Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современное состояние проблемы лекарственного лечения рецидивов резистентных к стандартным программам химиотерапии форм распространенного рака яичников (обзор литературы) 15
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 78
ГЛАВА III. Ретроспективный анализ эффективности химиотерапии без использовании современных цнтостатиков в лечении рецидивов рака яичников 91
ГЛАВА IV. Результаты применении гексалена, псроралыюго вспсзида и капецитабппа (ксслоды) в лечении рецидивов и резистентных к стандартным программам химиотерапии форм распространенного рака яичников 134
4.1. Монохимиотерапия гексаленом больных с рецидивами и платинорезистентньши формами распространенного рака яичников 135
4.2. Монохимиотерапия III и последующих линий пероральным этопозидом (вепезидом) больных распространенным раком яичников 145
4.3. Применение кселоды (капецитабина) в химиотерапии рецидивов и платинорезистентиых форм рака яичников 160
ГЛАВА V. Комбинированная химиотерапия с гексаленом, гемзаром, паклнтаксслом и пероральным вепезидом в лечении рецидивов и платинорезистентиых форм распространенного рака яичников 172
5.1. Комбинированная химиотерапия с гексаленом у больных рецидивами и платинорезистентньши формами рака яичников 173
5.2. Комбинированная химиотерапия II и последующих линий гемзаром (гемцитабином) с препаратами платины при распространенном раке яичников 195
5.2.1. Возможности предупреждения рвоты и тошноты при комбинированной химиотерапии гемцитабином с препаратами платины (пилотное исследование) 205
5.2.2. Пилотное исследование дикарбамина в качестве средства снижения гематологической токсичности комбинированной химиотерапии гемзаром с препаратами платины 209
5.3. Комбинированная химиотерапия рецидивов и платинорезистентиых форм рака яичников наклитакселом с препаратами платины 222
Обсуждение результатов (заключение) 239
Выводы 264
Практические рекомендации 267
Список литературы 269
Приложение 293
- Монохимиотерапия гексаленом больных с рецидивами и платинорезистентньши формами распространенного рака яичников
- Применение кселоды (капецитабина) в химиотерапии рецидивов и платинорезистентиых форм рака яичников
- Комбинированная химиотерапия с гексаленом у больных рецидивами и платинорезистентньши формами рака яичников
- Возможности предупреждения рвоты и тошноты при комбинированной химиотерапии гемцитабином с препаратами платины (пилотное исследование)
Введение к работе
Актуальность проблемы. Существует целый ряд объективных факторов, определяющих актуальность проблемы повышения эффективности лечения рецидивов и резистентных к стандартным программам химиотерапии форм рака яичников, и, прежде всего, впечатляющая статистика заболеваемости, смертности, их динамики и особенностей течения опухоли указанной локализации. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), в мире ежегодно регистрируется свыше 165000 новых случаев злокачественных опухолей яичников со смертностью не менее 100000 человек в год. Среди злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин удельный вес рака яичников составляет более 35%. В различных странах заболеваемость раком яичников колеблется в пределах 4-6% от всех злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте [Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2004]. В частности, в США по данным, опубликованным SEER (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results) в 1998 г. было зарегистрировано 25400 новых больных раком яичников, а в 1999 г.- 28200 женщин, со смертельными исходами в 14500 случаев. Соответственно, заболеваемость и смертность заняли 5-е место среди всех злокачественных новообразований у женщин. Колебания стандартизованных показателей заболеваемости в разных группах населения США оказались в пределах от 9,3 до 14,2 на 100000 населения и во много раз выше (25,5 на 100000) среди женщин старше 50 лет [Rubin S.C., Sutton СР., 2001].
В России ежегодно выявляется, как минимум, 11000 больных раком яичников (10,17 на 100000), занимающего 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости и 3-е среди опухолей гинекологического профиля. При этом рост заболеваемости раком яичников за 10 лет составил 8,5% [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2002; Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2004]. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников всех стадий в среднем составляет 30-35%, а увеличение этого показателя в Европе и США за тот же 10-летний срок при использовании платиносодержащих программ химиотерапии составило, соответственно, 3% и 4%. Уже только в течение первого года после окончания лечения погибают 35% больных раком яичников. Очевидно, что причиной этих неудовлетворительных результатов лечения оказываются особенности проявления заболевания к моменту диагностики в III-IV стадиях у 75% больных [Rubin S.C., Sutton G.P., 2001].
