Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Использование углеводов в синтезе 12- и 14-членных макролидных антибиотиков (литературный обзор)
1.1. Проблемы синтеза макролидных антибиотиков 8
1.2. 12-Членные макролидные антибиотики 13
1.3. 14-Членные макролидные антибиотики 36
Глава 2. Синтез фрагментов i^-членных макролидных антибиотиков из левоглюкозана (обсуждение результатов)
2.1. Общая стратегия синтеза Синтез ключевого соединения 56
2.2. Синтез Cj-Cg фрагмента 14-членных макролидных антибиотиков 61
2.3. Исследование путей синтеза Cg-Cj3 фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков. Синтез Cg-Cjg фрагмента 12-эпи-эрит-ронолида А 65
2.4. Синтез Cg-Cjg фрагментов эритронолида Ви олеандонолида 72
2.5. Построение стереохимии Cg-C-rg фрагмента эритронолида А 79
2.6. Синтез Cg-Cjg фрагмента 13-эпи-эритро-нолида А 85
2.7. Синтез Cg-Cj3 фрагмента эритронолида А 87
2.8. Новое ключевое соединение для синтеза фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков 90
2.9. Сравнение путей синтеза фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков 94
Глава 3. Экспериментальная часть 97
Выводы 130
Литера тура 131
Приложение 137
- 12-Членные макролидные антибиотики
- 14-Членные макролидные антибиотики
- Исследование путей синтеза Cg-Cj3 фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков. Синтез Cg-Cjg фрагмента 12-эпи-эрит-ронолида А
- Синтез Cg-Cj3 фрагмента эритронолида А
Введение к работе
ч*4
Продуцируемые актиномицетами макролидные антибиотики представляют собой полигидроксилированные, специфически гликозили-рованные І2-, 14- и 16-членные макроциклические лактоны. К классу макролидов относятся ряд терапевтически важных антибиотиков, например, эритромицин А, олеандомицин, лейкомицины, тило-зин и др., нашедшие широкое применение в лечении кокковых инфекций.
з он
эритромицин А
метимицин
(KZo^o он
ММ*2 НО
тилозин
Структурные особенности макролидных антибиотиков - наличие макроциклического лактона, большое число хиральных центров, множественная функционализация, специфическое гликозилирование -делают их сложным и, одновременно, интересным об"ектом органического синтеза, в течение последнего десятилетия являющегося предметом интенсивных исследований. Работы, ориентированные на синтез макролидных антибиотиков, привели к созданию ряда новых
стратегий синтеза хиральных соединений и разработке большого числа эффективных методов, значительно обогативших синтетическую органическую химию.
Помимо общесинтетической значимости, синтез макролидных антибиотиков представляет интерес для биохимии и фармакологии, поскольку позволяет осуществлять систематическую модификацию структуры антибиотиков, что важно для выяснения тонких особенностей механизма их действия и выявления практических полезных аналогов. Особенно большое значение модификация структуры антибиотиков может иметь в связи с проблемой преодоления последствий возникновения устойчивых штаммов микроорганизмов, распространение которых снижает терапевтическую ценность антибиотиков. Одна из основных причин возникновения разистентности заключается в ферментативной инактивации антибиотиков и поэтому модификация их структуры с целью повышения ферментативной устойчивости представляется возможным путем создания новых терапевтических агентов.
Все это указывает на важность синтетических исследований в области антибиотиков, в том числе работ, посвященных их полному синтезу.
Один из наиболее перспективных подходов в стереонаправленном синтезе природных соединений заключается в использовании в качестве исходных соединений углеводов. История применения углеводов в синтезе еще очень коротка, однако уже в настоящее время на этой основе осуществлено большое количество синтезов природных соединений самых различных классов. Имеются примеры использования углеводов и в синтезе макролидных антибиотиков. В этой области использование углеводов в качестве исходных соединений имеет особые преимущества, поскольку позволяет относительно просто
решить задачу построения стереохимии антибиотика путем синтеза крупных хиральных фрагментов, содержащих все или большую часть асимметрических центров целевой молекулы.
