Введение к работе
Актуальность темы исследования. Рак яичников занимает третье место в структуре онкологической заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируется более 165 тысяч новых случаев рака яичников и более 101000 смертей от прогрессирования этой патологии. Индивидуальный риск рака яичников составляет примерно 1,6%. Пик заболеваемости отмечается между 60-70 годами и составляет примерно 65 случаев на 100000 женского населения в год, тогда как до 40 лет этот показатель почти в 5 раз ниже (Ozols R.F. et al., 2005). Усредненные показатели заболеваемости, учитывающие женщин всех возрастов, несколько превышают 10 случаев рака яичников на 100000 женщин в год (в странах Северной Европы - 12,7; в Западной Европе - 11,6; в Северной Америке — 11,2; в Восточной Европе — 10,0). Наименьшие показатели заболеваемости раком яичников наблюдаются в странах Азии и Северной Африки (Daly М.В., 2003).
В большинстве индустриальных стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди опухолей женской репродуктивной системы, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных раком яичников в течение года после постановки диагноза составляет около 35%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, трехлетняя выживаемость больных раком яичников лишь немного превышает 40%. За последнее десятилетие 5-летняя выживаемость в Европе увеличилась на 3% (с 32 до 35%), а в США - на 4% (с 36 до 40%). Подобная положительная тенденция объясняется не только улучшением диагностики, но и применением эффективной химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака яичников. Возраст больных является не только статистическим, но и прогностическим параметром: 5-летняя выживаемость больных, заболевших в возрасте 15-29 лет, равна 77,8%, 30-39 лет - 71,1%, 40-49 лет - 57,4%, 50-59 лет - 47,5%, в 60-69 лет - 41,5%; в 70-79 лет - 34,1% [Аксель Е.М., Козаченко В.П., 2001; Black RJ. et al., 1997; Heintz A.P.M. et ai., 2000].
Среди всех злокачественных новообразований у женщин России рак яичников по частоте занимает седьмое место и составляет 4-6% от всей онкологической заболеваемости. Каждый год в стране отмечается 11000 новых случаев рака яичников, а количество больных, находящихся под наблюдением, приближается к 80000. Средний возраст заболевших - 59 лет, средний возраст умерших от рака яичников - 64 года. Пик заболеваемости приходится на возраст 65-69 лет, то есть преимущественно неорганизованную, социально незащищенную часть населения, нуждающуюся в реализации доступных, но высокоэффективных программ по раннему выявлению и лечению данного заболевания. Отмечается .ежегодный прирост заболеваемости раком яичников, достигающий 4% в год. В структуре смертности от онкогинекологических заболеваний на рак яичников приходится 49-56% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006).
Предположения о роли наследственности в патогенезе рака яичников стали появляться много десятилетий назад. Многочисленные клинические наблюдения, а также работы эпидемиологов установили, что рак яичников часто ассоциирован с другим заболеванием женской репродуктивной системы - раком молочной железы (РМЖ). В середине 1990-х гг. были идентифицированы первые гены, мутации в которых ассоциированы с .резким увеличением индивидуального риска рака молочной железы и/или рака яичников; эти гены получили название BRCA1 и BRCA2. Интересно, что в некоторых регионах мира, в том числе и в Российской Федерации, значительно выражен так называемый эффект предшественника ("founder" эффект). Это позволяет в значительной мере упростить процедуру ДНК-тестирования упомянутых генов, ограничив лабораторный анализ лишь несколькими ПЦР - тестами (Sokolenko et al., 2007). В начале нынешнего десятилетия была установлена причастность к возникновению РМЖ других генов, участвующих в поддержании стабильности генома - СНЕК2 и NBS1. Вклад мутаций этих генов в формирование предрасположенности к РЯ остаётся неизвестным (Имянитов Е.Н., Хансон К.П. 2007; Имянитов Е.Н., 2008).
Имеющиеся на сегодняшний день оригинальные организационные формы для повышения выявляемое™ рака яичников основаны на принципе самоорганизации групп риска по психологическому признаку (Сидоренко Ю.С, 2002). Разработанные методы успешно применяются в Ростовской области в течение последних 20 лет. Однако, обобщающего исследования, позволяющего определить возможности этих принципов диагностики рака яичников в совокупности с накопленными знаниями в области фундаментальной онкологии, до сих пор проведено не было.
Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.
Цель работы
Проанализировать причастность мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2 и NBS1 в формировании наследственной предрасположенности к раку яичников у жительниц Южных регионов Российской Федерации, а также разработать принципы генетического обследований пациенток с раком яичников и их родственниц.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Сформировать репрезентативную выборку пациенток с раком яичников, проживающих на территории южных регионов Российской Федерации.
2. Протестировать ДНК этих пациенток на предмет присутствия «повторяющихся» мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2 и NBS1 (BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA1 300T G, BRCA2 6174delT, CHEK2 HOOdelC, CHEK2 IVS2+1G A, NBS1 657del5).
3. Оценить причастность мутаций в перечисленных генах к заболеваемости рака яичников у жительниц юга России.
4. Проанализировать ассоциации между присутствием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2 и NBS1 и основными клиническими .характеристиками рака яичников (стадия заболевания, гистологический тип опухоли, ответ на лечение, прогноз).
5. Произвести генетическое обследование родственниц пациенток, у которых выявлена мутация в генах предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников.
6. Сформулировать принципы ранней диагностики и профилактики онкологических заболеваний у женщин, подверженных высокому наследственному риску онкологических заболеваний молочной железы и яичника.
Научная новизна
1. Впервые в данной работе открывается новое направление в клинической онкологии. В частности, в исследовании продемонстрирована исключительно высокая частота мутаций в гене BRCA1 в случайной выборке больных раком яичников.
2. Впервые установлена нецелесообразность систематического анализа статуса генов СНЕК2 и NBS1 у больных раком яичников.
3. Впервые в мире выявлен случай сочетанной гетерозиготности по генам BRCA1 и NBS1, что указывает на жизнеспособность подобных .генотипов. В целом, результаты работы указывают на целесообразность включения BRCA1-тестирования в стандарты обследования больных с раком яичников.
4. Впервые предложен генетический скрининг здоровых родственниц пациентов, сформирован генетический канцер-регистр, позволяющий своевременно осуществлять профилактические и лечебные мероприятия в группах повышенного генетического риска.
Практическая значимость работы В рамках настоящего исследования апробирован и внедрен ДНК-тест, позволяющий выявлять наследственные формы рака яичников. Результаты работы свидетельствуют о целесообразности включения анализа «повторяющихся» мутаций в гене BRCA1 в стандарты обследования пациенток с раком яичников.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Необходимость внесения ДНК тестирования в алгоритм обследования больных спорадическим раком яичников.
2. ДНК-тестирование здоровых родственниц пациенток - эффективная в современных социально-экономических условиях организационная форма генетического скрининга.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Основные результаты работы внедрены в практику ГУЗ Краснодарского краевого клинического онкологического диспансера и медико-генетическую лабораторию Краевой клинической больницы.
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 13 печатных работах.
Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 229 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 336 источников, из которых 79 отечественных и 257 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 36 рисунками.
