Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 9
CLASS ГЛАВА II. Материал и методы 3 CLASS 4
2.1.Характеристика статистических методов 44
CLASS ГЛАВА III. Рецидивы рака яичника ранних стадий 4 CLASS 5
3.1. Прогностические факторы рецидивов рака яичника I- ПА стадий 45
3.2. Влияние прогаостических факторов на частоту развития рецидивов при раке яичника I-IIA стадий в зависимости от адекватности стадирования 58
33. Рецидивы рака яичника I- на стадий при адекватном стадировании 86
ГЛАВА IV. Анализ безрецидивной выживаемости больных, страдающих раком яичника I- па стадий и факторы прогноза 95
ГЛАВА V. Многофакторный анализ прогноза развития рецидивов рака яичника I-IIA стадий 117
Заключение 122
Выводы 136
Список литературы 139
- Прогностические факторы рецидивов рака яичника I- ПА стадий
- Влияние прогаостических факторов на частоту развития рецидивов при раке яичника I-IIA стадий в зависимости от адекватности стадирования
- Рецидивы рака яичника I- на стадий при адекватном стадировании
Введение к работе
Среди злокачественных новообразований женских половых органов опухоли яичника занимают третье место после рака шейки и тела матки, их доля достигает 30% [24]. Среди всех злокачественных новообразований у женщин рак яичника (РЯ) занимает седьмое место по частоте, составляя 4-6% [1, 11]. Несмотря на большое число научных изысканий, частые рецидивы даже при начальных стадиях болезни и высокая летальность обусловливают неослабевающий интерес исследователей к проблеме злокачественных опухолей яичника. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы общая 5- летняя выживаемость больных РЯ не превышает 35%. Это объясняется поздним выявлением и недостаточной эффективностью лечения, особенно при распространенных формах опухоли.
В соответствие с классификацией FIGO 2003 г. к ранним стадиям рака яичника принято относить в настоящее время IA, ГО, 1С и ПА стадии. Частота ранних стадий рака яичника составляет приблизительно 30% от всех эпителиальных злокачественных опухолей яичника [51], Диагноз устанавливается на основании данных гинекологического осмотра, повышения уровня опухолеассоциированного антигена СА- 125, трансвагинальной эхографии, компьютерной томографии. Клинически заболевание проявляется тазовыми болями, кровянистыми выделениями из половых путей, увеличением живота, дизурическими явлениями, но эти симптомы не являются строго специфичными. В результате этого 70% женщин, страдающих РЯ, имеют на момент установления диагноза распространенные стадии заболевания, когда радикальное и эффективное лечение выполнить невозможно [24].
В современной онкогинекологии большое значение придается адекватному хирургическому стадированию РЯ, принципы которого
соблюдаются далеко не всегда. Хирургическому вмешательству придается важнейшее значение в комплексе лечебных мероприятий. Только лапаротомия позволяет произвести тщательную ревизию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, морфологически и цитологически верифицировать диагноз, определить распространенность процесса и удалить опухолевые ткани.
Рак яичника является чувствительной к химиотерапии опухолью. Роль лекарственной терапии РЯ возросла в 80-х годах прошлого столетия с внедрением в практику препаратов платины, что позволило значительно улучшить эффективность лечения. Учитывая высокую частоту рецидивов РЯ ранних стадий (30 - 40%) большинство онкогинекологов склонны проводить адъювантную полихимиотерапию с включением производных платины [23]. Однако до настоящего времени сохраняется неясность в вопросах проведения адъювантной химиотерапии РЯ I- ПА стадий.
Роль лучевой терапии в лечении РЯ неоднократно менялась: от широкого применения в период малой эффективности монохимиотерапии до почти полного отказа от ее использования на фоне быстро развивающегося лекарственного лечения в настоящее время. При ранних стадиях РЯ лучевая терапия практически не применяется, но используется как дополнительный метод для лечения больных с опухолями, не ответившими на химиотерапию, а также для паллиативного лечения инкурабельных больных с симптоматическими тазовыми опухолями или отдаленными метастазами [15].
Адекватное прогнозирование клинического течения РЯ влияет на правильный выбор терапии с целью увеличения эффективности проводимого лечения. Высказывается мнение, что прогноз при I- ПА стадиях РЯ зависит от клинико-морфологических факторов: возраста больной, стадии заболевания, гистологического типа опухоли, степени ее дифференцировки, состояния капсулы опухоли, плоидности опухолевых
клеток и митотического индекса [46,70,134,135,126]. Пятилетняя выживаемость больных раком яичника IA и IB стадий с высоко- и умереннодифференцированными (Gl- G2) формами превышает 90% [149]. Пятилетняя выживаемость больных РЯ ранних стадий, но с прогностически неблагоприятными формами снижается до 40% [148]. К неблагоприятным факторам прогноза относят также асцит, экстракапсулярный рост опухоли, нарушение целостности ее капсулы, сращения с соседними органами и тканями, наличие метастазов по брюшине, мезонефроидный тип опухоли, низкую степень дифференцировки опухолевых клеток, высокую митотическую активность, анеуплоидию, высокую экспрессию мутаций гена р53 [23,113,149,].
Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения опухолей яичников остается нерешенным вопрос о влиянии различных факторов прогноза на возникновение рецидивов и выживаемость больных раком яичника I-IIA стадий. Противоречивость литературных данных, отсутствие единого взгляда на проблему, необходимость индивидуализации терапии делает целесообразным углубленный анализ факторов прогноза при ранних стадиях рака яичника.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью настоящего исследования является улучшение результатов терапии рака яичника ранних стадий с учетом основных прогностических факторов и проведенного лечения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Определить факторы, влияющие на частоту возникновения рецидивов у
больных раком яичника I- НА стадии в зависимости от адекватного
стадирования.
Выявить клинические и морфологические факторы, позволяющие прогнозировать исходы лечения у больных раком яичника I- ПА стадии.
Проанализировать результаты лечения больных раком яичника ранних стадий в зависимости от факторов прогноза и адекватности стадирования.
Разработать научно- обоснованные практические рекомендации по адекватному лечению больных раком яичника I- ПА стадий.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
На основании изучения отдаленных результатов (частота и характер рецидивов, безрецидивная и общая выживаемость), впервые на большом клиническом материале изучено клиническое течение рака яичника ранних стадий и эффективность лечения в зависимости от факторов прогноза. Установлено важное значение адекватного стадирования в прогнозировании заболевания. Показана недопустимость лечения онкогинекологических больных в стационарах общего неспециализированного профиля.
Установлено негативное влияние на прогноз следующих клинико-морфологических факторов: 1С- ПА стадии РЯ, светлоклеточный гистологический тип опухоли, низкая степень дифференцировки опухоли, дооперационный разрыв капсулы опухоли, сращения капсулы опухоли с окружающими тканями, возраст больных старше 40 лет, исходный уровень маркера С А- 125 в сыворотке крови более 100 Ед/мл, наличии опухолевых клеток в смывах из брюшной полости, химиотерапия без применения препаратов платины в объеме менее 5- 6 курсов.
На основе выявленных факторов прогноза может быть обоснованно разработан индивидуальный план лечения больных при I- ПА стадиях рака яичника. Индивидуализация лечебных подходов будет способствовать улучшению результатов терапии и судьбы больных раком яичника ранних стадий.
Прогностические факторы рецидивов рака яичника I- ПА стадий
В основу исследования положен ретроспективный анализ клинико-морфологических данных обследования и лечения 326 больных, с морфологически подтвержденным раком яичника І-ПА стадии. Операционный материал и готовые препараты исследовали в отделе патологической анатомии РОНЦ им. Н.Н.Блохина. У 102 из 326 больных в разные сроки после лечения развился рецидив заболевания (31,3%). Большинство больных (218) подвергались комбинированному лечению (операция и химиотерапия) в отделении гинекологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1975 по 2003 гг. В гинекологических стационарах общего профиля первично были оперированы 108 пациенток, затем они также наблюдались и получали лечение в отделении гинекологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Больные были прослежены с момента установления диагноза до последнего осмотра, до момента смерти или последней госпитализиции в РОНЦ. Результаты лечения проанализированы за период от 2 до 19 лет. Медиана прослеженное составила 42,7±4,3 месяца.
Стадия рака яичника определялась на основании клинической классификации FIGO (Federation of International Gynecology and Obstetrics) и TNM (Tumor, Nodus, Metastasis) 2003 r.
Распределение больных по стадиям было следующим: IA стадия была диагностирована у 115 (35,3%) больных, Ю стадия - у 11 (3,4%) пациенток, 1С стадия встречалась у 145 (44,5%) пациенток, ПА - у 55 (16,9%) больных (рис.1).
Средний возраст больных составил 50,7±2,6 лет (от 16 до 85). Возрастной состав был следующим: в возрастной группе до 20 лет состояло 8 пациенток, (2,5 %), от 21 до 30 лет - 32 (9,9%) пациентки, от 31 до 40 лет -44 (13,5 %) больные, от 41 до 50 - 87 (26,7%) больных, от 51 до 60 - 78 (24,8%) пациенток, от 61 до 70 - 59 пациенток (18,1%), старше 70 лет - 18 больных (4,9%), (табл.№7).
Таким образом, к моменту постановки диагноза РЯ 171 больная находились в возрасте до 50 лет - (52,5%), свыше 50 лет- 155 пациенток (47,5%). К возрастному интервалу до и после 40 лет принадлежало 84 (25,8%) и 242 (74,2%), соответственно.