В настоящее время на основе углеводов уже осуществлено или находится в стадии завершения ряд полных синтезов макролидных антибиотиков. Наиболее значительны успехи в области синтеза 16-членных макролидных антибиотиков, имеются ряд формальных синтезов 12-членных макролидов. Однако, в синтезе более сложных 14-членных макролидных антибиотиков достижения не столь значительны, хотя структурные особенности этих соединений благоприятствуют использованию углеводов в их синтезе.
Ниже, в главе "Литературный обзор" будут обсуждены работы, посвященные использованию углеводов в синтезе 12-членных и 14-членных макролидных антибиотиков, опубликованные до конца 1983 года. К сожалению, ограниченный об"ем диссертации не позволяет включить в рассмотрение также работы, посвященные синтезу 16-членных макролидов, хотя структурные особенности, вытекаю' щие из них синтетически задачи и нерешенные вопросы зачастую являются общими для всего класса макролидных антибиотиков.
12-Членные макролидные антибиотики
Исходным соединением для синтеза послужил 4,6-0-бензили-деH-D-аллаль 6, легко доступный из D-глюкозы /12/ (схема I). Соединение 6 было проацилировано пропионовым ангидридом и образовавшийся пропионат 7 селективно превращен в силильный (z)-кетенацеталь 8 . Термическая перегруппировка последнего находится под жестким стереоконтролем со стороны цикла, протекает через переходное состояние в конформации ванны и приводит, после соответствующей обработки, в основном, к производному 9 . Удаление бензилиденовой группировки, селективная защита первичного гидроксила и окисление вторичного дают , s -ненасыщенный кетон 10 . Стереохимия 1,4-присоединения диметил-купрата лития к енону 10 находится под контролем боковой цепи и с высокой селективностью приводит к кетону II, мегиленирова-ние и последующее гидрирование которого дает производное 12 . Удаление силильной защиты и ряд стандартных операций приводят к йодиду ІЗ, обработка которого AgrP в пиридине дает экзо-ме-тиленовое производное 14 . Последующие озонолиз и омыление приводят к лактону Пре лога-Дже pa сси 5 - Cj-Cr, фрагменту в синтезе 12-членных макролидных антибиотиков.
Еще один подход к синтезу лактона Прелога-Джерасси был продемонстрирован Фрезер-Рейдом /13/ (схема 2). Метиленирование енона 15 /14/ и последующее гидрирование образующегося диена 16 приводит к смеси пиранозидов 17 и 18 (4:1), из которой после детритилирования был выделен диэкваториальный изомер 19 . Окисление 19, превращение образующегося альдегида 20 в кетон 21 и дальнейшие операции по наращиванию углеродного скелета привели к смеси изомерных альдегидов 22, окислением которой была получена смесь лактона Прелога -Джерасси 5 и его эпи ВСлздствие низкой селективности построения внециклического хирального центра и трудности разделения эпимерных лактонов препаративная значимость этого метода синтеза Су-С? фрагмента 12-членных мекролидных антибиотиков мала. Синтез Cg-C-rx фрагмента метимицина был осуществлен несколькими способами. Рассмотрение структуры 4 показывает,что альдегидная функция фрагмента может быть получена гликольным расщеплением соответствующим образом защищенного разветвленного тет-рола, удобным эквивалентом которого является разветвленная фураноза был осуществлен из 1,2; 5,6-0-ди-изопропилиден-oC-D-глюкофуранозы 25 двумя путями /15/ (схема 3). По одному из них (a-f) последовательное селективное удаление 5,6-0-изопропилиденовой группировки, периодатное расщепление, дальнейшее метиленирование и гидрирование приводит к дидезоксифуранозе 26, окисление которой дает кетон 27 . Взаимодействие 27 с 1ЫЩ1 протекает стере осе лек тивн о с экзо-стороны бициклической системы и дает разветвленную фуранозу 28 . Другой путь ( е-з ) начинается с построения стереохимии центра CJQ молекулы метимицина. Известная последовательность операций приводит к оксирану 29, обработка которого тиомочевиной дает тииран 30 . Десульфуризация последнего приводит к соединению 28 . Бензилирование фуранозы 28 и удаление изопропилиденовой защиты создает возможность для селективного гликольного расщепления, которое было осуществлено обработкой фуранозы 31 тет-раацетатом свинца. Полученный селективно защищенный диокси-альдегид 3 может быть использован в синтезе метимицина.
