Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Хиноксалиновые макроциклы (обзор) 12
1.1 Введение хиноксалиновой системы в состав макроцикла 12
1.1.1 N, iV -Полиметилен-1,2-диаминобензолы 13
1.1.2 Краун-эфиры 13
1.1.3 Макроциклических дикетоны 15
1.1.4 Порфирины 16
1.1.5 Каликсрезорцинареновые кавитанды 22
1.2 Построение на основе и макроциклов и хиноксалинов 24
1.3 Производные хиноксалинов в синтезе макроциклов 28
1.3.1 2,3-Диоксо(дитио)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины и 2,3-дихлорхиноксалины 28
1.3.2 2,3-Дибромметилхиноксалин 32
1.3.3 2,3 -Дигидрокси- и димеркаптофенилхиноксалины 35
1.3.4 2,3-Дипирролилхиноксалины 36
1.3.5 2,3- и 6,7-Дицианохиноксалины 40
1.3.6 Пиранодиазафенантрены и хиноксалин-2,3-дикарбоксиимид (прочие методы) 43
1.3.7 Многостадийные методы синтеза «pro-drugs» 45 1.4 Заключение 48
ГЛАВА 2. Синтез, гетарил- и азоло[а]аннелирование 3-галогеналкил и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов 50
2.1 З-Алкил-, 3-галогеналкил- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины 50
2.1.1. Методы получения (литературная справка) 50
2.1.2 Новые методы синтеза 53
2.2 З- Тиазолил- и 3-индолизинил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины 59
2.2.1 3-Тиазолил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины 59
2.2.2 3-(Индолизин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины 61
2.3 1-Имино-, 1-оксо- и 1-тио-4-оксо-4,5-дигидротиазоло[3,4-а]хиноксалины 63
2.3.1 Методы синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов на основе хиноксалинов (литературная справка) 63
2.3.2 Новые методы синтеза 64
2.4 4-Оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалины 69
2.4.1 Методы синтеза имидазо[1,5-а]хиноксалинов на основе хиноксалинов (литературная справка) 69
2.4.2 Новые методы синтеза 79
2.5 3-(а-Хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины
в синтеза пирроло[1,2-а]хиноксалинов 89
ГЛАВА 3. Макроциклы с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами 91
3.1 Макроциклы на основе дипирролилхиноксалинов 91
3.2 Трансформация 3-алканоилхиноксалинов в 2,5-дихиноксалинилпирролы 91
3.3 Синтез подандов с 3-ацетил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновыми фрагментами 96
3.4 Замыкание ацетилхиноксалиноноподандов в макроциклы 101
ГЛАВА 4. Имидазохиноксалиноновые макроциклы 106
4.1. Бисбромэтилдигидрохиноксалины в синтезе макроциклов с тиазоло[3,4-а] и имидазо[1,5-а]хиноксалиновыми фрагментами 106
4.2 Реакция окислительного имидазоаннелирования 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидро хиноксалинов аминами в синтезе бисимидазохиноксалинов и макроциклов 108
4.2.1 1,3-Бисимидазохиноксалинилбензолы 109
4.2.2 Поданды с 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновыми фрагментами 110
4.2.3 Поданды с 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалиновыми фрагментами 113
4.2.4 Замыкание бензоилхиноксалиноподандов в макроциклы 114
4.3 1,3-Бис-(4-оксо-3-фенил-4,5-дигидроимидазохиноксалин-1-ил)бензол в синтезе
имидазохиноксалиноновых макроциклов с дисульфидным фрагментом 117
4.3.1 Введение галогеналкильного спейсера в состав модельного соединения - 4-оксо-1,3-дифенил-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалина 117
4.3.2 Введение галогеналкильного спейсера в состав 1,3-бис(4-оксо-3-фенил-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалин-1-ил)бензола 120
4.3.3 Получение бис(7ЧіУ -меркаптоалкилимидазо[1,5-а]хиноксалинил)бензолов 122
4.3.4 Замыкание бис(Д jV -меркаптоалкилимидазо[1,5 -а]хиноксалинил) бензолов в макроциклы 123
4.4 Клешневидные соединения и макроцикл на основе 4-оксо-1-пиридинил 4,5 -д игидроимидазо [1,5-а]хиноксалинов 125
4.5 Антимикробная и антигрибковая активность
имидазо[1,5-а]хиноксалинсодержащих пиридиниевых солей 127
ГЛАВА 5. Макроциклы с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами 130
5.1 Синтез подандов с индолизинилхиноксалиноновыми фрагментами 130
5.2 Окислительная димеризация индолизинов в бииндолизины (литературная справка) 134
5.3 Инициируемая йодом окислительная димеризация производных индолизинов 139
5.4 Замыкание индолизинилхиноксалиноподандов в макроциклы 142
5.5 Спектральные особенности, электрохимические свойства и пространственное строение макроциклов с хиноксалиноновыми и редокс-активным бииндолизиновым фрагментами 145
5.5.1 ИК спектры и УФ спектры 146
5.5.2. Электрохимические свойства 147
5.5.3 ЯМР спектры 149
5.5.4 Рентгеноструктурный анализ 152
5.6 Хиноксалиноновые макроциклы с несколькими редокс-системами 155
5.7 Связывание макроциклами ионов металлов 162
5.8 Полииндолизиновые поверхностные плёнки 170
Основные результаты и выводы 179
ГЛАВА 6. Экспериментальная часть 181
6.1 Синтез 3-замещенных 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов
и 1,n-бис(3-замещенных 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил)алканов 184
6.1.1 Соединения с 3 -алкил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 184
6.1.2 Соединения с 3-бромалкил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 191
6.1.3 Соединения с замещенным 3-бензил(этил)-1,2-дигидро-2-оксохинокса-линовым фрагментом 195
6.1.4 Соединения с 3-алканоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 201
6.1.5 Соединения с 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 206
6.2 Синтез соединений со спиро[тиазол-4,2 -хиноксалин]овым фрагментом 214
6.3 Синтез соединений с конденсированными хиноксалиновыми фрагментами 217
6.3.1 Соединения с 4-оксо-4,5-дигидротиазоло[3,4-а]хиноксалиновым фрагментом 217
6.3.2 Соединения с 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалиновым фрагментом 221
6.3.3 4-Оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалины 276
6.4 Синтез 3-гетарил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов и подандов на их основе 277
6.4.1 Соединения с 3-тиазолил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 277
6.4.2 Соединения с 3-пирролил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 279
6.4.3 Соединения с 3-индолизинил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 286
6.5 Окисление 2-фенил-, 2-этоксикарбонил- и 1-фенил-2-этоксикарбонил индолизинов 319
6.6 Синтез дибромоксаалканов 321
Список сокращений и условных обозначений 324
Список литературы
- Макроциклических дикетоны
- Тиазолил- и 3-индолизинил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины
- Методы синтеза имидазо[1,5-а]хиноксалинов на основе хиноксалинов (литературная справка)
- Реакция окислительного имидазоаннелирования 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидро хиноксалинов аминами в синтезе бисимидазохиноксалинов и макроциклов
Введение к работе
з
Актуальность темы. Макроциклические соединения, содержащие азотные
гетероциклические фрагменты, широко распространены в природе. Это порфирины
(хлорофилл, гем в составе гемоглобина, витамин Ві2), циклические белки (антибиотик
грамицидин С, токсины бледной поганки и некоторых мухоморов), макроциклические
алкалоиды (в т. ч. тубокурарин - основной компонент индейского яда кураре) и т.д.
Они играют определяющую роль в химических процессах, происходящих в
окружающей нас природе, в жизнедеятельности живых систем. В своей повседневной
практике люди всегда стремились копировать и использовать процессы,
происходящие в природе, и в настоящее время синтезирован широкий круг
макроциклических соединений, нашедших применение в различных областях науки и
техники. Особый интерес представляют макроциклы, содержащие несколько
различных гетероциклических систем в составе одной молекулы. Взаимное влияние
близкорасположенных гетероциклических фрагментов придает способность
макроциклам обратимо реагировать на внешние воздействия (термические,
фотохимические, электрохимические, рН-среды и т.д.) изменением основных свойств
(размера полости, формы поверхности, электронной структуры,
комплексообразующей способности и т. д.), что позволяет применять их для решения актуальных проблем органической химии - создания сенсорных и переключающихся молекулярных устройств, оптических устройств и новых лекарственных средств.
В этой связи в первой декаде XXI века значительно возрос интерес к включению хиноксалинового фрагмента в состав макроциклического остова, что делает разработку методов синтеза и изучение свойств макроциклических структур с хиноксалиновыми фрагментами одним из важных направлений развития супрамолекулярной химии и фармакологии. Хиноксалиновые макроциклы, содержащие пиррольные, бензопиразольные, имидазольные фрагменты являются сенсорами на анионы и на катионы некоторых тяжелых металлов, проявляют антигепатитные и противоопухолевые свойства. Однако большинство исследований в этой области связано с макроциклами, в которых хиноксалиновый фрагмент в формирование макроциклического остова поставляет 2-ой и 3-ий атомы своей системы. Кроме того, практически не исследованы хиноксалиновые макроциклы с
несколькими гетероциклическими фрагментами, соединенными непосредственно друг с другом (-Het-Het'-).
Среди производных хиноксалина 3-галогеналкил- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины, благодаря наличию в их составе двух различных по реакционной способности групп, а именно лактамной группы с подвижным атомом водорода и легкомодифицируемого заместителя в положении 3, открывают широкие возможности для поэтапной сборки различных макроциклов как с оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами, поставляющими в формирование макроциклического остова 1-ый и 3-ий атомы своей системы, так и иными гетероциклическими фрагментами, соединенными с хиноксалиновым по типу -Het-Het'-, либо аннелированными с ним по а стороне.
