Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
I. Причины возникновения рецидивов рака яичников
1.1. Первичная стадия заболевания 8
1.2. Неадекватное первичное лечение 9
1.3. Ошибки в наблюдении за больными в процессе и после окончания первичного лечения II. Диагностика рецидивов рака яичников
11.1. Маркерный рецидив .11
11.2. Физические методы диагностики 14
11.3. Оценка ответа опухоли на лечение по критериям RECIST 14
11.4. Second-look операции 15
III. Лечение рецидивов рака яичников
111.1. Хирургическое лечение 17
111.2. Лучевая терапия 19
111.3. Лекарственное лечение 20
111.4. Топотекан 25
Глава 2. Характеристика группы больных с рецидивами рака яичников .42
Глава 3. Эффективность и токсичность лечения топотеканом 65
Глава 4. Обсуждение полученных результатов .85
Выводы 101
Практические рекомендации 103
Список литературы .104
- Неадекватное первичное лечение
- Физические методы диагностики
- Лекарственное лечение
- Эффективность и токсичность лечения топотеканом
Введение к работе
Актуальность темы
Рак яичников вследствие асимптомности течения и отсутствия эффективного скрининга даже в развитых странах, в учреждениях, обладающих всем спектром диагностических методов, в 60% выявляется в распространенной форме. В России, в силу социально-экономических причин впервые заболевание выявляется на III и IV стадии в 80% случаев [Каприн А.Д., Старинский В.В., 2013].
Согласно современным клиническим рекомендациям
Международной гинекологической группы по изучению рака -
GCIG (Gynecologic Cancer Inter Group), первичным больным с
распространенным раком яичников на первом этапе показано
выполнение хирургического вмешательства, включающего
экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника, с процедурами адекватного хирургического стадирования. Цель данной операции – достижение максимальной циторедукции, под которой подразумевается отсутствие остаточной опухоли.
Три курса неоадъювантной полихимиотерапии таксанами и
платиновыми производными, проведенные с эффектом регрессии
или стабилизации опухолевого процесса, в сочетании с
промежуточной циторедуктивной операцией с последующим
назначением полихимиотерапии, являются адекватной
альтернативной стратегией у пациенток с изначально не
резектабельными (до уровня оптимальной циторедукции)
опухолями, наличием массивных полисерозитов и у больных с
отягощенным анамнезом. Пациенткам с IV стадией рака яичников
(исключая случаи изолированного поражения надключичных
лимфатических узлов, солитарных резектабельных очагов в печени
и поражения пупочного кольца) после морфологической
верификации диагноза показано проведение полихимиотерапии в первом этапе комбинированного лечения [Aebi S., 2009].
Несмотря на постоянное повышение эффективности
первичного лечения рецидивы при данной патологии неизбежны.
Непосредственное влияние на эффективность последующего противорецидивного лечения оказывает длительность первого безрецидивного и бесплатинового интервала [Блюменберг А.Г.,
2002; Laas E. et al., 2014]. В настоящее время существенные
разногласия наблюдаются в отношении тактики лечения больных с
персистирующим раком яичников в зависимости от времени
возникновения рецидива болезни. С одной стороны обосновано
желание клинициста как можно быстрее вернуться к препаратам
платины, ввиду их высокой эффективности. С другой – при
бесплатиновом интервале менее 12 месяцев высок риск вызвать
вторичную платинорезистентность. Кроме того в начале
противорецидивного лечения лечащий врач сталкивается с
объективными трудностями: опухоль резистентна к цитостатикам
использованным в предшествующем лечении, а больная, чаще
всего, страдает от различных видов токсичности после
перенесенной химиотерапии. Последовательность в назначении
того или иного режима химиотерапии может оказать
непосредственное влияние на эффективность, безопасность дальнейшего лечения и отдаленные результаты [Safra T. et. al, 2007; Safra T. et. al, 2013; Srisuttayasathien M. et. al, 2013]. Именно поэтому основной задачей терапии распространенного рака яичников является пролонгация безрецидивного и бесплатинового интервала.