Имеются и другие факторы, определяющие подобную статистику, а именно, высокая частота рецидивов, возникающих в течение 10 лет у 80- 85% больных с изначально большими опухолевыми массами и в 60-70% случаев даже у тех, у которых первичная опухоль не превышала 2 см, и наличие первичной рефрактерности к препаратам платины у части больных, подвергающихся химиотерапии по стандартным программам. Частота первичной рефрактерности к монохимиотерапии цисплатином, например, колеблется в разных наблюдениях от 40 до 75%, для комбинированной химиотерапии с циклофосфаном приближается к 40% и лишь при комбинации паклитаксела с цисплатином гораздо ниже - 20- 27%. Применение двух упомянутых комбинаций у первичнорефрактерных к препаратам платины больных дает минимальный ответ- от 12 до 20% в случае использования первой из них и около 50% - второй [Rubin S.C., Sutton G.P., 2001]. Эти обстоятельства, связанные с развитием резистентности к платиносодержащим программам химиотерапии, указывают на необходимость изучения различных, в т.ч. новых цитостатиков, не обладающих перекрестной резистентностью с препаратами платины, паклитакселом и/или циклофосфамидом вследствие различий в механизмах противоопухолевого эффекта. Не имеется недостатка в работах, выполненных на основе такого подхода. Это находит отражение в многочисленных работах отечественных и зарубежных авторов, касающихся больных с рецидивами и платинорезнстентными формами, подвергающихся химиотерапии II линии [Тюляндин С.А., 2004; Харитонова Т.В., 2003; Gore М.Е. et al., 2001]. Однако исследований, касающихся лекарственной терапии тех же больных в III и более поздних линиях крайне мало. Недостаточная изученность этого вопроса связана с тем, что больные с рецидивами и платинорезнстентными формами рака яичников после многократных курсов различной химиотерапии представляют собой весьма трудный контингент, так как их лечение требует не только выбора цитостатиков с целью смены программы химиотерапии, но и учета риска ее использования в аспекте осложнений, т.е. ухудшения качества жизни.
Разброс результатов химиотерапии, являющейся ключевым методом лечения распространенного рака яичников, уже в период лечения II линии усугубляет выбор его для III и последующих линий, что приводит к необходимости постановки специальных сравнительных клинических исследований. Сравнению подлежат также попытки оптимизации химиотерапии с помощью использования новых цитостатиков с ретроспективным клиническим материалом, относящимся к периоду применения преимущественно "бесплатиновых программ" лекарственного лечения с включением алкилирующих агентов, антиметаболитов (метотрексата, 5-фторурацила), антрациклинов и некоторых винкаалкалоидов. Указанные исследования представляются необходимыми для изучения реального вклада новых вариантов моно- и комбинированной химиотерапии в попытки повышения ее эффективности, хотя бы с паллиативной целью, тяжелых контингентов больных с рецидивами и платинорезнстентными формами рака яичников, что является, как показывает современное состояние проблемы, весьма актуальным для клинической онкологии.
Цели исследования. Цели исследования заключались в поиске возможностей повышения эффективности и безопасности лечения рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников с помощью химиотерапии II и последующих линий на основе применения новых цитостатиков.
Задачи исследования. Задачи исследования, соответствующие поставленной цели:
1. Оценка эффективности химиотерапии II и последующих линий без новых цитостатиков при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников на основе анализа ретроспективного материала.
2. Выделение оптимальных программ химиотерапии II и последующих линий без новых противоопухолевых препаратов при той же патологии в результате ретроспективного анализа.
3. Изучение эффективности и переносимости монохимиотерапии II и последующих линий новыми цитостатиками в пероральных лекарственных формах — гексалена (алтретамина), этопозида (вепезида) и капецитабина (кселоды) при рецидивах и платинорезистентных формах рака яичников.
4. Исследование перспективности применения препаратов платины с паклитакселом и новыми цитостатиками - гексаленом (алтретамином) или гемцитабином (гемзаром) для повышения эффективности паллиативного лекарственного лечения больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников.
5. Сопоставление данных ретроспективного анализа с результатами применения программ химиотерапии с новыми цитостатиками для оценки их вклада в повышение эффективности паллиативного лекарственного лечения рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.
Научная новизна работы. Научная новизна работы заключается, прежде всего, в том, что в ней впервые проведен сравнительный анализ эффективности программ химиотерапии II и последующих линий, в т.ч. с использованием алкилирующих агентов и антиметаболитов без препаратов платины, при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников. Новыми являются данные о возможностях применения с паллиативной целью гексалена (алтретамина) в лекарственной терапии тех же категорий интенсивно леченных больных. Новизной отличаются исследования в указанном аспекте перорального этопозида (вепезида) в интенсивном пятидневном режиме, давшие возможность улучшить результаты химиотерапии II и более поздних линий при рецидивах и платинорезистентных формах рака яичников без лимитирующих лечение осложнений и, притом, в амбулаторных условиях.