Следует отметить, что стереохимия соединения 29 позволяет использовать его в синтезе Cg-Cjj фрагмента неометимицина 34 (см.схему 24).Синтез производного, которое может служить Cg-Cjj фрагментом метимицина, был осуществлен из OC-D-глюкосахаринолак-тона 35/16/ (схема 4). Это соединение, получаемое с удовлетворительным выходом в одну стадию из фруктозы /17/, уже содержит всю необходимую стереохимию и его дальнейшее превращение во фрагмент состоит в удалении избыточных хиральных центров. Защита виц- гликольной группировки и тозилирование первичного гидрокси-ла приводят к лактону 36, обработка которого алкоголятом дает производное 37 . Дезоксигенирование оксирана в этом соединении и последующее гидрирование ДВОЙНОЙ связи образующегося олефина 38 приводят к эфиру 39 , стереохимия которого соответствует стереохимии Cg-Cjj фрагмента метимицина. Восстановлением сложно эфирной группировки 39 в альдегидную может быть получен альдегид 40 (см.схему 8) , использование которого в синтезе антибиотика будет описано ниже. Рассмотренная схема может быть также использована для синтеза Cg-Cjj фрагмента неометимицина 41, что может быть осуществлено, например, восстановлением 37 алю-могидридом лития и последующим селективным окислением первичного гидроксила.Исходным соединением для еще одного синтеза Cg-C-гт фрагмента метимицина послужил левоглюкозан 42 /18/ (схема 5).
Левоглюкозан 42 в четыре стадии был превращен в оксиран 44 /19/, взаимодействие которого с алшогидридом лития протекает регио- и стереоспецифично и приводит к образованию 2-дезо-ксипроизводного, превращенного далее стандартной последовательностью операций в кетон 45 . Взаимодействие 45 с ШеЩІ проте
14-Членные макролидные антибиотики
14 Членные макролидные антибиотики являются одной из наиболее структурно исследованных групп макролидов (обзоры см. /8,9/ ). По строению агликонов они могут быть разделены на две подгруппы: подгруппу нарбомицина и подгруппу эритромицина. Рассмотрение стереохимических особенностей строения агликонов наводит на мысль о возможности осуществления единого подхода к синтезу антибиотиков, как принадлежащих одной подгруппе, так и всей группе в целом. Кроме того, нарбомицин и пикромицин отличаются от 12-член-ных макролидов УС-І7 и метимицина лишь наличием дополнительного двухуглеродного фрагмента Cj-C2, содержащего один хиральный центр, что позволяет использовать в синтезе этих антибиотиков единую стратегию, общие исходные и промежуточные соединения. Такой подход, основанный на расчленении агликонов антибиотиков подгруппы нарбомицина на Cj-C2» C3-Cg и CjjCjg фрагменты, приводит к лактону Прелога-Джерасси 5 и альдегидам 4, синтез которых может быть осуществлен из углеводов, как описано в предыдущем разделе. различия между 12-член-ными макролидными антибиотиками и антибиотиками подгруппы нарбомицина, синтез последних представляет собой гораздо более сложную задачу. Карбонильная группа в положении 3 придает соседним центрам, и, в первую очередь С2, конфигурационную неустойчивость, а также обусловливает склонность к элимнированию кислородной функции при Сд. Более серьезную проблему представляет также сам процесс макролактонизации (см.напр., /б/ ). Решение большинства проблем синтеза этих антибиотиков было найдено Масамуне в синтезе нарбонолида /7/ . Первая, не вполне удачная попытка синтезировать этот агликон /24/ привела автора к выводу, что вводить карбонильную функцию
Со следует на заключительном этапе синтеза, когда лактонный цикл уже замкнут. Поэтому, в рассматриваемой работе /7/ ключевые этапы построения агликона - сочленение фрагментов и макролактонизация - осуществлялись как синтез (ЗЗ)-дигидропроизводниго, что помимо придания стабильности промежуточным соединениям, позволило также обеспечить конформационную подготовку углеродной цепи секо-кислоты, необходимую для эффективной макролактонизации (схема 16). В рассматриваемой работе для построения центров С2-С3 была использована альдольная реакция. При применении такого подхода в кинетических условиях относительная стереохимия строящихся центров Co-Cg определяется геометрией двойной связи используемого енолята, и желаемая 2,3-трео-селективность может быть достигнута при применении, например, боратного (Z фенолята. Однако, диастереодифференцирующая способность альдегидной компоненты реакции, в качестве которой был использован лактоно-альдегид Прелога-Джерасси 91 , такова, что из двух возможных 2.3-трео-альдолей 93 и 94 интересующий продукт 94 должен образовываться в минорном количестве (менее 15% по оценкам, которые можно получить из данных, приведенных в обзоре /41/ ). Такая ситуация часто складывается в синтезах, использующих а ль-дольную реакцию. Для изменения соотношения образующихся 2.3-трео-альдолей в сторону образования 94 был использован єноляг 92 , содержащий удаляемую хиральную группировку, диастере о -дифференцирующее влияние которой направлено на образование 3S-стереохимии альдоля и существенно превышает влияние, оказываемое на построение этого центра субстратом (общее обсуждение проблемы см. /41/ ).