При лечении распространенного рака яичников важен подбор оптимальной противорецидивной терапии. Изучение новых препаратов и их комбинаций направлены на поиск схем, которые позволят пролонгировать ремиссию или стабилизацию процесса, снизить имеющуюся токсичность без ухудшения качества жизни.
Одним из наиболее перспективных агентов для удлинения
бесплатинового интервала является топотекан. Попытки его
применения в стандартном режиме введения подтвердили высокую
эффективность препарата, но были связанны с крайне выраженной
гематологической токсичностью, требующей дорогостоящей
поддерживающей терапии, и в ряде случаев, не позволяющей реализовать весь запланированный объем противорецидивной терапии. В связи, с чем предпринимаются попытки изучения альтернативного режима его введения.
Изучение новых схем в лечении рецидивирующего рака
яичников позволит удлинить бесплатиновый интервал с
последующей возможностью платиновой реиндукции, снизить
проявления кумулятивной токсичности после терапии
платиновыми производными, повысить эффективность терапии платиной в последующих периодах лечения этого хронического заболевания.
Цель работы
Оптимизация лечения рецидивов рака яичников при
использовании альтернативной еженедельной схемы введения топотекана за счет снижения токсичности и, как следствие, объема сопроводительной терапии.
Задачи исследования
-
Определить показания к проведению еженедельного режима введения топотекана.
-
Оценить токсичность, безопасность альтернативного режима введения топотекана, необходимость и объем сопроводительной терапии у больных распространенным раком яичников.
3. Проанализировать влияние длительности первого
безрецидивного промежутка на ответ опухоли при еженедельной
схеме введения топотекана.
4. Проанализировать показатели общей и куммулятивной
выживаемости после терапии топотеканом в зависимости от вида
рецидива (платиночувствительный, потенциально
платиночувствительный, платинорезистентный, рефрактерный).
Научная новизна
Впервые на основании собственного клинического
исследования определена роль и целесообразность использовании альтернативного (еженедельного) режима введения топотекана для пролонгации бесплатинового интервала, у больных с рецидивами рака яичников и его влияния на прогноз болезни.
Определены показания к проведению еженедельного режима введения топотекана у больных с рецидивами рака яичников.
На основании полученных данных оценена и проанализирована токсичность изучаемого режима, подтверждено ее снижение в 6-7 раз в отличие от стандартной схемы введения цитостатика, при сохранении высокой эффективности лечения.
Показано, что снижение токсичности химиотерапии приводит к соблюдению доз и сроков введения препарата и значительно снижает объемы поддерживающей сопроводительной терапии.
Практическая значимость
Материалы данного исследования могут быть использованы для оптимизации тактики лечения больных с рецидивами рака яичников.
Результаты работы могут помочь в определении показаний к проведению еженедельного режима введения топотекана.
Проанализированный еженедельный режим введения
топотекана, позволит пролонгировать бесплатиновый интервал для последующей платиновой реиндукции, снизит токсичность проводимой противорецидивной химиотерапии и значительно уменьшит затраты на поддерживающую сопроводительную терапию.
Реализация результатов исследования
Полученные результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу гинекологического отделения отдела опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Апробация работы
Диссертационная работа апробирована 6 февраля на заседании кафедры онкологии ИПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова и 11 февраля 2014 года на межклинической конференции ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена». Основные положения и материалы доложены на XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва 2011г).
Публикации
По результатам исследования опубликовано 6 научных работ, среди них 3 статьи в центральной печати, в журналах рецензируемых ВАК.
Объем и структура диссертации
Неадекватное первичное лечение
Не вызывает сомнений необходимость выполнения комплексного обследования, включающего оценку уровня СА-125, КТ и МРТ брюшной полости и малого таза, а при невозможности их применения обязательное выполнение УЗИ, с кратностью каждые два курса химиотерапии, как в случае неоадъювантного лечения, так и при проведении химиотерапии в послеоперационном периоде. Несвоевременное выполнение комплексного обследования или его отсутствие не позволяет составить полную картину ответа опухоли на лечение.
Для объективизации полученных результатов необходимо, чтобы для оценки эффекта использовался один и тот же метод лучевой диагностики, как до, так и после проведения лечения. Однако, в силу экономических причин, не все медицинские учреждения обладают возможностью применения КТ и МРТ и вынуждены выполнять мониторинг с использованием УЗИ, не смотря на то, что этот метод диагностики является наиболее субъективным, и не позволяет достоверно оценить результаты лечения [45].