Приоритетным является обнаруженный лечебный эффект монохимиотерапии капецитабином (кселодой) при аналогичной патологии, позволяющий получать достаточно выраженный клинически значимый эффект без сколько-нибудь существенных осложнений лечения, проводимого в амбулаторных условиях.
Впервые в отечественной практике изучены программы комбинированной химиотерапии с препаратами платины, паклитакселом, гексаленом, гемцитабином и пероральным этопозидом во II и последующих линиях у больных с ранними и поздними рецидивами, а также платннорезистентными формами рака яичников с получением клинически значимых эффектов, свидетельствующих о дополнительных возможностях паллиативного лекарственного лечения тяжелых контингентов больных, у которых они были практически исчерпаны. В пилотных исследованиях получены новые данные о выраженных гемопротекторных свойствах препарата дикарбамин и антиэметическом эффекте сублингвалыюй формы ондансетрона (зофрана) при комбинированной химиотерапии гемцитабином (гемзаром) с препаратами платины, что способствует проведению ее с планируемой интенсивностью без перерыва.
Практическое значение результатов работы. В результате анализа ретроспективного материала показано, что моно- и полихимиотерапия алкилирующими агентами и/или антиметаболитами (тиофосфамидом, в т.ч. в сочетании с метотрексатом и/или 5-фторурацилом) также как комбинации метотрексата с циклофосфаном и винкаалкалоидами, инъекционного этопозида с препаратами платины и без последней, недостаточно эффективны и не должны использоваться в лекарственном лечении II и более поздних линий при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников.
Повторение стандартных программ комбинированной химиотерапии I линии в лекарственном лечении III и более поздних линий (циклофосфан+цисплатин или карбоплатнн) нецелесообразно из-за низкой эффективности в отличие от схемы "САР", включающей доксорубицин, которую допустимо применять в этих случаях, но только при поздних рецидивах.
Применимые без особых ограничений в амбулаторной практике программы монохимиотерапии гексаленом, пероральным этопозидом (вепезидом) в коротком 5-дневном режиме и капецитабином могут быть рекомендованы для паллиативной лекарственной терапии ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников без риска существенных осложнений. В особенности это касается капецитабина (кселоды) и перорального вепезида, дающих в этих условиях наибольший процент общего и клинически значимого эффекта. Комбинированная химиотерапия препаратами платины с гексаленом (алтретамином), гемцитабином (гемзаром) или паклитакселом, в целом, не более эффективна, чем монохимиотерапия. Общий ответ при ее применении достигает 15%, включающий полные ремиссии, а клинически значимый эффект - до 75%, даже в случаях, отличающихся особенно большим распространением опухолевого процесса. В одинаковой степени это же относится и к комбинации гексалена с гемзаром, которая эффективна вне зависимости от степени распространенности процесса и наличия специфических выпотов. Указанной программе следует отдавать предпочтение, как и комбинации карбоплатина с паклитакселом, в т.ч. при ранних рецидивах и резистентных к препаратам платины формах, по сравнению с другими исследованными вариантами полихимиотерапии.
Применение монохимиотерапии пероральными формами цитостатиков и, прежде всего, кселодой и вепезидом, возможно у больных в амбулаторных условиях независимо от количества линий ранее полученной химиотерапии.
Внедрение в практику новых препаратов: дикарбамина в качестве протектора гематологических осложнений и сублингвальных таблеток ондансетрона (зофрана) при комбинированной химиотерапии гемцитабином (гемзаром) с препаратами платины, представляется эффективным, т.к. позволяет проводить указанную химиотерапию с необходимой интенсивностью, хотя и требует дополнительных клинических наблюдений.
Назначение моно- или полихимиотерапии в зависимости от клинической ситуации (общего статуса больных, степени распространения процесса, числа и локализации метастазов и количества ранее проведенных линий лекарственного лечения с препаратами платины, таксанами или без них) с использованием перечисленных новых цитостатиков позволяет получить значимые объективные эффекты, облегчающие состояние больных без существенного риска осложнений (ухудшения качества жизни).
Положения, выносимые на защиту.
1. Широко применявшиеся ранее программы химиотерапии без препаратов платины алкилирующими агентами (тиофосфамид, циклофосфан), антиметаболитами (5-фторурацил, метотрексат), винкаалкалоидами или их сочетаниями мало эффективны в лекарственном лечении рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.
2. Монохимиотерапия пероральными лекарственными формами новых цитостатиков - гексалена (алтретамина), капецитабина (кселоды) и этопозида (вепезида), как препаратов с вновь обнаруженными свойствами, позволяет получать достаточно выраженный общий ответ и клинически значимый эффект у ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников, и, притом, в амбулаторных условиях без риска серьезных осложнений.