При анализе возрастного состава в зависимости от морфологической структуры выявлено, что средний возраст больных муцинозным раком яичника составил 44,9 года, недифференцированным раком яичника - 48,5 года, серозным раком - 48,9 года, эндометриоидным раком- 52,3 года, светлоклеточным - 52,4 года, смешанным - 55,3 года.
При тщательном анализе анамнестических данных оказалось, что в момент установки диагноза жалобы отсутствовали лишь у 23 больных (7,1%). У 186 (57,1%) пациенток отмечались боли в животе, у 72 (22,1%) определялось увеличение живота в объеме, у 31 (9,5%) были кровянистые выделения; у 18 (11%) наблюдалась дизурия, у 8 отмечалось похудание, у 4-лихорадка. Таким образом, мнение о бессимптомное течения РЯ на ранних стадиях не подтвердилось (рис.2).
Асцит наблюдался у 86 больных (26,4%). Наиболее часто определялся асцит в объеме до 500 мл - у 51 (59,3%) больной. Выраженный асцит (более 3 л) отмечался у 13 (15,1%) пациенток, умеренный асцит (до 3 л) - у 22 (25,6%).
При изучении наследственности выявлен отягощенный семейный онкологический анамнез у 62 (19,1%) больных, из них у 17 (27,3%) пациенток родственники первой степени родства имели злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, у 10 (16,4%) - рак молочной железы, у 9 (12,7%)- рак яичника, у 7- рак легкого, у 7 — опухоли кроветворной ткани, у 6 - рак кожи, у 5 больных - саркома различной локализации.
Из фоновых заболеваний репродуктивной сферы у больных РЯ ранних стадий наиболее часто встречалась миома матки - у 89 (27,3%) больных, несколько реже отмечались кисты яичника различного происхождения — у 56 (17,2%) пациенток, гиперпластические процессы эндометрия наблюдались у 27 (8,3%), хронический воспалительный процесс в придатках матки - у 45 (13,8%) больных, эндометриоз диагностировали у 18 (5,5%) пациенток, различные формы мастопатии наблюдались у 16 больных (4,9%) (рис.3).
Влияние прогаостических факторов на частоту развития рецидивов при раке яичника I-IIA стадий в зависимости от адекватности стадирования
В настоящем исследовании была произведена прогностическая оценка влияния различных клинических (возраст, наследственность, стадия рака яичника, состояние капсулы опухоли, размеры опухоли, наличие асцита), морфологических (гистологический тип опухоли и степень дифференцировки опухолевых клеток) и уровня маркера С А- 125 в сыворотке крови на частоту возникновения рецидивов рака яичника I- ПА стадии заболевания.
При анализе частоты рецидивирования в зависимости от возраста оказалось, что в группах больных до 50 лет и старше 50 лет различий не выявлено: так в группе больных до 50 лет рецидив диагностирован у 54 из 171 больной (31,6%), у пациенток старше 50 лет рецидив развился в 48 случаях из 155 (31%). Привлекает внимание тот факт, что в молодом возрасте (до 40 лет) рецидивы развиваются реже - у 20 (23,8%) из 84 пациенток, а после 40 лет - у 82 (33,9%) из 242 больных, однако различия недостоверны (р 0,05) (рис. 5). При анализе частоты возникновения рецидивов заболевания в зависимости от наследственности оказалось, что частота рецидивирования не зависит от онкологической наследственности. В группе пациенток с отягощенным анамнезом рецидивы возникли у 19 из 62 больных (30,6%), а в группе больных с неотягощенноЙ наследственностью рецидивы развились у 83 из 264 больных (31,4%).
При определении частоты развития рецидивов РЯ в зависимости от исходной стадии опухолевого процесса установлено статистически достоверное увеличение частоты рецидивов при 1С - IIA стадии по сравнению с IA стадией (р 0,05) . Малое количество больных при IB стадии не позволяет провести подобный анализ.
При IA стадии рака яичника рецидивы возникли у 14 из 115 больных (13,7%), при IB стадии- у 2-х из И больных (18,8%), при 1С - у 60 из 145 пациенток (41,4%), при ПА стадии рецидив РЯ выявлен у 26 из 55 больных (47,3%), (р 0,05) (рис.6). Такой высокий процент рецидивов даже при IA стадии РЯ объясняется неадекватным интраоперационным стадированием той части больных, которые оперировались в гинекологических отделениях больниц общего профиля.
Необходимое условие адекватного стадирования - цитологическое исследование смывов из брюшной полости и биопсии париетальной брюшины было выполнено только у 2/3 больных - 208 (63,8%).