Большое значение имеет возможность наблюдения пациентки у одного и того же специалиста, что связано с необходимостью учитывать индивидуальные нюансы при подборе противорецидивной терапии: динамику опухолевого маркера с начала первичного лечения, токсичность предшествующей терапии характер предыдущих оперативных вмешательств, прогностические факторы болезни [104].
Диагностика рецидивов рака яичников. II.1. Маркерный рецидив. Рецидив, характеризующийся изолированным подъемом уровня СА 125, без клинических проявлений заболевания называется «маркерным». По данным Rustin и соавт., «рост СА 125» - эквивалент прогрессирования заболевания, доказанного стандартными клиническими или визуализирующими методами диагностики. В каждом клиническом случае имеется индивидуальный базовый уровень маркера (baseline), зафиксированный после окончания лечения, изменения которого, для конкретной больной используются как для оценки эффективности проводимого лечения, так и для определения сроков выявления рецидива. При отсутствии клинических данных, свидетельствующих о прогрессировании заболевания и низком уровне CA 125 риск рецидива низкий, при выраженном повышении маркера -значительно увеличивается возможность возврата заболевания [3; 7; 11].
Современный стандарт клинической трактовки маркера сводится к следующему: если после комбинированного лечения уровень СА 125 ниже дискретного, а в процессе последующего наблюдения повышается, то необходимо углубленное обследование для выявления локализации и распространенности заболевания. Рекомендации GOG, сформулированные в 2001г., подчеркивали необходимость лечения больных раком яичников даже при бессимптомном стойком повышении уровня СА 125 выше 100 Ед/мл [12; 83; 113].
Однако, имеется мнение и о том, что при выявлении повышения маркера, без выраженной клинической картины, нет выигрыша в отдаленных результатах лечения. Это было подтверждено данными проспективного рандомизированного исследования (MRC OV05/EORTC 55955), в котором пациенток с повышением уровня маркера, но отсутствием признаков рецидива при физикальном или инструментальном обследовании оставляли под наблюдение до появления объективных признаков рецидива (263 пациентки). В другой группе начинали терапию второй линии немедленно, после 2-х кратного повышения уровня СА 125 (264 больные). При наблюдении в течение 49 месяцев от рандомизации, различий в медиане выживаемости в группах не было зафиксировано [94]. Следует отметить, что в группе пациенток, где лечение начинали по результатам повышения СА 125, происходило это в среднем на 5 месяцев раньше, чем в группе с отложенным проведением химиотерапии.
Таким образом, в настоящее время не существует однозначной позиции в отношении сроков начала химиотерапии второй линии. Неоспоримым остается, что эффективность лекарственного воздействия тем выше, чем меньше объем опухоли, однако более раннее начало терапии (лечение маркерного рецидива) достоверно не улучшает выживаемость больных.
Международной гинекологической группой (Gynecologic Cancer Intergroup) - GCIG, в которую входят специалисты Европы, Англии, Америки, Австралии, Юго-Восточной Азии, были выработаны критерии определения маркерных рецидивов на основании измерения уровня СА125, которые отражены в таблице 2.
Физические методы диагностики
Было проанализировано лечение 879 пациенток, которым суммарно провели 4124 курса химиотерапии.
В исследования при раке яичников были включены пациентки с III и IV стадиями заболевания (по классификации FIGO), с преобладанием серозного гистотипа опухоли и возникшим рецидивом после окончания первичного лечения (с включением химиотерапии производными платины), т.е. топотекан использовался в качестве 2-ой линии химиотерапии.
Во всех исследованиях топотекан вводился внутривенно, в дозе 1,5мг/м2/сутки, на протяжении 30-минутной инфузии с 1-го по 5-й дни, с межкурсовым интервалом 21 день.
В анализе D.Armstrong нейтропения 4 степени была отмечена в 78% случаев. В основном она нарастала через 10 дней после начала химиотерапии и длилась неделю.
