Введение к работе
Актуальность темы
Неослабевающий интерес отечественных и зарубежных исследователей к проблеме лечения злокачественных опухолей яичников объясняется, прежде всего, неудовлетворительными результатами лечения диссеминированных форм, сложностью диагностики и довольно высокой заболеваемостью. В 2000 году в мире зарегистрировано более 165 тысяч новых случаев рака яичников (РЯ) и более 100 тысяч смертей от этой онкологической патологии. Причем, на долю І-ІІ стадий заболевания приходится 31,9% впервые выявленных больных, в то время как распространенные формы составляют 68,1 % наблюдений. Несколько иное распределение больных, лечившихся в клиниках РОНЦ им. акад. Н.Н. Блохина РАМН: І-ІІ стадии - 27,3%, III стадия - 54,5%, IV стадия - 18,2%. В то же время зависимость результатов лечения от степени распространенности опухолевого процесса совершенно очевидна и неоднократно подтверждалась многочисленными исследованиями. В России ежегодно умирает от злокачественных опухолей яичников почти 14 тысяч молодых женщин, а результаты 5-летней выживаемости находятся на уровне 30%, несмотря на применение в комбинированном лечении комплексных соединений платины, а в последнее время и таксанов. (Аксель Е.М.. Козаченко В.П., Ушакова Т.И. 2001 г.).
Основным в лечении больных раком яичников на современном этапе является индивидуальный подход и оптимальная комбинация различных методов: хирургического, лекарственного и лучевого. Однако, в отношении их роли и последовательности, как при первичном лечении, так и при лечении рецидивов заболевания среди клиницистов нет единого мнения. В настоящее время нет сомнений, что остаточная опухоль после первичной операции является одним из решающих факторов, влияющих на выживаемость. Данный факт, а также уровень анестезиологического и реанимационного пособия, способствовали совершенствованию и расширению объемов циторедуктивных операций при раке яичников.
С введением в стандарты лечения больных РЯ комплексных соединений платины с начала 80-х годов и таксанов с середины 90-
х годов удалось увеличить непосредственную эффективность до 75% и улучшить отдаленные результаты лечения. В настоящее время, в связи с накопленным опытом, имеется возможность детально проанализировать особенности течения болезни у этих больных, выделить группу с выживаемостью более 5 лет и определить факторы, способствующие более благоприятному прогнозу заболевания. Наряду с этим, продолжают исследоваться оптимальные режимы комбинированной химиотерапии, совершенствуется хирургическая техника, изучается роль лучевой и иммунотерапии в комплексном лечении таких больных. На современном этапе при лечении диссеминированных форм рака яичников может применяться более 10 различных лекарственных препаратов и их комбинаций, хотя предпочтение отдается производным платины: цис-платин, карбоплатин, оксалиплатин, циклоплатам, а также группе таксанов: паклитаксел и доцетаксел.
Несмотря на достигнутый успех в лечении первичного рака яичников, в подавляющем большинстве наблюдений возникает рецидив заболевания. Безрецидивный период обычно колеблется от 6 до 18 месяцев. Прогноз у таких больных зависит от многих факторов, важнейшими из которых являются: длительность безрецидивного периода, локализация и размер рецидивной опухоли, наличие и локализация метастазов, чувствительность опухоли к химиотерапии первой и последующих линий. Тактика лечения рецидивов весьма разнообразна: нет единых стандартов для схем 2 и 3 линий химиотерапии, не выработаны четкие показания для повторных ци-торедуктивных операций.
Одним из новых направлений противоопухолевой терапии является адоптивная иммунотерапия интерлейкином -2 и активированными лимфоцитами (ЛАК). Ее применение при экссудативных формах прогрессирования рака яичников улучшает общее состояние больных и увеличивает продолжительность жизни (Hua Z., Lu J., etal. 1999).
Отсутствие эффекта от химиотерапии у 20-25% больных (Greenberg А.С., et al. 1993), низкая чувствительность опухоли к химиотерапии II и последующих линий, привлекают внимание иссле-
дователей к проблеме лекарственной резистентности рака яичников. До сих пор нет ни одного признака на первом уровне (критерии EORTC), которые бы точно предсказали "ответ" эпителиальных злокачественных опухолей яичников на лекарственное лечение. Наиболее широко изучаются около 10 молекулярных белков - маркеров при помощи новейшей области функциональной генетики -протеомики, изучающей набор белков в определенной клетке в данный момент времени.