В работе рассматривается получение макроциклов в результате тандемных реакций, приводящих как к замыканию макроциклического остова, так и к формированию нового гетероциклического фрагмента в макроцикле. При этом основное внимание уделено созданию макроциклов с двумя оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами, соединенными через пиррольную, аннелированную имидазольную или бииндолизиновую системы. Это связано с тем, что на основе имидазохиноксалинов созданы лекарственные препараты с противостраховыми и антидепресантными свойствами [М. Negwer, H.G. Scharnow. Organic Chemical Drugs and their Synonyms; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2001], ведется поиск соединений для создания лекарств нового поколения для лечения болезней центральной нервной системы, в то время как имидазохиноксалиновые макроциклы не получены и не исследованы на биологическую активность. Сопряженная дихиноксалинонил-пиррольная структурная единица с двумя близкорасположенными карбонильными группами и NH группой пиррольного кольца в составе макроцикла в сочетании с определенным по длине и природе спейсером интересна в плане визуальной сенсорной активности на катионы металлов. А бииндолизиновый фрагмент в качестве активного участка, придающего гетероциклофану способность реагировать на внешние воздействия, в отличие от других редокс-активных фрагментов (ферроценового, тетратиофульваленового, кватернизированного 4,4'-дипиридилового и др.), практически не исследован. Комбинация же его с оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами открывает возможности для применения таких макроциклов в качестве молекулярных переключателей и для создания новых материалов.
Цель работы: Разработка методов синтеза хиноксалиноновых макроциклов с пиррольными, имидазольными, тиазольными и бииндолизиновыми системами колец из хиноксалинонов; выявление спектральных, электрохимических, комплексо-образующих особенностей и биологических свойств этих макроциклов.
Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:
Разработка простого и эффективного метода синтеза 3-алкил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов и их функционализация с участием атома азота карбамоильной группы, а- и Р" атомов углерода алкильного фрагмента;
Изучение взаимодействия З-(а-галогеналкил)- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалинов с бифункциональными реагентами, содержащими электрофильный атом углерода и нуклеофильные реакционные центры (S, N, С), и получение тиазоло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]- и пирроло[1,2-а]хиноксалинов с двумя функциональными группами;
Синтез 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с индолизиновым фрагментом в положении 3, поиск простого и эффективного реагента для окислительной димеризации таких индолизинов в 3,3'-бииндолизины;
Разработка методов синтеза подандов с концевыми хиноксалиноновыми фрагментами, связанными спейсером по атомам азота карбамоильной группы и содержащими различные, в т.ч. гетарильные фрагменты в положении 3, а также азоло [а] аннелированные фрагменты;
Разработка методов синтеза соединений с несколькими гетероциклическими фрагментами, соединёнными непосредственно друг с другом (-Het-Het'-) или через арильный фрагмент и содержащими на концах хиноксалиноновые фрагменты;
Изучение замыкания и влияния различных факторов на процесс хиноксали-новый поданд —> хиноксалиновый макроцикл;
Выявление редокс-переключаемых, сенсорных и биологических свойств новых макроциклических соединений и их ациклических предшественников.
Научная новизна.
Разработан метод синтеза ранее неизвестных редокс-активных макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами с высокими выходами.
Впервые разработаны методы синтеза имидазо[1,5-а]хиноксалиноновых макроциклов.
Разработан метод синтеза ранее неизвестных макроциклов с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами.
Впервые показано, что взаимодействие 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с соединениями с аминометиленовыми группами при нагревании в ДМСО приводит к 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалинам.
Предложен новый метод конструирования пиррольного кольца с 2,5-ди-(2-оксо-
1,2-дигидрохиноксалин-З-иль)ными заместителями, заключающийся во
взаимодействии 3-алканоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с аминами.
Разработан новый метод окислительной димеризации индолизинов с акцепторными заместителями в 3,3-бииндолизины, осуществляемый под действием бинарной системы окисления «йод - ацетат натрия»
Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 1,п-бис-(2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалин-1-ил)алканов с различными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов.
Впервые выявлено формирование спиро[тиазол-4,2'-хиноксалин]онов при взаимодействии хиноксалинонов и хиноксалиноноподандов с галогеналкильным заместителем с тиомочевиной и их репиклизация в производные тиазоло[3,4-а]-хиноксалинов при кратковременном нагревании в уксусном ангидриде.
Выявлено редокс-переключаемое связывание ионов Н+, Mg +, Al +, Ga впервые нами синтезированными макроциклами с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами.
Обнаружена антимикробная и антигрибковая активность впервые нами синтезированными Л^-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[ 1,5-а]хиноксалин- 1-ил}-пиридиний галогенидами и выявлены лидеры по антимикробной активности среди этих соединений с минимальными ингибирующей (МИК) и бактерицидной (МБК) концентрациями, сравнимыми с лекарственными средствами офлоксацин и норфлоксацин.
Установлено, что электрохимическое окисление 2-арил-, 2-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин- 1-ил)индолизинов и 1,11-бис[3-(индолизин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил]-3,6,9-триоксаундекана с незамещенными положениями 1 и З в индолизиновом фрагменте приводит к образованию на поверхности электрода полииндолизиновых редокс-активных или изолирующих плёнок с наноразмерными порами, свойства которых зависят от режима их формирования.