В исследовании Kudelka была отмечена выраженная тромбоцитопения у 7 из 30 пациенток (23,3%), которая потребовала переливания тромбомассы. В остальных работах другой значительной гематологической токсичности отмечено не было [64].
Большинству пациенток с учетом выраженной гематологической токсичности потребовалось выполнить переливание эритроцитарной и тромбомассы, использование Г-КСФ и эритропоэтинов (таблица 11).
Значительные усилия были затрачены на проведение сопроводительной терапии, но, несмотря на это, в 30% (264 пациентки) случаев потребовалась редукция дозы препарата. У 510 больных (58%) отсрочка лечения потребовалась более чем на 1 неделю.
В публикации Goldwasser F. на вопросах гематологической токсичности был поставлен явный акцент. Проводилась оценка 21 пациентки с диагностированным рецидивом рака яичников. Все пациентки получали первичное лечение с включением полихимиотерапии таксанами и производными препаратов платины. Всего было проведено 133 курса монохимиотерапии топотеканом в стандартном режиме введения (1,5мг/м2/сутки, на протяжении 30-минутной инфузии с 1-го по 5-й дни, с межкурсовым интервалом 21 день). Тромбоцитопения наиболее выражена была после 1-го курса лечения (46х109/л), но была купирована, поэтому редукцию дозы не проводили, однако использование сопроводительной терапии потребовалось у 13 пациенток (62%) [51].
Вопросы альтернативного режима введения химиопрепаратов освещались так же Mannel R.S. Сравнивалась эффективность паклитаксела, использованного в виде стандартного и еженедельного режима введения. Проведен анализ 571 клинического случая (пациентки с I-II стадией рака яичников). Уровень 5-летней выживаемости оказался сравнимым для обоих режимов введения – 84,5% для еженедельного и 85,7% для стандартного режима введения. На основании полученных данных был сделан вывод о равноэффективном применении еженедельных и стандартных схем введения цитостатиков без акцентирования на токсичности используемых режимов и изменении качества жизни [74].
После развернутого анализа исследований посвященных изучению конвенционального (стандартного) режима топотекана следует отметить, что группы пациенток включенных в эти исследования являлись схожими по возрасту, гистотипу опухоли, распределению по стадиям заболевания и могут подвергаться сравнению между собой.
Таким образом, несмотря на высокую эффективность применения топотекана в стандартном режиме введения все исследователи отмечали крайне высокую гематологическую токсичность, которая была сопряжена с использованием массивной поддерживающей терапии.
В связи, с чем возникла необходимость поиска методов снижения токсичности при сохранении эффективности лечения. Одним из способов снижения токсичности явилось изменения режима введения препарата. Начали предприниматься попытки дробления дозы и увеличения кратности введений.
Предпосылками к изучению топотекана в еженедельном режиме послужили данные о том, что уровни внутриклеточной топоизомеразы-I после воздействия топотекана возвращались к исходным показателям через 7 дней.
На экспериментальных моделях опухоли толстой кишки в преклинических исследованиях фармакокинетика классического и еженедельного режима была равноценна, эффективность была дозозависимой, что позволило экстраполировать полученные в исследовании данные в клиническую практику [58].
Опубликованные в 2007 году Tamar Safra с соавт. результаты лечения пациентов по еженедельной схеме, вызвали большой интерес в связи с уменьшением почти в 10 раз гематологической токсичности. В исследование было включено 63 пациентки, которым проводилось лечение по поводу рецидива рака яичников. Среднее количество проведенных курсов химиотерапии - 5 (от 1 до 16). Общий ответ на лечение составил 23,8% (включены платинорезистентные и платиночувствительные формы), медиана времени до прогрессирования - 6,2 месяца и медиана общей выживаемости -22,3 месяца. При этом гематологическая токсичность была значительно снижена (нейтропении 3-4 степени составили 7,9%, тромбоцитопении 3 степени – 4,8%, 4 степени не было зафиксировано).
Лекарственное лечение
Более чем 50% (33 пациентки) относились к группе платино резистентного и платинорефрактерного рака яичников, что определяло неблагоприятный прогноз заболевания и низкую эффективность противорецидивной терапии.