3. В числе исследованных вариантов монохимиотерапии особенно перспективным представляется исследованный 5-дневный режим применения пероралыюй формы этопозида (вепезида), позволяющий получить более высокий процент общего ответа (в т.ч., полного) и клинически значимого эффекта при поздних рецидивах у ранее подвергавшихся многочисленным курсам цитостатической терапии больных распространенным раком яичников.
4. Комбинированная химиотерапия гексаленом, гемзаром или паклитакселом с препаратами платины (цисплатином, карбоплатином) у больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников является не более эффективной, чем монохимиотерапия, если она вообще осуществима по общему статусу без риска осложнений.
5. Вместе с тем, наилучший ответ по частоте полных ремиссий у тех же категорий больных и исследованных вариантов полихимиотерапии дает комбинация паклитаксела с препаратами платины, если больные, несмотря на интенсивное предшествующее лечение, не получали таксанов.
6. Использование новых цитостатиков в пероральных лекарственных формах - гексалена (алтретамина), этопозида (вепезида) и капецитабина (кселоды) и комбинированная химиотерапия с некоторыми из них — гексаленом, гемзаром, а также паклитакселом с препаратами платины - позволяет расширить возможности паллиативного лекарственного лечения больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников.
Апробация диссертации. Основные результаты работы обсуждались на научной конференции ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ с участием химиотерапевтического, онкогинекологического отделений, отделения опухолей молочной железы, лаборатории фармакологии и токсикологии противоопухолевых препаратов, представителей кафедры онкологии с курсом клинической радиологии медицинской академии последипломного образования (МАПО).
Результаты работы были представлены на VI Российской онкологической конференции (Москва, 2002 г.), VII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003 г.), IX Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002 г.), юбилейной конференции, посвященной 70-летию НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, конференциях онкологов Томского НИИ онкологии (Томск, 2002 г.), Новосибирского областного онкологического диспансера (Новосибирск, 2002 г.), Казанского клинического онкологического центра Минздрава Республики Татарстан (Казань, 2002 г.), Республиканского онкологического центра Республики Башкортостан (Уфа, 2002 г.), Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера (2003 г.), ежемесячных конференциях районных онкологов Санкт-Петербурга (2004 г.).
Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены и используются в лечебной практике и научных исследованиях в химиотерапевтическом и онкогинекологическом отделениях ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, отделения химиотерапии и клинической фармакологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, Санкт- Петербургского городского клинического онкологического диспансера, онкогинекологического отделения Центрального Научно Исследовательского Рентгено-Радиологического Института МЗ РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященному современному состоянию проблемы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения (материалы ретро- и проспективного исследования). Текст диссертации составляет 292 стр.
машинописи без приложений, содержит 84 таблицы. Список литературы включает 237 источников, в т.ч., 53 отечественных и 184 иностранных.
Монохимиотерапия гексаленом больных с рецидивами и платинорезистентньши формами распространенного рака яичников
Тяжесть контингентов больных с рецидивами и резистентными к стандартным платиносодержащим программам формами распространенного рака яичников требует учета влияния цитостатической терапии поздних линий на качество жизни. С этих позиций представляются оправданными попытки монохимиотерапии противоопухолевыми препаратами, по -отдельности обладающими той или иной активностью в указанной клинической ситуации и меньшей токсичностью, чем в комбинациях. Больные с отягощенным многократными курсами предыдущего лекарственного лечения общим статусом имеют, к тому же, ограниченные гематологические резервы.
Обзор современного состояния проблемы лекарственного лечения подобных больных (глава I) показывает, что в качестве монохимиотерапевтических агентов, не обладающих перекрестной резистентностью с препаратами стандартной химиотерапии, могут выступать мало исследованные гексален, оральный вепезид и практически не изученный при раке яичников пероральный фторпиримидин - капецитабин (кселода). Именно эти цитостатики, важное преимущество которых заключалось в удобстве применения - лекарственных формах для пероралыюго приема - были выбраны для исследования эффективности монохимиотерпии в III и последующих линиях, результаты которого приводятся ниже.
Одним из первых новых цитостатиков, включенных в проспективные исследования, был гексален (алтретамин), подробно рассмотренный в обзоре литературы.