Выявлено, что макроциклы с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами, а также 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролы, проявляют сенсорные свойства на катионы Ga (III), красная окраска растворов которых в их присутствии визуально обнаруживается при концентрациях 10" Ми выше. Практическая значимость работы заключается
в разработке методов синтеза макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндоли-зиновым, хиноксалиноновым и пиррольным фрагментами и имидазо[1,5-а]хиноксали-ноновых макроциклов; 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]- и тиазоло[3,4-а]хинокса-линов; 2,2'-ди-(2-оксо- 1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)-3,3'-бииндолизинов; 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов; Л^-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимида-зо[ 1,5-а]хиноксалин- 1-ил}пиридиний галогенидов; 1,п-бис-(2-оксо- 1,2-дигидрохинок-салин-1-ил)алканов с алкильными, бензоильными, ацетильными, спиротиазольными и индолизинильными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов;
в выявлении редокс-переключаемого связывания ионов Н+, Mg +, Al +, Ga макроциклами с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами, лидеров по антимикробной активности среди производных Л^-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалин-1-ил}пиридиний галогенидов со значениями МИК и МБК, сравнимыми с лекарственными средствами офлоксацин и норфлоксацин;
в получении полииндолизиновых поверхностных плёнок с наноразмерными порами, которые могут найти применение в электроаналитической практике и в создании нового типа материалов;
в обнаружении визуальных сенсорных свойств производных 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов по отношению к иону Ga + (в концентрациях 10" М и выше), что может быть использовано для создания нового аналитического индикатора.
На защиту выносятся следующие положения:
Метод синтеза макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами;
Методы синтеза имидазо[1,5-а]хиноксалиноновых макроциклов;
Метод синтез макроциклов с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами;
Методы синтеза 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалинов;
Метод окислительной димеризации индолизинов с акцепторными заместителями в 3,3 '-бииндолизины;
Метод синтеза 2,5-бис(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов;
Методы синтеза 1,п-бис(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил)алканов с алкильными, бромалкильными, бензоильными, ацетильными, индолизин-2-ильными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов;
Редокс-переключаемое связывание ионов Н+, Mg +, Al +, Ga макроциклами с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами;
Антимикробная активность Л^-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинокса-лин-1 -ил } пиридиний галогенидов;
Визуальные сенсорные свойства 2,5-бис(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пир-ролов по отношению к иону Ga ;
- Метод получения полииндолизиновых редокс-активных плёнок.
Полученные в рамках диссертационной работы результаты и сформулированные на их основе выводы и положения, выносимые на защиту, являются новым крупным достижением в органической химии, химии гетероциклических соединений и супрамолекулярнои химии, которое заключается в создании макроциклических систем в результате конденсации с участием специально введённых функциональных групп, приводящей наряду с замыканием в макроцикл к формированию нового гетероциклического фрагмента в месте замыкания, а также в выявлении особенностей структуры, сенсорных, электрохимических и биологических свойств созданных макроциклов.
Личный вклад соискателя. Автором диссертации совместно с научным консультантом сформулированы цели, задачи и основные направления исследования. Диссертантом лично выполнена основная часть экспериментальных исследований, проведена интерпретация полученных результатов, сформулированы выводы. В диссертации использованы данные, полученные и опубликованные в соавторстве с д.х.н., профессором В.А. Мамедовым. Электрохимические исследования проводились совместно с д.х.н. В.В Янилкиным и к.х.н. Н.В. Настаповой. ЭПР исследования проводились совместно с к.х.н. В.И. Морозовым. Исследования антибактериальной и антигрибковой активностей проводились совместно с д.б.н., профессором В.В. Зобовым, А.Д. Волошиной и Н.В. Кулик. Рентгеноструктурные исследования выполнены д.х.н. А.Т. Губайдуллиным, д.х.н., профессором Литвиновым, к.х.н. Д.Б. Криволаповым, к.х.н. Е.В. Мироновой, и А.И. Самигуллиной. ЯМР исследования проводились д.х.н. Ш.К. Латыповым и к.х.н. А.А. Баландиной.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на II, V Internatinal Symposium "Molecular design and synthesis of supramolecular architectures" (Казань 2002, 2009); VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург 2004); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007); Всероссийской научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); The International Congress on Organic Chemistry (Kazan, 2011); Всероссийской научной конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).
Диссертант является автором 42 статей, из них 34 статьи по материалам диссертации, опубликованные в отечественных и международных научных журналах, рекомендованные ВАК РФ и включенные в международные системы цитирования Scopus, Chemical Abstracts и Web of Science.
Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, является частью исследований в соответствии с научным направлением Института по государственным бюджетным темам: «Функционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих N-гетероароматические и карбоциклические фрагменты, с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние физико-химические воздействия» (№ госрегистрации 0120.0503489), «Разработка методов получения, изучение строения и свойств функциональных материалов, образующихся путем ковалентного связывания клешневидных и макроциклических соединений» (№ госрегистрации 0120.803969), «Разработка методов получения биологически активных веществ нового типа - ациклических и макроциклических соединений пиримидинового ряда, содержащих в своем составе различные гетероциклические системы с пиридиновыми и пиррольными атомами азота, а также дитерпеноидные фрагменты. Структура и свойства гетероциклофанов» (№ гос. регистрации: 01201157533). Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (№ 03-03-32865, № 04-03-32828, № 07-03-00613-а, № 07-03-00391, № 09-03-99011-r-ofi, № 10-03-00413-а), грантом министерства образования и науки
Германии BMBF RUS № 04/011, грантом президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых (МК-801.2006.3), программой № 7 президиума РАН, федеральными целевыми программами "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы (г/к № 02.512.11.2237) и «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 (г/к № 02.740.11.0633, №2012-1.1-12-000-1013-007).