Наиболее наглядно выявляется зависимость частоты рецидивирования рака яичника от стадии распространенности опухолевого процесса у пациенток, страдающих муцинозным раком яичника: при данном гистологическом типе опухоли при IA стадии не отмечено ни одного случая рецидива заболевания, в то время как при 1С стадии возврат заболевания отмечен у 6 больных (28,6%); при эндометриоидном раке яичника рецидив заболевания развился у одной пациентки при IA стадии (5,3%) и у 5 больных при 1С стадии заболевания (19,2%); при серозной аденокарциноме яичника IA стадии рецидивы заболевания были выявлены у 8 больных (18,2%), при 1С уже у 32 пациенток (47,1%); наихудшие показатели были отмечены при светлоклеточных опухолях - даже у больных при IA стадии у каждой третьей больной (3 из 9) отмечен рецидив, а при 1С стадии - у 10 из 17 пациенток (58,8%).
Рецидивы рака яичника I- на стадий при адекватном стадировании
Адекватное стадирование должно более точно прогнозировать течение болезни. С этой целью мы осуществили сравнительный анализ отдаленных результатов в трех группах: 1 группа - адекватно стадированные пациентки (208 больных), 2 группа - вся когорта больных (без учета полноты адекватного стадирования - 326 больных), 3 группа — неадекватно стадированные пациентки (118 больных). Нами выявлено достоверное увеличение безрецидивной выживаемости больных, подвергнутых адекватному стадированию по сравнению со всей когортой больных и с неадекватно сталированными пациентками: показатели 5- и 10- летней безрецидивной выживаемости при РЯ I- ПА стадий во всей группе больных равны 68,9±2,9% и 59,5±3,7%; при адекватном стадировании (АС+) показатели 5-ий 10- летней безрецидивной выживаемости были выше почти на 20% и составили 81,9±2,1% и 71,3±3,8% соответственно; при неадекватном стадировании (АС-) показатели 5- и и 10- летней безрецидивной выживаемости были значительно ниже - 48,3±5,2% и 37,0±5,5%, различия достоверны (р 0,05) (рис.26).
Эта закономерность отчетливо прослеживается и при анализе общей выживаемости. Выявлены достоверные различия при сравнении уровней общей выживаемости в пользу адекватного стадирования, так показатели 5-и 10- летней общей выживаемости без учета полноты адекватного стадирования составили 77,4±2,6% и 60,8±3,4%, с учетом адекватного стадирования - 85,8±2,3% и 72,4±3,5%, а при неадекватном стадировании -61±4,9% и 40,1±5,6%, соответственно, (р 0,05) (рис.27).
Мы проанализировали влияние таких факторов как возраст больной, стадия заболевания, гистологический тип опухоли и степень ее дифференцировки, состояние капсулы опухоли, наличие асцита, уровень опухолевого маркера СА-125 и некоторых других клинических и морфологических факторов на 5- и 10- летнюю безрецидивную выживаемость и изучили прогностическое значение этих факторов. Анализ был проведен для 2-х групп больных - адекватно стадированных (208 больных) и неадекватно стадированных (118 больных).
При изучении влияния возраста на безрецидивную выживаемость в группе пациенток без адекватного стадирования различий не обнаружено, у больных моложе 40 лет показатели 5- и 10- летней безрецидивной выживаемости равны 44,6±9,5% и 33,3±9,3%. У пациенток в возрастной группе старше 40 лет показатели выживаемости составили 49,5±5,9% и 38,3 6,4%, соответственно, (рис.28) (р 0,05).
В группе больных с учетом адекватного стадирования обнаружено достоверное снижение 5-" и 10- летней безрецидивной выживаемости у больных старше 40 лет (78,2±3,7% н 69,4±5,1%), чем у больных в возрасте до 40 лет (92,9±2,5% и 81,7±3,2%) (рис.29) (р 0,05). Что можно объяснить качественным составом группы больных до 40 лет - преобладанием пациенток при IA стадии.
По данным литературы стадия заболевания является одним из значимых факторов, влияющих на прогноз выживаемости больных при раке яичника ранних стадий. По результатам нашего исследования выживаемость при IA стадии достоверно лучше по сравнению с 1С и ПА стадиями рака яичника. Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от исходной стадии заболевания в группе больных без адекватного стадирования были следующими: при IA стадии 5- и 10 - летняя безрецидивная выживаемость составила 75,1 ±8,8% и 66,7±9,7%; при ГО стадии - 50 и 50%, при 1С- 46,5±6,6% и 31э6±6,7%, соответственно. Самые низкие показатели безрецидивной выживаемости отмечены при ПА стадии -5 лет без появлений рецидива заболевания жили 27,3±10,9%, 10 лет -27,3±10,9% (р 0,02)(рис. 30).