Применение этого приема, называемого несогласованной двойной стереодифференциацией, с высокой (9:4 = I :I ) селективностью привело к продукту желаемой стереохимии, удаление хирального остатка из которого дает кислоту 95 . Кислота 95 была превращена в гиоэфир, и, далее, серией стандартных операций, в кислоту 96 Региоселективная конденсация полученного из 96 тримегилсилилкетона 97 с Cjj-Cjg фрагментом 98 дает конформационно подготовленноЕклакто-низации производное ЗБ-дигидронарбонолида 99 . Однако провести лактонизацию тиоэфирным методом не удалось, поэтому тиоэфирная группировка была удалена и полученная секо-кислота 100 лактони-зована методом смешанных ангидридов. Для завершения синтеза нарбонолида 103 полученный после удаления изопропилиденовой защиты лактон IOJ оставалось лишь селективно окислить по гидрокоильной группе при Cg . Однако, многочисленные опробованные методы окисления приводили, преимущественно, к 5-кетопроиз-водному 102: лучший из найденных вариантов давал смесь 102 и 103 в соотношении 1:1 . Тем не менее, превращение І0 в нар-бонолид 103 осуществлено с хорошим выходом (65%), поскольку было найдено, что 5-кетопроизводное 102 может быть превращено в исходное производное 101 и вновь подвергнуто окислению. Стереохимия центров Cp-Cg, способ построения которой рассмотрен выше, встречается также в 14-членных макролидных антибиотиках подгруппы эритромицина, и, таким образом, описанный метод может быть использован для их синтеза на основе соответствующих Cg-C9 и Cjj-Cjg фрагментов. Единую стратегию синтеза 12- и 14-членных макролидных антибиотиков на основе расчленения на такие фрагменты завершает метод построения центров CJO-CJJ антибИ0ТИК0Б подгруппы эритромицина.
Известно несколько вариантов построения стереохимии этих центров. Один из них, основанный на использовании альдольной реакции, был применен Ма саму не в синтезе 6-дезоксиэритронолида В 106 -единого биосинтетического предшественника всех известных эритро-мицинов /Ц2/ (схема 17). Этилкетон 104 был получен из лактона Прелога-Джерасси 5 аналогично описанному в синтезе нарбонолида (схема 16). Взаимодействие (Z ) -литиевого енолята, генерированного из этого ке-тона, с Cjj-Cjg фрагментом 98 с высокой селективностью приводит к альдолю, стереохимия центров в котором соответствует стереохимии этих центров в 14-членных макролидных антибиотиках подгруппы эритромицина. Полученное соединение 105 далее известной, последовательностью операций было превращено в 6-дезоксиэритроно-лид В 106. Этот метод может быть с успехом применен также для построения стереохимии CJQ-C-J-J в синтезе агликонов ряда других 14 членных макролидов: олеандомицина, ланкомицина и т.д., однако селективность построения этих центров в синтезе эритро-нолида А из соответствующих Cg-Cg и CTT-CJQ фрагментов менее очевидна. Более общий альтернативный способ построения стереохимии центров CJQ-CJJ был разработан Кори /Ц-2/ (схема 18).