Таким образом, изучение ранее перечисленных аспектов, поиск ответов на малоизученные вопросы с целью улучшения отдаленных результатов лечения больных диссеминированной формой РЯ является задачей актуальной как с научной, так и с практической точек зрения.
Цель и задачи работы
Целью диссертационной работы являлась разработка научно обоснованных рекомендаций по комбинированному и комплексному лечению распространенного рака яичников для улучшения отдаленных результатов и качества жизни больных.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Разработать показания и оценить роль расширенных и комбинированных операций при распространенном раке яичников.
2.0пределить значение предоперационной химиотерапии как метода первичной редукции опухоли для увеличения числа оптимальных и субоптимальных операций у больных с первично неоперабельной опухолью.
З.Обосновать целесообразность и разработать показания к повторным циторедуктивным операциям у больных рецидивами рака яичников.
4.Установить последовательность проведения повторных ци-торедуктивных операций и химиотерапии второй линии при рецидивах заболевания.
б.Определить роль лучевой терапии в сочетании с другими методами при лечении первичного и рецидивного рака яичников.
6. Изучить возможности адоптивной иммунотерапии у боль-
ных распространенным раком яичников.
7.Определить оптимальную тактику лечения при прогресси-ровании рака яичников, а также выделить первоочередные мероприятия по оказанию паллиативной помощи таким пациенткам.
8. Выявить возможные биохимические маркеры для прогнозирования чувствительности серозной цистаденокарциномы яичников к лекарственным препаратам.
Научная новизна
Впервые, на основании анализа лечения 1200 пациенток дис-семинированным раком яичников прослежена эволюция химиотерапии за последние 20 лет. Определены основные показания для расширенных и комбинированных циторедуктивных операций. Определена роль предоперационной химиотерапии, показано, что ее применение позволяет выполнить оптимальную операцию дополнительно у 13,7% больных, ранее считавшихся неоперабельными. Впервые, на большом клиническом материале изучена эффективность комплексного лечения первичного рака яичников и его рецидивов с использованием лучевой терапии. При-проведении многофакторного анализа определены группы больных с повышенным риском развития ранних рецидивов заболевания.
Впервые, выявлены основные критерии, определяющие тактику и последовательность использования традиционных методов при лечении рецидивов рака яичников: длительность безрецидивного периода, локализация и распространенность опухолевого процесса, общее состояние больной, наличие или отсутствие побочных эффектов от первичного лечения, а также разработаны показания к повторным циторедуктивным операциям.
При использовании адекватных и современных клинических, иммунологических и биохимических методов исследования определена роль ИЛ-2/ЛАК-терапии при раке яичников.
На основании результатов собственного клинического исследования разработаны принципы паллиативного лечения у больны> с прогрессированием рака яичников (платино-таксано - резистентные формы), разработаны новые режимы клинического применена гексалена, вепезида и гемзара: гексален 160 мг/м2/сутки 1-14 дни -і
гемзар 800 мг/м2 1,8,15 дни и гексален 160 мг/м2/сутки 1-14 дни + вепезид 50-60 мг/м2/сутки 1-14 дни. Установлено, что лимитирующей токсичностью данных схем является лейкопения и развитие мукозитов. Этот факт имеет принципиальное значение, так как позволяет использовать данные схемы у больных с нарушениями функции почек, после длительной платиновой терапии.
Впервые, проведено исследование цитозольных белков в тканях яичников и показано, что пептид с молекулярной массой (М) 36 кДа участвует в злокачественной трансформации эпителиальной опухоли, а пептиды с М 29 и 55 кДа могут быть использованы наряду с другими методами в качестве маркеров химиорезистентности опухоли.