В группу больных, подвергавшихся монохимиотерапии гексалепом, вошло 30 человек. Большинство получали лечение в химиотерапевтических отделениях РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН и РНЦРР (г.Москва). Проведенный анализ полученных материалов показал, что по основным характеристикам данная группа соответствует остальным, анализируемым в работе (табл.32). Так, средний возраст женщин составил 54,5 года, в диапазоне от 41 до 70 лет. Среди морфологических вариантов преобладала серозная аденокарцинома (33,3%), хотя в действительности эта цифра, вероятно, намного выше, принимая во внимание то обстоятельство, что гистотип не был указан у 40% больных. Довольно большой процент случаев - 16,7% - составлял низкодифференцированный рак без уточнения гистотипа. Также у подавляющего большинства больных при первичной диагностике была III-IV стадия процесса (по системе FIGO) - 73,3%.
Следует отметить, что на момент начала МХТ гексаленом значительная часть больных данной группы была в ослабленном состоянии: 40% из них по статусу соответствовали 2-3 ст. по шкале ECOG.
Более половины больных являлись резистентными к стандартным платиносодержащнм программам - 53,3% (включая истинные резистентные формы и ранние рецидивы), что являлось отягчающим фактором; в 13% случаев это были рецидивы в пределах от 6 до 12 месяцев, и у 10 больных (33,3%) монохимиотерапия гексаленом проводилась в качестве II-VIII (!) линии химиотерапии. Уровень СА-125 до начала химиотерапии гексаленом колебался от 94,5 до 2930 Е/мл. Подавляющее число пациенток наблюдались после комбинированного химиохирургического лечения (73,3%), у 20% больных в анамнезе была и лучевая терапия, и лишь у двоих (6,7%) опухоль была технически неудалима и проводилась только химиотерапия. Как видно из табл. 33, все больные данной группы подвергались в прошлом интенсивной лекарственной терапии - в среднем, 11,4 цикла (от 4 до 29 (!) циклов). Количество предшествующих монохимиотерапии гексаленом линий также значительно варьировало: от 1-й (6 больных, 20%) до 4-х - 7-ми (6 больных) и даже 9-й линий у одной больной, имевшей в анамнезе 29 циклов. Все больные без исключения получали ранее платиносодержащую, как правило, стандартную ПХТ по схемам САР/СР/СС, либо ТР/ТС, либо другие программы на базе препаратов платины. Спектр вариантов схем ПХТ и МХТ, использованных в прошлом в анализируемой группе, чрезвычайно широк: комбинации таксотера с карбоплатином, навел ьбином; гемзара с навельбином, цисплатином; монохимиотерапия паклитакселом, вепезидом, топотеканом, гемзаром, таксотером, тиофосфамидом, фторафуром, а также многочисленные «нестандартные» комбинации: "CAF", "CMF", "CF", "CVP", "СРТ", "АР", "VAC" и др. (табл.33).
Применение кселоды (капецитабина) в химиотерапии рецидивов и платинорезистентиых форм рака яичников
Основанием для выбора кселоды в качестве препарата для клинического изучения при распространенном раке яичников ряд особенностей ее действия и, прежде всего, активация до 5-ФУ преимущественно в опухолевой ткани. Проходя через три этапа метаболизма под влиянием ряда ферментов, кселода, в конечном итоге, под воздействием тимидинфосфорилазы (ТФ) опухоли метаболизирует до 5-ФУ, который там накапливается без существенного системного токсического эффекта.
Известно, что рак яичников в принципе чувствителен к 5-ФУ -конечного метаболита превращений кселоды. Монохимиотерапия 5-ФУ при этой патологии дает до 32% объективного ответа, что аргументирует включение препарата в качестве активного компонента многих программ комбинированной химиотерапии. Должно быть также учтено, что расширенное клиническое изучение кселоды показало возможность использования препарата с определенным эффектом, и, помимо основных показаний при раке молочной железы и колоректальном раке, например, при аденокарциноме поджелудочной железы. На фоне упомянутых предпосылок представлялось, что кселода должна быть адекватно изучена при рецидивах рака яичников.
В исследование было включено 19 больных в возрасте от 39 до 79 лет (средний возраст — 53,4 г.) с распространенным раком яичников, имевших рецидивы заболевания или приобретенную резистентность к стандартным платиносодержащим программам. Подробная характеристика больных представлена в табл.45. У 15 больных морфологическим вариантом опухоли была серозная цистаденокарцинома, у 2-х - свстлоклеточная и еще у 2-х больных - эндометриоидная аденокарцинома яичников. Большинство пациенток изначально имели распространенную форму заболевания (III-IV стадия у 84,2%). До монохимиотерапии кселодой (капецитабином) все они получили по две и более линий химиотерапии с обязательным включением платшюсодержащих программ (САР, СР или их комбинации), а у двоих пациенток в качестве I линии был применен таксол с карбоплатином. Более половины больных (11 чел.) имели изначально худший прогноз в плане получения эффекта, т.к. являлись.первичнорефрактерными к стандартным платиносодержащим программам (7 чел.) или имели ранний (до 6 мес. от окончания лечения) рецидив заболевания (4 чел.). В целом, контингент больных был тяжелым, т.к. только у 7 пациенток (36,8%) кселода назначалась в качестве III линии химиотерапии, а у подавляющего большинства - в IV, после многочисленных курсов ПХТ. Отягощенный статус больных подтверждался данными оценки их состояния по шкале ECOG (25% имели 2-3 степень, 42% - 1 степень). Биологическая активность процесса во всех случаях отражалась в повышении уровня СА-125 (колебания от 7,8 до 2354 Е/мл).