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 367 страницах машинописного текста, включает 66 рисунков, 155 схем, 17 таблиц и состоит из введения, обзора по хиноксалиновым макроциклам (первая глава), четырех глав обсуждения результатов, выводов, экспериментальной части (шестая глава) - и 345-и библиографических ссылок (список литературы).
Макроциклических дикетоны
Разработан метод синтеза ранее неизвестных редокс-активных макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами с высокими выходами.
Впервые разработаны методы синтеза имидазо[1,5-a]хиноксалиноновых макроциклов.
Разработан метод синтеза ранее неизвестных макроциклов с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами.
Впервые показано, что взаимодействие 3-ацил-2-оксо-1,2 дигидрохиноксалинов с соединениями с аминометиленовыми группами при нагревании в ДМСО приводит к 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хиноксалинам.
Предложен новый метод конструирования пиррольного кольца с 2,5-ди-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-иль)ными заместителями, заключающийся во взаимодействии 3-алканоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с аминами.
Разработан новый метод окислительной димеризации индолизинов с акцепторными заместителями в 3,3 -бииндолизины, осуществляемый под действием бинарной системы окисления «йод - ацетат натрия»
Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 1,п-бис-(2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалин-1-ил)алканов с различными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов.
Впервые выявлено формирование спиро[тиазол-4,2 -хиноксалин]онов при взаимодействии хиноксалинонов и хиноксалиноноподандов с галогеналкильным заместителем с тиомочевиной и их рециклизация в производные тиазоло[3,4-a]-хиноксалинов при кратковременном нагревании в уксусном ангидриде.
Выявлено редокс-переключаемое связывание ионов Н+, Mg2+, Al3+, Ga3+ впервые нами синтезированными макроциклами с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами.
Обнаружена антимикробная и антигрибковая активность впервые нами синтезированными N-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хиноксалин-1-ил}пиридиний галогенидами и выявлены лидеры по антимикробной активности среди этих соединений с минимальными ингибирующей (МИК) и бактерицидной (МБК) концентрациями, сравнимыми с лекарственными средствами офлоксацин и норфлоксацин. Установлено, что электрохимическое окисление 2-арил-, 2-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил)индолизинов и 1,11-бис[3-(индолизин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил]-3,6,9-триоксаундекана с незамещенными положениями 1 и 3 в индолизиновом фрагменте приводит к образованию на поверхности электрода полииндолизиновых редокс-активных или изолирующих плёнок с наноразмерными порами, свойства которых зависят от режима их формирования.
Выявлено, что макроциклы с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами, а также 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролы, проявляют сенсорные свойства на катионы Ga (III), красная окраска растворов которых в их присутствии визуально обнаруживается при концентрациях 10-5 М и выше.
Практическая значимость работы заключается в разработке методов синтеза макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндоли зиновым, хиноксалиноновым и пиррольным фрагментами и имидазо[1,5 a]хиноксалиноновых макроциклов; 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]- и тиазоло[3,4-a]хиноксалинов; 2,2-ди-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)-3,3 бииндолизинов; 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов; N-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хиноксалин-1-ил}пиридиний галогенидов; 1,n-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил)алканов c алкильными, бензоильными, ацетильными, спиротиазольными и индолизинильными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов; в выявлении редокс-переключаемого связывания ионов Н+, Mg2+, Al3+, Ga3+ макроциклами с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами, лидеров по антимикробной активности среди производных N-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хиноксалин-1-ил}пиридиний галогенидов со значениями МИК и МБК, сравнимыми с лекарственными средствами офлоксацин и норфлоксацин; в получении полииндолизиновых поверхностных плёнок с наноразмерными порами, которые могут найти применение в электроаналитической практике и в создании нового типа материалов; в обнаружении визуальных сенсорных свойств производных 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов по отношению к иону Ga3+ (в концентрациях 10-5 М и выше), что может быть использовано для создания нового аналитического индикатора. На защиту выносятся следующие положения:
Тиазолил- и 3-индолизинил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины
Диоксофрагмент в порфириновой системе генерируется в результате четырехстадийного процесса, включающего в себя синтез цинкового или медного комплекса, взаимодействие его с диоксидом азота в петролейном эфире, деметаллирование под действием HCl, восстановление нитрогруппы до аминогруппы хлоридом олова (II), окисление кислородом под действием света. Общий выход этого процесса достигает 20% [14-17,20-27] (схема 12).
При использовании вместо 1,2-диаминобензолов соединений с четырьмя аминогруппами (тетрагидрохлорида 1,2,4,5-тетраминобензола [28-33], 2,3,5,6-тетрамино-1,4-бензохинона [33, 34], тетрагидрохлорида 3,3-диаминобензидина [35-37], тетраминодибензокраун-эфиров [19]) были получены макроциклы с двумя хиноксалинопорфириновыми фрагментами 30-33 [19, 28-37], а последовательное взаимодействие тетрагидрохлорида 1,2,4,5-тетраминобензола с диоксопорфирином 6 и 1,10-фенантролин-5,10-дионом или другими дионами привело к соединениям типа 34 [28, 34, 38] (рис. 3).