Научно-практическая значимость
На основании результатов проведенного исследования разработаны научно обоснованные подходы по выбору тактики лечения больных распространенным раком яичников. Даны рекомендации по комбинированному и комплексному лечению в целях увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных с первичным, рецидивным и прогрессирующим раком яичников. Анализ комбинированного и комплексного лечения позволил рекомендовать оптимальное время для применения каждого из методов: хирургического, лекарственного, лучевого. Применение новых схем при платино-таксано-резистентных формах рака яичников позволило улучшить отдаленные результаты лечения, а также качество жизни этой категории больных. Разработанные принципы и методики лечения диссеминированного рака яичников могут широко применяться в клинической практике онкологических учреждений.
Внедрение в практику
Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику обследования и лечения больных в РОНЦ им.акад. Н.Н. Блохина РАМН.
Апробация работы
Диссертация апробирована 11 декабря 2001 г. на совместной научной конференции хирургического отделения онкогинекологии, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения
химиотерапии, отделения комбинированных методов лечения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, отделения клинической фармакологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. акад. Н.Н. Блохина РАМН, кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования. Основные положения диссертации представлены на: IV ежегодной Российской онкологической конференции (Москва 2000 г.); 5 Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000); 2 съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000); научно-практической конференции "Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников" (Великий Новгород, 2001); Европейской школе по онкологии (Москва, 2001).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 23 научные работы в отечественной и зарубежной печати.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При наличии признаков операбельности по данным обследования первичные больные диссеминированным раком яичников на первом этапе подлежат активному хирургическому лечению.
-
При наличии выраженной экссудации и/или хотя бы одного признака неоперабельной опухоли, по данным УЗКТ, лечение рекомендуется начинать с предоперационной химиотерапии, преимущественно препаратами платины и/или таксанами.
-
Выбор объема хирургического вмешательства у первичных больных РЯ определяется распространенностью опухолевого процесса: если для достижения оптимальной циторедукции достаточно стандартного объема операции, то следует ограничится данным объемом; если имеется метастатическое поражение лимфатических узлов, то при условии отсутствия видимой остаточной опухоли в брюшной полости показано выполнение расширенных операций, а если имеются поражения кишки, мочевого пузыря или других органов брюшной полости, при резекции или удалении которых будет выполнена оптимальная операция - показано выполнение комбинированных операций.
-
При наличии высокого риска развития ранних рецидивов рака яичников показана только химиотерапия комбинацией препа-
ратов платины и таксанов, а также проведение курса иммунотерапии ИЛ-2/ЛАК.
-
У больных диссеминированным раком яичников при достижении полной клинической ремиссии необходимо добиться ее морфологического подтверждения, выполнив лапароскопию или операцию типа "second look."
-
При наличии химиорезистентной ограниченной первичной или рецидивной опухоли необходимо использовать лучевую терапию, которая улучшает отдаленные результаты лечения у данного контингента больных.
-
При достижении полной клинической ремиссии больные раком яичником должны находиться на постоянном мониторинге в специализированном учреждении в течение всей жизни.
8.Активный хирургический подход к лечению больных рецидивом рака яичников при наличии одиночных, солидных или кис-тозно-солидных опухолей без признаков диссеминации процесса оправдан и обеспечивает хорошие результаты 3-летней выживаемости.
9.Повышение уровня СА-125 в сыворотке крови и его нарастание при отсутствии других признаков рецидива болезни, требует проведение лапароскопического исследования или операции типа "second look".
Ю.Выбор схемы химиотерапии при лечении рецидивов рака яичников зависит от продолжительности безрецидивного периода: при безрецидивном периоде более 12 месяцев необходимо применять схемы I линии, при более коротком безрецидивном периоде -схемы II линии.
-
Наличие множественных метастазов и диссеминация опухоли не являются противопоказанием для выполнения паллиативных операций при наличии признаков кишечной непроходимости или кровотечения. Данные операции улучшают качество жизни пациенток.
-
При наличии экссудативной формы рецидива или про-грессирования рака яичников необходимо провести иммунотерапию ИЛ-2/ ЛАК, улучшает состояние больных, но и позволяет в даль-
нейшем проводить химиотерапию.
13. При прогрессировании рака яичников, наличии платино-таксано-резистентной формы заболевания, показано, помимо симптоматической терапии, проведение химиотерапии "спасения", которая увеличивает продолжительность жизни в среднем на 6-8 месяцев.
Структура и объем работы