Как видно из табл.46, большинство больных на момент включения в исследование имели распространенный процесс (15 из 19) и лишь у 4-х был только рецидив в малом тазу. У половины больных (47,4%) опухоль была
Практически все больные подвергались циторедуктивной операции и, в последующем, курсам химиотерапии (94,7%), из них у 5 больных (26,3%), как этап, была проведена лучевая терапия на малый таз или пораженные процессом области; лишь у одной больной из-за невозможности выполнения циторедукции проводилась только химиотерапия.
Предшествовавшие монохимиотерапии кселодой программы П-Ш, а иногда IV и даже V линии включали: гексален в комбинации с препаратами платины (42,1% больных), гемзар в той же комбинации (57,9% больных), гексален+гемзар или вепезид, Тио-ТЭФ в комбинациях (TMF, Тио-ТЭФ + 5-ФУ), монохимиотерапию таксолом, карбоплатином, оксалиплатином, таксотером, вепезидом, топотеканом, фторурацилом, что в сумме с полученными циклами химиотерапии с препаратами платины составило цикла на 19 больных, т.е., в среднем, по 12,6 цикла на 1 больную. Более подробно предшествующее монохимиотерапии кселодой лечение отражено в табл. 47.
Комбинированная химиотерапия с гексаленом у больных рецидивами и платинорезистентньши формами рака яичников
В исследование было включено 19 больных в возрасте от 39 до 79 лет (средний возраст — 53,4 г.) с распространенным раком яичников, имевших рецидивы заболевания или приобретенную резистентность к стандартным платиносодержащим программам. Подробная характеристика больных представлена в табл.45. У 15 больных морфологическим вариантом опухоли была серозная цистаденокарцинома, у 2-х - свстлоклеточная и еще у 2-х больных - эндометриоидная аденокарцинома яичников. Большинство пациенток изначально имели распространенную форму заболевания (III-IV стадия у 84,2%). До монохимиотерапии кселодой (капецитабином) все они получили по две и более линий химиотерапии с обязательным включением платшюсодержащих программ (САР, СР или их комбинации), а у двоих пациенток в качестве I линии был применен таксол с карбоплатином. Более половины больных (11 чел.) имели изначально худший прогноз в плане получения эффекта, т.к. являлись.первичнорефрактерными к стандартным платиносодержащим программам (7 чел.) или имели ранний (до 6 мес. от окончания лечения) рецидив заболевания (4 чел.). В целом, контингент больных был тяжелым, т.к. только у 7 пациенток (36,8%) кселода назначалась в качестве III линии химиотерапии, а у подавляющего большинства - в IV, после многочисленных курсов ПХТ. Отягощенный статус больных подтверждался данными оценки их состояния по шкале ECOG (25% имели 2-3 степень, 42% - 1 степень). Биологическая активность процесса во всех случаях отражалась в повышении уровня СА-125 (колебания от 7,8 до 2354 Е/мл).
Как видно из табл.46, большинство больных на момент включения в исследование имели распространенный процесс (15 из 19) и лишь у 4-х был только рецидив в малом тазу. У половины больных (47,4%) опухоль была
Практически все больные подвергались циторедуктивной операции и, в последующем, курсам химиотерапии (94,7%), из них у 5 больных (26,3%), как этап, была проведена лучевая терапия на малый таз или пораженные процессом области; лишь у одной больной из-за невозможности выполнения циторедукции проводилась только химиотерапия.
Предшествовавшие монохимиотерапии кселодой программы П-Ш, а иногда IV и даже V линии включали: гексален в комбинации с препаратами платины (42,1% больных), гемзар в той же комбинации (57,9% больных), гексален+гемзар или вепезид, Тио-ТЭФ в комбинациях (TMF, Тио-ТЭФ + 5-ФУ), монохимиотерапию таксолом, карбоплатином, оксалиплатином, таксотером, вепезидом, топотеканом, фторурацилом, что в сумме с полученными циклами химиотерапии с препаратами платины составило цикла на 19 больных, т.е., в среднем, по 12,6 цикла на 1 больную. Более подробно предшествующее монохимиотерапии кселодой лечение отражено в табл. 47.