Хиноксалинопорфирины на основе 1,2,4,5-тетраминобензола, 2,3,5,6-тетрамино-1,4-бензохинона, тетрагидрохлорида 3,3-диаминобензидина и тетраминодибензокраун-эфиров Возможность введения одного или двух диоксогруппировок в состав порфи-ринов открывает путь к различным олигохиноксалинопорфиринам [32, 35, 38].
Конденсация хлорина 35 с 1,2-диаминобензолом и 2,3-диаминонафталином в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты приводит к смеси трех продуктов. Основной продукт реакции - хиноксалино[2,3-я]феофорбид 36 формируется с 52-55%-ным выходом. Двумя другими продуктами реакции были бензимидазолопроизводные хлорина - изомеры 37 и 38 [39]. Макроцикл 36 оказался стабильным к нагреванию в пиридине в присутствии трифторуксусной кислоты. В то же время проведение взаимодействия хлорина 35 с 1,2-диаминобензолом в присутствии большого избытка трифторуксусной кислоты приводит к увеличению выхода соединения 37 до 64% и делает его основным продуктом реакции. Выход его бензимидазольного аналога 38 увеличивается в этих условиях незначительно. Замена 1,2-диаминобензола и 2,3-диаминонафталина на 1,8-диаминонафталин или 9,10-диаминофенантрен приводит к более селективному течению реакции и формированию исключительно продукта конденсации типа 37 [39] (схема 13).
Хлориновое ядро представляет собой дигидропорфирин. Это гетеромакроциклическое ароматическое кольцо, состоящее из трёх пиррольных и одного пирролинового колец, связанных четырьмя метиновыми связями, содержащими 18 периферических л-электронов (счёт ведётся по контуру, охватывающему пиридиновые и исключающему пиррольные атомы азота). В порфирине не только число периферических п-электронов равно 18, но и общее число электронов составляет 26, что также соответствует правилу Хюккела. 5 7
Порфирин Конденсация хлорина 35 с тетрагидрохлоридом 1,2,4,5-тетраминобензола при комнатной температуре в течение 5-и суток в растворе хлористого метилена в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты приводит к соединениям 39 и 40 с 23 и 8 %-ными выходами соответственно [39] (рис. 4).
Использование этого подхода для синтеза макроциклов с хиноксалиновыми фрагментами предусматривает разработку методов введения аминогрупп к соседним углеродным атомам запланированного блока макроцикличекой системы. Для синтеза диаминопорфиринов 7 разработано два метода [40]. Первый включает в себя восстановление нитрогруппы в соединении 43 до аминогруппы боргидридом натрия в присутствии Pd/C и последующее региоселективное нитрование и затем восстановление. Второй представляет собой нуклеофильное замещение водорода посредством NaNHCHO, последующий гидролиз и восстановление. Оба метода приводят к диаминопорфиринам 7 с удовлетворительными выходами (схема 15). Однако следует отметить, что получение хиноксалинопорфиринов из диаминопорфирина 7 не нашло широкого применения в отличие от синтеза из диоксопорфиринов 6 (см. 1.4.1.1).
Методы синтеза имидазо[1,5-а]хиноксалинов на основе хиноксалинов (литературная справка)
Первое же производное имидазо[1,5-a]хиноксалинов было получено из спиропиримидинохиноксалина 210a (получен взаимодействием аллоксана с о-диметиламиноанилином), который под действием щелочи [202] претерпевает перегруппировку в имидазохиноксалин 269. Строение соединения 269 подтверждено встречным синтезом в результате взаимодействия имидазола 271 с этилформиатом в присутствии натрия и последущим восстановление оловом в соляной кислоте имидазохиноксалина 270 (схема 89).
Несмотря на то, что публикация по этой реакции датируется 1939 годом [203], структура образующегося продукта реакции была интерпретирована как имидазо[1,5-a]хиноксалин 269 впервые только в 1951 году авторами [202].
Известны также методы синтеза, основанные не на производных хиноксалинов [204-225]. Внутримолекулярная циклизация фенилимидазола 272 [204, 205] и реакции аминофенилимидазола 275 [206] с ароматическими альдегидами приводят к производным имидазо[1,5-a]хиноксалинов; восстановление соединений 273 [207-211], внутримолекулярное нуклеофильное замещение в соединениях 274 [,213-215] и реакции аминофенилимидазола 275 [216-219] с 1,1-карбонилдиимидазолом приводят к производным 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хиноксалинов; восстановительная же конденсация соединений 276 с диметилацеталь диметилформамидом - к производным 1,3-диоксо-1,2,3-тригидроимидазо[1,5-a]хиноксалинам [220-224]; а обработка соединений 277 раствором трифторуксусной кислоты при нагревании и микроволновом излучении даёт 4-аминоимидазохиноксалины 279 [225]. Как и в случае тиазоло[3,4-a]хиноксалинов известен один метод, базирующийся на соединениях в готовом виде не поставляющих ни имидазольный фрагмент, ни пиразиновый фрагмент: трёхкомпонентная конденсация по Ван Леузену (Van Leusen) 1-бутоксикарбониламино-2-аминобензолов, этилглиоксилата и тозилизоцианида в присутствии карбоната калия при нагревании и микроволновом излучении приводит к 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хиноксалинам. Реакция протекает как one-pot процесс, но в два этапа через соединения 278 [225].