Исследование путей синтеза Cg-Cj3 фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков. Синтез Cg-Cjg фрагмента 12-эпи-эрит-ронолида А
Сравнение структур гликоля 7 и Cg-CI3 фрагментов рассматриваемых антибиотиков показывает,что для завершения построения стереохимии этих фрагментов ключевой гликоль 7 должен быть подвергнут двум типам трансформаций: 1. Обращению конфигурации центра С - для построения стерео-химии Сд-С13 фрагмента эритронолида А, 2. Дезоксигенированию с обращением конфигурации при С - для построения стереохимии Cg-Cjg фрагментов эритронолида В и олеандонолида. Для этого прежде всего необходимо осуществить селективную защиту гидроксила при С3 в гликоле 7 . Было найдено, что монобен-зилирование 7 действием 1.05 экв, CHgS0CH2Na и затем 1.05 экв. BnCI приводит, в основном, к 3-0-бензиловому эфиру 18 , содержащему лишь небольшое (5-10$) количество изомерного 4-0-бензи-лового производного 19 . Чистый 18 был выделен кристаллизацией, а маточники, содержащие 18 и 19, повторным бензилированием (NaH, BnCl/DMP) были превращены в дибензиловый эфир 8, который использовали в синтезе Cj-Cg фрагмента 14-членных макролидных антибиотиков как описано выше, Положение бензильных групп в соединениях 18 и 19 следует из сравнения их спектров С ЯМР со спектром исходного гликоля 7 . В спектре соединения 18 сильнополъный сдвиг сигналов С2 и Сл и слабопольный сдвиг сигнала Cg свидетельствуют об - CQ-CTO фрагменты алкилировании гидроксильной группы при Со. В спектре изомерного соединения 19 аналогичные эффекты (дезэкранирование Сл и экранирование С3, С5 и метильной группы при С ) указывают на алкилирование гидроксила при С . Кроме того, на алкилирование третичного.гидроксила при С в производном 19 указывает высо-копольный сдвиг (по сравнению с наблюдаемым в спектре 18) метиленового углерода бензильной группы ( $" = 72.1 м.д. для 18 и = 64.2 м.д. для 19 ), что связано с существованием дополнительного экранирующего jf-гош-взаимодейетвия /64/ метилено-вой группы с метильной группой при Сл.
Полученный 3-0-бензиловый эфир 18 является удобным образом защищенным производным, в котором свободная гидроксильная группа при С позволяет манипулировать этим центром с целью построения стереохимии Cg-Cjg фрагментов рассматриваемых антибиотиков. Возможны две последовательности превращения 18 в желаемые фрагменты: 1. Построение стереохимии центра (к, метанолиз и завершение построения углеродной цепи фрагментов. 2. Метанолиз, построение углеродной цепи и, затем, проведение необходимых трансформаций при С . Для этих двух вариантов различие конформаций пиранозного цикла производных, в которых осуществляется построение необходимой стереохимии центра С , обусловливает различие синтетических методов, которые могут быть использованы для этой цели. В первую очередь была сделана попытка осуществить синтез Cg-CjD фрагментов рассматриваемых антибиотиков по второму маршруту. но С этой целью галакто-производное 18 было введено в метано-лиз в стандартных условиях (нагревание с 3% HCl/MeOH) . Из сильно осмолившейся реакционной смеси наряду с желаемым ос-метилгли-козидом 20 было выделено вещество, которому на основании спектральных данных и химического поведения была приписана структура 1,б-ангидро-2-дезокси-2.4-ди-С-метил-3-0-бензил- Л- D - галактофура нозы 21 . Отсутствие дополнительных сигналов в спектре ПМР соединения 21 по сравнению с наблюдаемыми в спектре исходного 18 подтверждают вывод об их изомерной структуре. Кислотно катализируемые перегруппировки D-галактозы и ее производных в 1.6-ангидро- -Б-галактофуранозу известны (см.