Кселода в таблетках по 0,5 г назначалась внутрь в дозе 1250 мг/м дважды в день течение 14 дней. Интервал между циклами составлял 1 неделю. Всего было проведено 68 циклов (в среднем, 3,6 цикла). Оценка результатов проводилась в соответствии с критериями ВОЗ (1979), путем бимануального исследования, УЗИ, рентгенографии грудной клетки, компьютерной томографиии и исследования уровня СА-125. Одновременно осуществлялось динамическое наблюдение за гематологическими и биохимическими показателями.
С учетом особой тяжести контингента больных и упомянутого «химиотерапевтического» анамнеза, результаты лечения кселодой (капецитабином) представляются довольно значимыми (см. табл.48).
Полный ответ был зарегистрирован в 1 случае (5,3%), причем у больной был поздний рецидив рака яичников с 1996 (!) года, по поводу которого проводились неоднократные курсы ПХТ (программы CAF, TMF, СРВ), трижды - лучевая терапия на зону метастазирования. После 6-го цикла кселоды была достигнута полная клиническая ремиссия, однако, удалось провести лишь 1 консолидирующий цикл (из-за осложнений лечения от дальнейшей химиотерапии пришлось воздержаться, и эффект продлился только З мес. На фоне монохимиотерапии кселодой после 4-го цикла развился системный васкулит по типу синдрома Свита, транзиторная диплопия, коныонктивит, блефарит, постепенно регрессировавшие после отмены кселоды). У 4-х больных была достигнута частичная клиническая ремиссия, причем двое из них имели первичнорефрактерную форму заболевания, нечувствительную к стандартной химиотерапии I линии с препаратами платины, у одной из них изначально визуализировались метастазы в печени, которые полностью регрессировали после 2-го цикла лечения кселодой. У двух других больных, частично ответивших на монохимиотерапию кселодой, были, соответственно, ранний (что близко по прогнозу к первичнорефрактерным формам) и поздний рецидивы заболевания с метастазами в плевру и парааортальные л/узлы, соответственно. У всех этих больных было проведено 6-7 циклов монохимиотерапии кселодой. Эффект оказался исчерпанным по окончании 6-го или 7-го цикла.
Кроме того, у 4-х больных была достигнута стабилизация процесса, что на фоне неэффективных программ предыдущей комбинированной химиотерапии имело важное клиническое значение, принимая во внимание простоту приема внутрь при малой токсичности препарата и возможность проводить лечение амбулаторно. Стабилизация, в целом, продолжалась 3-4 месяца. Клинически значимый эффект, таким образом, составил 47,5% (9 больных с полным +частичным регрессом + стабилизацией), а объективный ответ - 26,4%, что вполне сопоставимо с данными об эффективности других цитостатиков в монохимиотерапии II линии распространенного рака яичников.
Следует отметить, что в данной группе больных эффекты были получены в «полярных» клинических ситуациях: при неблагоприятном первичнорефрактерном раке (3 больных) и при поздних рецидивах (4 больных), что, однако, не свидетельствует об отсутствии эффективности у больных с «промежуточными» (6-12 мес.) и ранними рецидивами ввиду небольшого числа наблюдений. Отмечалась корреляция лечебного ответа и снижения уровня СА-125 от исходного. Побочные эффекты монохимиотерапии кселодой (капецитабином) являлись дозозависимыми, контролируемыми, носили обратимый характер и, в большинстве случаев, были минимальными или умеренными. Так, из гематологических осложнений (табл.49) наблюдались, в основном, лейкопения и анемия и лишь I—II степени, тромбоцитопения и нейтропения были более редкими (лишь в 10,5% случаев) и спонтанно быстро регрессировали. В единичных случаях было отмечено повышение билирубина и трансаминаз (в пределах 2xN) без клинических проявлений.