Ретросинтетический анализ структуры имидазо[1,5-a]хиноксалинов (рис. 20) показывает, что 3-галогеналкил- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины могут быть использованы в синтезе этой трициклической системы, в том числе соединений с функциональными группами в положении 1, что в сочетании с лактамной группой позволит применять их для получения макроциклических соединений с имидазохиноксалиновым структурным фрагментом.
Исходя из того, что в стартовых соединениях уже присутствует N-C-C фрагмент будущего имидазольного кольца, то для его построения необходимо введение N-C фрагмента. Достигнуть этого можно тремя путями. Путь А1 – это получение на первом этапе производных хиноксалинов с активированным концевым углеродазотуглеродным фрагментом и последующее затем внутримолекулярная конденсация полученных соединений. Путь B1 – это синтез 3-аминометил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов и последующее взаимодействие с источниками одноуглеродных синтонов. Путь C1 – это взаимодействие 3-галогенметил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с эквивалентами азот-углеродных синтонов. В качестве источников второго исходного соединения, благодаря которому можно будет не только аннелировать имидазольный фрагмент, но и сразу же ввести функциональную группу, могут быть использованы тиоционат и изоционат калия, сероуглерод, основания Шиффа.
Подход А1, представляющий собой внутримолекулярную циклоконденсацию производных хиноксалинов не нашел широкого применения из-за труднодоступности исходных хиноксалинов с необходимым заметителем в положении 3. Как правило, таким заместителем является ациламинная группа, введение которой достигается в результате многостадийного процесса. Однако если б вместо нее в составе хиноксалина присутствовал неких легко вводимый фрагмент, который бы в определенных условиях мог циклизоваться с аннелированием имидазольного цикла, то такой метод значительно упрощал бы синтез имидазохиноксалинов. И такие фрагменты нами были найдены. Одним из них является тиоционатный заместитель. Управляя реакциями (варьируя температурой, кислотностью среды, природой растворителя) легко получаемого тиоцианобензилхиноксалина 203а удалось не только разработать метод синтеза производных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов при его изомеризации в кислых средах, но и имидазо[1,5-а]хиноксалинов с различными заместителями в 1 положении.
При температуре плавлении тиоцианата 203а (205 C) происходит быстрая кристаллизация расплава с образованием высокоплавкого трудно растворимого даже в горячих ДМСО и ДМФА соединения. Будучи не идентичным соединению 204а, оно, судя по данным элементного анализа и масс-спектральным данным, изомерно как ему, так и исходному тиоцианату 203а. То есть термолиз хиноксалина 203а, по-видимому, через другой изомерный - изотиоцианат 280 приводит к образованию четвертого изомера - имидазо[1,5-а]хиноксалина 281, образующегося почти с количественным выходом [226] (схема 90).
Очень интересным результатом в плане синтеза макроцилических систем оказалось нагревание тиоционата 203а в относительно мягких условиях - в диметилформамидном растворе при 140+5 С. Он претерпевает более сложное превращение, чем при более высоких температурах, не сводящееся к изомеризации и циклизации, и соединения 204а или 281 не выделяются. Основным продуктом реакции оказывается соединение, которое судя по брутто-формуле С31H21N5O2S, следующей из результатов элементного анализа и масс-спектров, составлена, судя по данным спектра ЯМР 1Н, из двух фрагментов: С15H11N2O–С16H10N3OS, то есть бензилхиноксалинильного и тиоциано- или изотиоцианобензилхиноксалинильного, имидазохиноксалинилтиильного либо тиазолохиноксалинилиминильного остатков. В его ИК спектре отсутствуют полосы поглощения тиоционатной и изотиоцианатой групп. В спектре ЯМР 1Н выделенного продукта имеются два пика равной интенсивности, соответствующих двум разным типам лактамных групп NH, а в спектре ЯМР 13С - два пика карбонильных атомов углерода, то, во-первых, становится ясным, что остается незатронутой лактамная группировка трициклической структуры, и, во-вторых, 2-оксо-1,2-дигидрохинаксолиновый фрагмент также сохранил свое лактамное строение. Поэтому для рассмотрения остаются лишь структуры 282-284 (рис. 21).