В зависимости от продолжительности периода ремиссии после первичного комбинированного лечения, либо интервала времени после первичного оперативного вмешательства, а так же характера, локализации и распространенности рецидива принималось решение о возможности выполнения повторного оперативного вмешательства. Принимая во внимание время возникновения рецидива, отдавали предпочтение определенной схеме химиотерапии (с содержанием производных платины (Pt.) или бесплатиновым схемам). Тактика при рецидиве рака яичников представлена на схеме 18.
Тактика при рецидиве рака яичников. Лишь у 20 пациенток (31,7%), было признано целесообразным, выполнить оперативное вмешательство. Следует отметить, что у 5 пациенток реализовано оперативное вмешательство second-look, с целью определения и подтверждения распространенности рецидивов опухолевого процесса (у 4 пациенток), и в качестве обследования пациентки (1), без клинических признаков заболевания, получившей достаточное число курсов химиотерапии, для решения вопроса о продолжении или прекращении лечения (схема 19). Характеристика пациенток, которым в плане противорецидивного лечения выполнена операция second-look.
После выполненного оперативного вмешательства у 4-х пациенток по результатам гистологического исследования верифицирован рецидив заболевания. У одной пациентки подтвержден полный ответ опухоли на лечение и данных за рецидив не получено.
Повторное оперативное вмешательство в 50% (10 случаев) было выполнено в объеме оптимальной циторедукции (схема 20), что, безусловно, являлось благоприятным прогностическим фактором.
Объем повторного оперативного вмешательства, в большинстве случаев, включал удаление рецидивной опухоли малого таза, как правило, расположенной над культей влагалища или шейки матки (в случаях, когда первичная операция была выполнена в объеме надвлагалищной ампутации матки). У 4-х пациенток, в связи со специфическим поражением тазовых и забрюшинных лимфатических узлов выполнялась лимфаденэктомия. В случаях, когда распространенность процесса диктовала невозможность выполнения оптимальной циторедукции, была проведена мультифокальная биопсия.
У 43 пациенток (68,3%) противорецидивное лечение было начато с химиотерапии. Если позволяли сроки бесплатинового интервала, то в схему были включены производные платины. В 31 случае (49,2%) период после окончания терапии с использованием платиновых производных составил менее 12 месяцев, в связи, с чем был использован топотекан. У 1 больной (1,58%) сочли целесообразным выполнить монохимиотерапию препаратом таксотер (доцетакел) 75мг/м2. На фоне проводимого лечения было диагностировано прогрессирование заболевания, и пациентке была изменена схема на монохимиотерапию топотеканом.
Были проанализированны данные о 63 пациентках с распространенным раком яичников, у которых возник рецидив заболевания. Все пациентки были включены на разных этапах лечения и обследования. Независимо от того в какой момент лечения (как первичного, так и противорецидивного) пациентка обратилась в отделение гинекологии МНИОИ им. П.А.Герцена каждый клинический случай был прослежен ретроспективно от момента установления диагноза до возникновения рецидива по поводу которого проводилось лечение топотеканом в еженедельном режиме введения. По совокупности данных о первичном лечении и его характере были выделены неблагоприятные факторы прогноза, оценена вероятность и частота развития рецидива.
При сборе клинического материала были составлены индивидуальные карты пациенток, включающие данные об объеме и характере первичного и противорецидивного лечения, сроках бесплатиновых и безрецидивных интервалов, эффективности терапии, мониторинге и прогнозе заболевания.
Результаты исследования обрабатывались с использованием методов статистики. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента и таблицам вероятности. Вычисление и сравнение достоверных различий проводилось с помощью пакета статистических программ, при этом достоверными считались различия с вероятностью не менее 95 % (р 0,05). При определении изучаемых факторов на прогноз заболевания использовались показатели безрецидивной и общей выживаемости.
Эффективность и токсичность лечения топотеканом
Несмотря на длительный период изучения проблемы диссеминированных процессов в яичниках и очевидные достижения в лечении данной патологии, по-прежнему невысокими остаются показатели общей выживаемости таких больных. Рак яичников занимает в России 3-е ранговое место в структуре онкогинекологической заболеваемости и является ведущей причиной смерти, превосходя по численности другие гинекологические заболевания. Вследствие отсутствия эффективных скрининговых программ и асимптомности течения болезни на ранних стадиях у большинства (более 70%) больных выявляется распространенный процесс.