Возможности предупреждения рвоты и тошноты при комбинированной химиотерапии гемцитабином с препаратами платины (пилотное исследование)
Одним из существенных осложнений, препятствующих проведению комбинированной химиотерапии гемцнтабином с препаратами платины, является выраженный эметогенный эффект, свойственный как самому гемзару, проявляющийся по сводным данным в 28-60% случаев с тошнотой, так и, в особенности, цисплатину (90% больных). В связи с этим было предпринято специальное пилотное исследование новой лекарственной формы ондансетрона (зофрана) - лингвальных таблеток по профилактике рвоты, тошноты и нарушений аппетита у больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников . Новая лекарственная форма дезинтегрирующихся (распадающихся в полости рта), т.н. лингвальных таблеток зофрана была избрана ввиду того, что обычные таблетки этого антагониста 5-НТз рецепторов мало эффективны по сравнению с внутривенным введением. Сам факт приема таблеток внутрь с водой провоцирует рвоту и лишает уверенности в полной абсорбции препарата в желудке и дистальных отделах желудочно-кишечного тракта, и, соответственно, в эффективности. Предпосылками для проведения исследования послужило также то, что при огромном опыте клинического применения ондансетрона (зофрана) в качестве антиэметика в условиях химиотерапии злокачественных опухолей, данные об использование его новой лекарственной формы по тем же показаниям крайне немногочисленны, имеются только в педиатрической практике, отсутствуют даже в самых обширных обзорах и не представлены в отечественной литературе. Ранее лингвальные таблетки зофрана в качестве антиэметика при комбинированной химиотерапии гемзаром с препаратами платины вообще не изучались.
В группу пилотного исследования антиэметического эффекта лингвальных таблеток ондансетрона было включено 11 больных в возрасте от 41 г. до 60 лет, подвергавшихся комбинированной химиотерапии гемзаром с цисплатином по одной и той же программе: цисплатин 60 мг/м2, внутривенно капелыю в 1-й день, гемзар 1000 мг/м , внутривенно, капельно в 1 и 8 дни 4-х недельного цикла. Принципом исследования был отбор больных с тяжелой рвотой и тошнотой на предыдущих циклах, несмотря на прием зофрана в обычных таблетках, с проведением последующих циклов лечения на фоне использования лингвалыюй формы препарата в дозе 16 мг два раза в сутки из расчета на то, что в последующих за «контрольным» или фоновым циклом химиотерапии не происходит адаптации к эметогенному действию гемзара и цисплатина. Прием лингвальных таблеток начинался в день очередной инъекции и продолжался в течение 2-х последующих суток с прослеживанием за сохранением (или отсутствием) антиэметического эффекта (отсроченной рвоты и тошноты) в течение 6 дней. Одновременно регистрировались нарушения аппетита, как и в предыдущем случае, с использованием общепринятых для этой цели международных критериев.
Как видно из табл.67, вполне удовлетворительный эффект в отношении острой рвоты был получен у 9 из 11 (81,8%) больных в 1 сутки и 10 из 11 (90,9%) - на 2-е. При этом, соответственно, полный контроль рвоты имел место в 54% и 64% наблюдения в 1 и 2 сутки, частичный же - в 27% на тот и другой срок.
Прослеживание в течение 6 дней после инъекции гемзара или цисплатина выявило, возможно, наиболее важный факт отсутствия отсроченной рвоты на протяжении всего указанного срока. В частности, при полном контроле рвоты в 1 день, в последующие дни количество больных с отсутствием рвоты не только не увеличивалось, но даже возрастало и составило во 2,3,4,5 и 6 дни наблюдений, соответственно, 7 из 11 (64%), 8 из 11 (73%), 10 из 11 (91%») и 11 из 11 (100% ). Аналогичным образом подобный симптом, характерный для цисплатина, отсутствовал у больных, первоначально не ответивших на антиэметик или ответивших минимально в 1-е сутки.
Менее выраженным, как следует из табл.68, оказалось влияние лингвальных таблеток ондансетрона на тошноту. Полный контроль тошноты в 1-е сутки отмечался у 4 из 11 (36%) больных - также, как и на 2-е, эффект в виде частичного контроля тошноты на 1-е и 2-е сутки был одинаковым - у 4 из 11 (36%).
В дополнение к попыткам профилактики рвоты и тошноты в период наблюдений учитывалась динамика анорексии, как правило, сопровождавшей химиотерапию в предыдущих курсах. Среди всех 11 больных, ни при основных, ни при повторных циклах лечения в случае приема лингвальных таблеток зофрана не было случаев полного отказа от приема пищи. Нарушения аппетита полностью отсутствовали в 1-е сутки у 3-х из 11 больных (27%), как и во 2-е. Частичные нарушения наблюдались, соответственно, у 5 (45%) и 6 (54,5%) из 11 больных, выраженные - у 3 из 1 (55%) и 2 из 11 (18%) больных.
Проведенное пилотное исследование показало, что лингвальные таблетки ондансетрона (зофрана), поддающиеся дезинтеграции во рту и не требующие глотания с водой, перспективны в качестве объекта дальнейшего изучения и накопления клинического материала, как средства предупреждения острой, отсроченной рвоты, тошноты и анорексии, сопровождающих комбинированную химиотерапию гемзаром с препаратами платины (цисплатином) у больных с рецидивами, платинорефрактерными и резистентными к платиносодержащим программам формами рака яичников.