обзор /65/), и спектральные характеристики этого соединения соответствуют наблюдаемым в спектре 21 ( Ji 2 = 5 Гц» J 3 = 4,5 Гц). Сравнение спектров ПМР соединений 18 и 21 демонстрирует характерные различия 1.6-ангидропираноз и 1.6-ангидрофураноз в области резонанса протонов при Ск и Cg . В спектре соединения 21 сигналы этих протонов появляются в виде трех дублет-дублетов с КССВ J5 Q экзо= = 6-6 ГЦ. J5,6 эндо= п-3 г и J6 эндо,6 экзо= I0 5 v . соответствует описанному для 1.6-ангидрофураноз, но резко отличается от картины, наблюдаемой в спектрах 1.6-ангидропираноз /65/. Для соединения 18 КССВ J Q ЭНД0 = 0.6 Гц, J5#6 экз0= = 5.1 Гц и J6 эвдо 6 экз0 = 7.0 Гц. Дальнейшие исследования показали, что желаемое расщепление 1.6-ангидроцикла может быть осуществлено низкотемпературный метанолизом 18 под действием концентрированного метанольного раствора хлористого водорода. В найденных условиях (20% НС1/МеОН, 0-5) метанолиз 18 с высоким выходом приводит к смеси (9:2) оС- (20) и js-метилгликозидов (22) .ПМР спектры этих соединений свидетельствуют о сохранении стереохимии центра С2 (КССВ Jp g = Ю Гц) и позволяют провести однозначное отнесение конфигурации аномерного центра ( Jj 2 = 3«5 Гц для 20 и Jj 2 = 8 Гц для 2) . С целью упрощения спектральной информации аномерные мегилгликозиды далее использовались по отдельности (приведено для оС-аномера) . Мезилирование 20 действием MSCI-EtgN /66/ селективно и практически количественно дает мезилат 23 . Положение мезилиро-вания подтверждается сдвигом мультиплета протонов при Cg на 0.4 м.д. в слабое поле в ПМР спектре этого соединения по сравнению с наблюдаемым в спектре исходного 20 .
Восстановление 23 алюмогидридш лития с количественным выходом приводит к 6-де-зоксипроизводному 24 . Произошедшее восстановление характеризует появление в спектре ПМР дублета метильной группы при Сс ( 1.15 м.д., Jg g= 6,2 Гц) , квартетное расщепление сигнала протона Не ( 3.62 м.д.) и исчезновение присутствующих в исходном 23 сингле та метила мезилоксигруппы и мультиплета протонов при Cg в слабом поле. Высокая скорость восстановления (реакция заканчивается в течение 0.5 часа) позволяет предположить внутримолекулярное течение реакции через стадию образования алкокси-алюмогидрида, поскольку восстановление первичной тозилоксигруп-пы при отсутствии соучастия требует многочасового нагревания Примеры такого соучастия в реакциях восстановления алюмогид-ридом лития в ряду углеводов известны (см.например, /67/). Взаимодействие ме з и лата 23 с диметилкупратом лития с высоким выходом приводит к замещению мезилоксигруппы на метильную (25), причем и в этом случае реакция, по-видимому, протекает внутримолекулярно, через стадию образования трет-алкоксиметилкупрата (ср./68/).
Синтез Cg-Cj3 фрагмента эритронолида А
Полученный эпоксидированием-восстановлением метиленового производного 28 третичный спирт 38 обладает стереохимией, соответствующей стереохимии Cg-Cjg фрагмента эритронолида А, для завершения синтеза которого остается лишь осуществить наращивание углеродной цепи. Наличие способной к соучастию гидроксильной группы при С в этом соединении позволяло планировать завершение синтеза фрагмента способом, описанным ранее для синтеза Cg-Cl3 фрагмента 12-эпи-эригронолида А (стр.69 ). Для этого соединение 38 было подвергнуто метанолизу и об разовавшаяся смесь -(47) и s-метилгликозидов (48) разделена хромагографически (схема 33). Спектральные данные этих соедине ний подтверждают предполагаемое строение ( j-r 2= 3.5 Гц, J2 з= Ю.9 Гц для if7 и J-J. 2= 8.5 Гц, j 3= 10.8 Гц для 48 ). (-Аномер был селективно промезилирован, и полученный продукт 49 введен в реакцию с диметилкупратом лития. Однако, вместо ожидаемого замещения мезилоксигруппы на метильную (ср. 23- 25 , стр. 69 ) происходило демезилирование с регенерацией исходного 47 .