Основная роль в лечении принадлежит комбинации хирургического и химиотерапевтического подходов. Накопленный опыт свидетельствует о том, что выполнение первичного или промежуточного оперативного вмешательства в оптимальном и субоптимальном объемах (резидуальная опухоль менее 1см), т.е. с максимальной циторедукцией, обеспечивает достоверный выигрыш в выживаемости. Использование комбинации таксанов и платиновых производных в первой линии химиотерапии привело к увеличению частоты ответа на лечение, и, в конечном итоге, к пролонгации как безрецидивной, так и общей выживаемости.
К сожалению, рецидивы при данной патологии неизбежны. И, несмотря на появление новых химиопрепаратов, и схем, - эффективность последующей противорецидивной терапии мала. Следует отметить, что частота ответа на последующее лечение находится в прямой зависимости от длительности безрецидивного и бесплатинового интервалов.
При развитии рецидива опухоль, чаще всего, уже резистентна к использованным ранее химиопрепаратам, а больная страдает от проявлений разных видов токсичности после перенесенной терапии. В связи с этим для достижения объективного ответа, должны использоваться моноагенты или их комбинации с учетом следующего: разных механизмов действия, профилей токсичности полученного первичного и предполагаемого противорецидивного лечения, а так же соматического статуса пациентки. Своевременный переход с одной линии терапии на другую, вследствие низкой эффективности или неэффективности проводимого лечения из-за приобретенной резистентности, является основным из факторов, влияющих на показатели общей выживаемости.
При лечении платинорезистентных и рефрактерных форм, а также пациенток с платиночувствительной формой, у которых рецидив констатирован через 6-12 месяцев после окончания предыдущего лечения, возникают определенные проблемы. Прежде всего, это плохой прогноз, вследствие высокой агрессивности опухоли, в связи, с чем основной задачей является разработка путей пролонгации бесплатинового интервала с целью последующей платиновой реиндукции.
Большое количество исследований новых препаратов и их комбинаций направлены на поиск схем, которые позволят пролонгировать ремиссию или стабилизацию процесса, снизить имеющуюся токсичность без ухудшения качества жизни. Однако большинство используемых препаратов и их комбинаций, в случае высокой эффективности, зачастую обладают выраженной токсичностью, которая вынуждает прибегать к редукции доз и отсрочке лечения. В то же время известно, что необходимость редукции доз химиопрепарата и отсрочка курсов из-за выраженной токсичности являются серьезной проблемой и причиной снижения эффективности проводимого лечения. Таким образом, формируется замкнутый круг: желание достичь высокой эффективности без изменения доз и сроков введений при одновременной необходимости снижения выраженной токсичности.
Все вышесказанное обусловило цель данного исследования, заключающуюся в оптимизации лечения рецидивов рака яичников при использовании альтернативной схемы введения топотекана за счет снижения токсичности и затрат на сопроводительную терапию, без снижения эффективности лечения.
В проведенном исследовании были проанализированы результаты лечения 63 больных с распространенным раком яичников, получивших монохимиотерапию топотеканом в еженедельном режиме в качестве противорецидивной терапии за период с 2008 по 2013 годы.
Лечение у всех пациенток было проанализировано от выявления заболевания до настоящего момента, поэтому срок наблюдений (с учетом ретроспективного анализа первичного лечения) - 13 лет. Средний возраст в исследуемой группе составил 55,5 ± 1,07 лет.
Злокачественные опухоли яичников в России поражают женщин абсолютно всех возрастных групп. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу 60-64 года [5; 23; 84], и достигает 41,2 на 100 тыс. населения. По данным официальной медицинской статистики средний возраст заболевших в России - 59 лет, в то время как умерших - 64 года. Следует отметить, что максимальное количество смертей зафиксировано в возрастной группе 40-54 года. То есть наиболее социально значимой и активной части женского контингента. В проведенном исследовании полученные данные о среднем возрасте включенных пациенток не выходят за рамки Российской и международной статистики, что еще раз подчеркивает сложность и актуальность данной проблемы.
