 53, 62 и 70 %, соответственно (Таблица 2). Дальнейшее увеличение смеси реагентов приводит к небольшому снижению выхода целевого продукта.
Общая методика синтеза 2a-d из нирролидинов 5a-d
Для повышения выхода и выяснения механизма образования продуктов 21, это превращение было подробно исследовано на примере 1-бензил-2,5-диметилпиррола 20а. В реакцию с 20а были введены как смеси однохлористой серы и DABCO, так и изученные нами ранее растворы солей 1 и 2 (раздел 2.6). Результаты превращений приведены в Таблице 7. Контроль реакции с помощью ТСХ позволил зафиксировать промежуточный продукт 22а, который со временем исчезает из реакционной смеси. При этом наблюдается четкая обратно пропорциональная зависимость присутствия соединений 21а и 22а в реакционной смеси.
Мы предположили, что благоприятными факторами, которые могли бы способствовать остановке реакции на стадии образования промежуточного соединения 22а могли бы быть: замена реагента на более мягкие (соли 1 и 2) и снижение температуры реакции. Действительно, нами установлено, что реакции 20а с солями 1 или 2 приводят к 22а, причем выход продукта зависит от условий проведения реакции (Таблица 7).
Строение соединения 22а было установлено с помощью элементного анализа и спектральных данных, исходя из которых была предложена структура данного продукта — ЛГ-бензил-2,5-диметилпентатиепино[6,7-с]пиррол.
Мы установили, что уменьшение количества солей 1 и 2 с 5-й эквивалентов до 2,5 приводит к увеличению выхода пентатиепина 22а. Также следует отметить, что при использовании в качестве сульфирующего агента соли 1 выход продукта 22а выше, чем при использовании соли 2. Мы установили, что при понижении температуры реакции с 20 С до 0 С, при использовании соли 1, наблюдается значительное увеличение выхода продукта 22а с 34 % до 60 % (Таблица 7, строки 4-5). По-видимому, при температуре выше 0 С, а-метильные группы становятся более активными, что приводит к дальнейшим превращениям и понижению выхода 22а. При понижении температуры реакции с солью 2 выход незначительно снижается. Это можно объяснить тем, что из-за недостаточной активности соли 2, она разлагается прежде чем успевает полностью прореагировать. Поэтому, оптимальным, как оказалось, является использование стехиометрического количества (2,5 эквивалента) более активной соли 1 при 0 С; при этом выход продукта 22а составил 60 %.
Нам представлялось интересным изучить также синтез пентатиепинов 22 с арильными и электроноакцепторными заместителями у атома азота в гетероцикле. Из соответствующих аминов и ацетонилацетона были получены jV-фенил-, /V-4-метилфенил-, іУ-2,4,6-триметилфенил- и Лг-тозил-2,5-диметилпирролы [89], которые были введены в реакцию с солью 1. Мы установили, что во всех случаях происходит образование пентатиепинов 22 с выходами, сравнимыми с приведенными выше (f R = Ph, 38 %, g R = 4-MeC6H4, 38 %, h R = 2,4,6-Me3C6H2, 29 %, і R = 4-MeC6H4S02, 14 %).
Мы попытались также распространить данную реакцию на другие гетероциклы. Попытка синтезировать иентатиепины на основе 2,5-диметилфурана и 2,5-диметилтиофена в реакциях с S2CI2 и DABCO и их солями і и 2 не привела к желаемым результатам. В изученных условиях оба гетероцикла либо разлагаются, либо дают олигомерные продукты неустановленного строения, не содержащие метальных групп по данным ПМР спектроскопии.
Ранее нами было показано, что замена DABCO на основание Хьюнига в реакции тиофена с однохлористой серой позволяет получить пентатиепин 11 (раздел 2.3.1). Мы попытались ввести 23а в реакцию в оптимальных для тиофена условиях, однако это также не привело к образованию пентатиепиновой структуры 24а. Судя по данным масс- и ПМР спектров выделенных продуктов олигомерного строения, реакция также идет с затрагиванием метильных групп. Мы предположили, что использование предварительно выдержанной при низкой (-25 С) температуре смеси однохлористой серы и основания Хьюнига и выдержка реакции в течение двух дней при температуре -10 С изменит ход реакции. Действительно, использование этих условий позволило получить, хотя и с низким выходом, пентатиепин 24а.
