Содержание к диссертации
СТР»
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Структура 12- и 14-членных макролидных
антибиотиков 7
1,1 Строение Сахаров - компонентов 12- и 14-членных
макролидных антибиотиков 8
І.Дезозамин 10
2.Халкоза 12
З.Мегозамин 14
4;Кладиноза 15
б.Микароза 16
б.Арканоза 19
7.0леандроза 21
8.0ливоза 22
1;2. Строение агликонов 12- и 14-членных
макролидных антибиотиков 23
1;2.1 12-Членные макролидные антибиотики 27
Метимицин ..27
Неометимицин 32
Антибиотик КЧ* 34
1;2.2 14-Членные макролидные антибиотики 35
Пикромицин и нарбомицин 35
Эритромицины ..41
Мегаломицины (A,B,Cj и С2) 47
Олеандомицин 51
Ланкомицин (Кгоимицин) 55
1.3 Конформация макролидных антибиотиков 59
ГЛАВА 2. ОБСУВДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Стереоселективный синтез С-ІІ - С-ІЗ фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков пикромицина
и нарбомицина 64
2;1 Синтез С-ІІ - С-13 фрагмента пикромицина 69
2.1,1 Синтез С-ІІ - С-ІЗ фрагмента пикромицина из левоглюкозана ( 1,6-ангидро-^-^-
глюкопиранозы ) 69
2.1;2 Синтез С-ІІ - С-13 фрагмента пикромицина
из диадетонглюкозы ( 1,2;5,6-ди-0-изопропилиден-
J- - Я-глюкофуранозы ) 85
2;2 Синтез С-ІІ - С-13 фрагмента нарбомицина 92
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 102
ВЫВОДЫ 124
ЛИТЕРАТУРА 125
_ 4 -
Введение к работе
Возможность использования антибиотиков как лекарственных препаратов в борьбе со многими инфекционными заболеваниями делают их одним из важных объектов исследований среди биологически активных природных соединений. В настоящее время известно несколько тысяч подобных веществ. Среди них достойное место занимают макролидные антибиотики. Последние представляют большую группу природных соединений, в основе структуры которых лежит макролактонное кольцо, содержащее разнообразие функциональных групп и хиральных центров. В их состав входят также уникальные сахара.
Антибиотики этого рода активны в основном в отношении грам-положительных микроорганизмов. Несмотря на все возрастающее количество макролидов, лишь некоторые из них / например: эритромицин, олеандомицин, ланкомицин, ряд 16-членных и полиеновых макролидов / широко используются в медицине. Применение остальных ограничено либо токсичностью, либо малой эффективностью. Кроме того надо учитывать, что со временем фармакологическая ценность применяемых антибиотиков уменьшается, вследствие появления резистентных штаммов микроорганизмов. Один из путей решения этой проблемы - введение в практику новых или модифицированных препаратов, полученных синтетическим путем.
Кроме практического значения, макролидные антибиотики привлекают внимание и с другой стороны. Обладая уникальной структурой со множеством хиральных центров, они представляют интересный объект органического синтеза, требующий решений ряда сложных синтетических задач. Эти факторы обусловливают актуальность работ по изысканию новых эффективных путей построения отдель-
ных фрагментов молекулы, могущих служить удобными синтонами для их полного синтеза;
В последние годы в синтезе сложных природных соединений со многими хиральными центрами большое применение получили сахара. Можно назвать много причин, почему именно углеводы широко используются для этих целей. Наиболее важной из них является доступность моносахаридов в оптически чистом виде и в больших количествах. Кроме того, моносахариды весьма разнообразны стереохимически, известны моносахариды со всеми возможными комбинациями хиральных центров.
Несколько лет тому назад в лаборатории химии углеводов ИОХ им. Н.Д.Зелинского АН СССР были начаты исследования в области синтеза природных соединений, основанных на превращениях моносахаридов. Основное внимание уделялось поиску путей синтеза 12- и 14-членных макролидных антибиотиков. Данная диссертационная работа представляет часть этих исследований. Задача состояла в разработке эффективного пути синтеза C-II - C-I3 фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков пикромицина и нарбомицина, которые эквивалентны также С-9 - C-II фрагментам 12-членных макролидных антибиотиков метимицина и Y-J1 соответственно.
Высокое сходство структур 14-членных макролидных антибиотиков позволяет разработать единую стратегию синтеза, заключающуюся в разбиении структуры агликонов на C-I - С-6, С-9 - С-13 фрагменты, синтезируемых из Сахаров, последующем их соединении, построении стереохимии С-6, С-8 центров, макролактонизации и гликозилировании сахарными компонентами. Одно из главных требований при синтезе фрагментов - использование максимального количества стадий, общих для обоих фрагментов всех 14-членных
макролидов.
Несколько иное разбиение агликонов пикромицина и нарбомицина, отличающихся друг от друга лишь центром С-12, связано с особенностью их структур: наличием двойной связи при С-І0-С-П, сближающей их с 12-членными макролидами. Небольшое отличие в структурах заставляет в каждом конкретном случае использовать различную тактику при построении фрагментов.
Основную научную новизну работы автор видит в разработке нового эффективного пути синтеза C-II - С-13 /С-9 - C-II/ фрагментов пикромицина /метимицина/ и нарбомицина /УС-і 7/, исходя из производных D -глюкозы: левоглюкозана /1,6-ангидро-/-$-глюкопиранозы / и диацетонглюкозы /1,2:5,б-ди-0-изопропилиден-d -D-глюкофуранозы /.
Полученные фрагменты могут служить удобными синтонами для полного синтеза указанных выше соединений или новых антибиотиков. Последние важны для выяснения особенностей механизма их действия и выявления практически ценных синтетических аналогов. В работе также продемонстрировано удобство выбора левоглюкозана, жесткая структура которого позволяет осуществить избирательную трансформацию молекулы.
Работа выполнена в лаборатории химии углеводов ордена Трудового Красного Знамени Института органической химии им. Н.Д. Зелинского АН СССР.
При выполнении экспериментальных работ по синтезу С-II -C-I3 фрагментов антибиотиков пикромицина и нарбомицина соискатель пользовался консультацией кандидата химических наук, старшего научного сотрудника Свиридова А.3>.
![Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолинов](/i/i/4499/466121.png "Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолинов Крайнова, Гульназ Фаизовна")
![Синтез азациклопента[c,d]феналенов на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте](/i/i/4468/466102.png "Синтез азациклопента[c,d]феналенов на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте Андриенко, Анна Валериевна")