Отсутствие сигнала от тиокарбонильной группы в спектре ЯМР 13С позволяет исключить из рассмотрения структуру 284. Уверенный же выбор между структурами 282 и 283 на основании спектральных данных не представляется возможным. Однако он вполне возможен на основании чисто химических данных. Во-первых, термолиз продукта реакции при 280+5 оС приводит с хорошим выходом к имидазохиноксалину 281 и это свидетельствует в пользу имидазохиноксалиновой природы исследуемого соединения, то есть в пользу структуры 283. И, наконец, однозначным доказательством такого строения полученного продукта служит его встречный синтез - взаимодействие имидазохиноксалина 281 с соединением 169a приводит к продукту, тождественному продукту, образующемуся из тиоционата 203a в ДМФА. Образование при нагревании в ДМФА тиоционата 203a имидазохиноксалина 283 можно объяснить следующим образом (схема 91):
Реакция окислительного имидазоаннелирования 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидро хиноксалинов аминами в синтезе бисимидазохиноксалинов и макроциклов
Макроциклы большого размера обладают структурными особенностями и вследствие этого физическими свойствами и химическим поведением отличным от их меньших аналогов. Интерес к таким структурам связан с применением в качестве лекарственных средств [313], селективных сенсоров [314], эффективных транзисторов, органических светодиодов, элементов солнечных батарей [314-317]. К сожалению, формированию таких соединений препятствует энтропия процесса циклизации из-за большого количества мономерных единиц и значительной гибкостью нециклических олигомерных предшественников, и поэтому их особенно трудно синтезировать. Можно выделить три подхода к синтезу «больших макроциклов». Первый из них основывается на меньших по размеру макроциклов в результате раскрытия их макроциклического кольца, олигомеризации и последующего замыкание в олигомакроцикл [318]. Второй подход - это мультикомпонентная макроциклизация (самосборка), в результате которой происходит образование большого количество связей одновременно [319]. Однако основным подходом является пошаговый синтез [314, 320, 321]. Известны примеры синтеза макроциклических олигоанилинов [317, 319], олигопиридинов [313, 320], олигопирролов [75, 76, 82], олиготиофенов [314, 316, 317], олигокарбазолов [315]. Олигохиноксалиновые или олигоиндолизиновые макроциклы не получены.
На основе бииндолизина 396d с двумя бромдецилхиноксалиновыми фрагментами осуществлено построение макроцикла с двумя редокс-активными фрагментами – бииндолизиновым и дисульфидным. Трансформацию бромалкильного фрагмента в меркаптоалкильный проводили в две стадии. Первая стадия - замещение брома на тиоацетатный фрагмент в реакциях с тиоацетатом калия. Вторая стадия - омыление тиоацетатных производных до меркаптанов. Замыкание бисмеркаптана 403 происходит с формированием продукта внутримолекулярной циклизации 404. Наличие двух декаленовых фрагментов и проведение реакции при сильном разбавлении обеспечивает формирование макроцикла 404 с 94%-ым выходом (схема 145).
В спектрах ЯМР 1Н соединений 402-404 основные изменения связаны с концевой группой СН2, протоны которой смещаются в сильное поле из-за замещения брома на менее соединении 396d до 2.9 м.д в соединении 402 и до 2.5 м.д в соединении 403. В спектре ЯМР 1Н соединения 403 группа СН2SH проявляется в виде дублет-триплета при 2.5 м.д (J = 7.7, 7.2 Гц) (СН2) и триплета при 1.3 м.д (J = 7.7 Гц) (SH). Образование при алкилировании индолизинилхиноксалина 194а 1,10-дибромдеканом в соотношении 1:2 преимущественно бромдецильного производного 194d, а при соотношении 2:1 преимушественно поданда 381b открывает возможность построения «больших макроциклов» с несколькими бииндолизиновыми фрагментами. Алкилирование индолизинилхиноксалина 194а дибромидом 396d в диоксане в присутствии КОН приводит к смеси двух соединений 405 и 406 (схема 146).
В спектрах ЯМР 1Н соединения 194d протоны NCH2 группы неэквивалентны и проявляются в виде двух мультиплетных сигналов (рис. 56). Замена одного атома брома на 3-(1-фенилиндолизин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновый фрагмент приводит к появлению в спектре Связывание макроциклами ионов металлов В структуру макроциклов 399 закладывались группы, предназначенные для связывания положительно заряженных ионов, а также редокс-фрагмент, благодаря которому возможно получение электрохимического отклика. Связывание катионов исследовали методом ЦВА в присутствии 0.1 M Bu4NBF4 в качестве фонового электролита, контролируя влияние ионов на процессы окисления индолизиновых единиц. Основные исследования были проведены с циклофаном 399e и его прекурсором 381e с ионами, электрохимически неактивными в области потенциалов окисления индолизинов.
В ДМФА первые две ступени окисления 399e не чувствительны к присутствию в растворе ионов Li+, Na+, K+, Mg2+, Co2+, что означает отсутствие связывания макроциклом этих катионов или удаленности этих катионов от бииндолизинового фрагмента. В ацетонитриле, исходя из их свойств по
163 отношению к гетероциклофану, ионы условно разделяются на три группы (схема 151) [322-325].
Ионы Li , Na , K+ , Cs , Ag , NH4 , Zn , Ni , Co (первая группа) даже при 20-кратных избытках не оказывают влияния на характеристики всех трех пиков окисления 399е, по-видимому, не связываются этим соединением и его окисленными формами. Для ионов H+, Mg +, Al +, Ga+ (вторая группа) наблюдается редокс-переключаемое (электропереключаемое) связывание, т.е. исходный нейтральный макроцикл связывает, а его заряженные формы - катион-радикал и дикатион не связывают ионы из-за электростатического отталкивания одноименно заряженных частиц. На ЦВА-кривых это выражается в постоянстве потенциала и высоты второй и третьей ступеней и сдвиге потенциала первой ступени окисления и сопряженного с ним пика ре-восстановления в сторону более положительных значений при увеличении концентрации ионов (рис. 58).