Получение пентатиепинов из iV-замещенных 2,5-диметилпирролов и ІУ-метил-2,5-дифенилпиррола
Поскольку в работе синтезирован ряд пентатиепинов, конденсированных с гетероциклическими соединениями, было бы интересно изучить их реакционную способность. Следует отметить, что ранее реакции пентатиепинов, конденсированных с гетероциклами, практически не были изучены.
Химия конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов подробно изучена на примере бензопентатиепина 1. Как было рассмотрено ранее в разделе 1.2, реакции пентатиепинов протекают под действием облучения, термолиза, в присутствии оснований или кислот Льюиса, восстанавливающих и сераотнимающих реагентов. Все реакции, в которых затрагивается пентатиепиновое кольцо, как правило, сопровождаются вылетом атомов серы, от одного до пяти (Раздел 1.2). Сейто были предложены возможные структуры интермедиатов, образующихся при отрыве от одного до четырех атомов серы (см. раздел 1.2 схема 32) [33]. Можно отметить, исходя из представленных на схеме интермедиатов, что реакции с отрывом одного или двух атомов серы должны приводить к смеси продуктов [33, 46, 48].
Проведя анализ литературных данных, мы пришли к выводу, что наиболее стабильные конечные продукты могут быть получены при удалении трех атомов серы из пентатиепинового цикла через образование интермедиатов 33 - 35 (Схема 49). Одной из таких реакций, протекающих с вылетом трех атомов серы, является взаимодействие интермедиатов 33 - 35 с алкинами, приводящее к образованию 1,4-дитиинов. со -a; - a; 32 33 34
Нам представлялось, что эта реакция может быть характерной для всех пентатиепинов и мы исследовали её подробно.
В литературе к началу наших работ было известно три метода синтеза бензо[1,4]дитиинов из отдельных представителей бензопентатиепинов: 1. Восьмичасовое кипячение с триэтиламином в ДМФА [33]. 2. Длительное кипячение пентатиепина с алкином в толуоле [9]. 3. Реакция при комнатной температуре с трифенилфосфином [9]. Таким образом, общих условий этой реакции в литературе не существовало.
Мы поставили перед собой задачу разработать общий метод синтеза 1,4-дитиинов из ароматических и гетероциклических пентатиепинов, желательно в мягких условиях, чтобы избежать разложения иногда неустойчивых пентатиепинов.
Мы подробно изучили взаимодействие 6-метил-6#-[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7-&]пиррола 6а с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) в различных условиях: с катализаторами и реагентами, способными отщеплять атомы серы из пентатиепинового кольца. Оказалось, что пентатиепин 6а не реагирует с ДМАД (5 эквивалентов) при кипячении в толуоле в течение 10 часов.
При кипячение в ДМФА пентатиенина 6а и ДМАД с триэтиламином 1,4-дитиин также не был обнаружен. Мы установили, что в этих услових 6а разлагается, не вступая в реакцию с ДМАД. Использование более мягких условий — проведение реакции при комнатной температуре или кипячение в хлороформе, с использованием органических основании, таких как триэтиламин, 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан и N-этилдиизопропиламин, также не приводит к образованию дитиинового продукта, хотя в данных условиях пентатиеиин 6а стабилен и был выделен обратно с количественным выходом.
Было исследовано взаимодействие 6а с ДМАД в присутствии кислот Льюиса, таких как эфират трифтористого бора (BF3-Et20), хлорид алюминия (А1СЬ), трифлаты скандия (III) (Sc(OTfb) и иттербия (III) (Yb(OTfb), и показано, что они разрушают пентатиепин 6а, и 1,4-дитиин не образуется.
В качестве сераотнимающих реагентов в реакции 6а и ДМАД были исследованы фенилсульфинат натрия (PhSChNa), цианистый натрий и трифенилфосфин. Во всех трех случаях происходит отрыв трех атомов серы от пентатиепинового кольца и образование, соответственно, фенилтиосульфината натрия (PhSCbSNa), тиоцианата натрия (NaSCN) и трифенилфосфинсульфида (Ph3P=S), с высокими выходами (94-99%). Однако, в случае PhS02Na дитиин 37 не образуется, в то время как в присутствии NaCN или РЬзР ДМАД реагирует с иентатиепииом 6а, давая дитиин 37 с высокими выходами, 83 и 86 %, соответственно
Похожие диссертации на Синтез и свойства конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов
![Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадиазола](/i/i/4269/300973.png "Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадиазола Рахмонов Рахмон Охонович")
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")