Такое резкое различие в поведении изомерных по Сл мезила тов 23 и 49 может иметь несколько об"яснений, однако, наибо лее вероятным представляется влияние диполь-дипольного и стери ческих взаимодействий мезилоксигруппы на заселенность ротамеров вокруг связи Cg-Cg, обеспечивающих соответствующую ориентацию реакционных центров. Такое об"яснение находится в хорошем соответствии с недавно полученными данными по заселенности ротамеров в производных глюкозы и галактозы /83/. В связи с этим., синтез Cg-Cjg фрагмента эритронолида А был завершен методом, использованныйля синтеза фрагмента эритронолида В (схема 30, стр.77) . Для этого третичный спирт 38 был пробензилирован, и полученный дибензиловый эфир 50, строение которого доказано, в част Полученная смесь d- (51) и &-метилгликозида (52) была разделена хроматографически. Спектры ПМР этих соединений подтверждают сохранение стереохимии центра Ср в процессе метанолиза и отнесение конфигурации аномерного центра ( Jj 2 =3«5 Гц; Jp 3 = = II.О Гц для 51 и Jj = 8.6 Гц, J2 3 =10.6 Гц для 52) . Как и ранее, в целях упрощения получаемой спектральной информации в дальнейшем синтезе был использован лишь основной оС-аномер. о(-Метишгликозид 51 окислением по Сверну был превращен в альдегид 53, спектр ПМР которого соответствует предполагаемому строению ( J2 3 = II Гц; СНСК 9.84 МД, синглет) . Взаимо действием с метилен грифенилфосфора ном из альдегида 53 получен олефин 54 . В ПМР спектре этого соединения наряду с сигналами пиранозной части молекулы присутствует набор хорошо разрешенных мультиплетов, характерный для аллильной системы, что подтверждает произошедшее превращение.
Гидрирование двойной связи соединения 54 , осуществленное, как и ранее, действием ЬіАІНл в присутствии СоС12, приводит к метил-2.6.7-тридезокси-2.4-ди-С-ме-тил-3.4 ди-0-бензил-о(-ю -глюкогептопиранозиду 55 , который является специфически защищенным CQ-CQ фрагментом эритроноли-да А. Строение этого фрагмента следует из спектров ПМР. Так, метильные группы при С2ї С, и Cg проявляются в сильном поле в виде сигналов характерной мультиплетности (СНд-2: & 1.07 м.д., д., J2 с„ _2 = 6.5 Гц; CHg-4 : 1.33 м.д., с; (XL-6 : 1.02 м.д., т., J б СН -б = 7, Риентап-ия заместителей при Ср С2 и С3 следует из данных КССВ Jj 2= 3 6 Гц и j„ g =10.7 Гц; набор мультиплетов протонов при Сс и CU хорошо разрешен и также не противоречит предложенной структуре. Синтез Cg-Cjg фрагментов эритронолидов А, В и олеандонолида, осуществленный из единого предшественника - метиленового производного 28-позволяет иначе взглянуть на структуру оптимального ключевого соединения для синтеза всех фрагментов рассматриваемых антибиотиков. Таким ключевым соединением может служить кетон Б, при условии, что взаимодействие этого соединения с МеМфХ (или МеЫ) будет протекать стереохимически однозначно. Это условие является необходимым, поскольку нестереоспецифичность построения стереохимии центра Сь может вызвать ряд неудобств в синтезе С -С фрагмента макролидных антибиотиков. Рассмотрение схемы 26 (стр.60) показывает, что использованная в ней система защитных групп не является оптимальной. Соответствующая модификация позволила бы осуществить введение бен-зильной защитной группировки гидроксила при CU сразу же после раскрытия оксиранового цикла диме ти лма гнием. Гидроксил при Сл в этом случае должен быть защищен группировкой, селективно удаляемой в присутствии бензила. В свою очередь, для введения такой группировки должно быть использовано соответствующее гид-роксильное производное. Наиболее удобной из таких групп является, вероятно, аллильная. Ее использование имеет ряд дополнительных, чисто методических, преимуществ. Синтез необходимого оксирана 58 кратко описан в литера
