Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные аспекты диагностики и лечения распространенного рака яичников 11
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования 36
Глава 3. Метод внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитическои жидкости 53
3.1 Методика внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости 53
3.2. Непосредственные результаты лечения больных при проведении не-
оадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости 59
Глава 4. Сравнительная характеристика различных вариантов предоперационной химиотерапии 74
Глава 5. Исследование биохимических показателей в асцитической жидкости и ее фракциях, а также в крови больных раком яичников в процессе проведения химиотерапии 89
Глава 6. Иммунологические факторы асцитической жидкости больных раком яичников и ее фракций, полученных методом фильтрационной детоксикации 106
Глава 7. Исследование морфологической структуры твердотельных пленок сыворотки крови и белкового концентрата асцитическои жидкости при лечении асцитной формы рака яичников 117
Глава 8. Морфологические изменения в опухолях яичников под влиянием неоадъювантнои внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитическои жидкости 132
Заключение 143
Выводы 156
Практические рекомендации 158
Указатель литературы
- Современные аспекты диагностики и лечения распространенного рака яичников
- Характеристика клинического материала и методов исследования
- Методика внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости
- Сравнительная характеристика различных вариантов предоперационной химиотерапии
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Рак яичников в силу его тяжелого течения и высокой смертности является фатальным заболеванием. По мнению многих специалистов (Винокуров В.Л., 2004; Малек А.В., Бахидзе Е.В., 2005; Антонееева И.И., 2008), это наиболее агрессивная опухоль женских гениталий. Несмотря на возможность использования различных методов лечения - хирургического, лучевого, хи-мио- и иммунотерапии - и высокую чувствительность большинства гистологических типов опухолей яичников к широкому спектру противоопухолевых препаратов, отдаленные результаты лечения таких больных оптимизма не вызывают, а пятилетняя выживаемость по данным разных клиник мира колеблется от 10 до 35% (Жордания К.И., 2002; Сидорова И.С., 2003; Бесова Н.С., Хохлова СВ., 2006; Давыдов М.И., 2006; Лазарев А.Ф., Нечунаева Т.Г., 2007; Давыдов М.И., 2008; Tingulstad S. et al., 2003; Winter-Roach В. et al., 2003; Eitan R. et al, 2005; Aletti G.D. et al, 2007).
Сегодня ни у кого не вызывает сомнений, что лечение злокачественных опухолей яичников должно быть комплексным (Блюменберг А.Г., 2002; Бох-ман Я.В., 2002; Голотина Л.Ю., 2002; Сидоренко Ю.С., 2002; Тюляндин С.А., Переводчикова Д.А., 2007; Жордания К.И., 2008; Alberts D.S., Markman М., Armstrong D., 2002; du Bois A. et al., 2003; Bilgin T. et al, 2005; Colombo N., Gore M., 2007). Однако до сих пор остаются спорными вопросы последовательности методов лечения распространенного рака яичников, пути введения химиопрепаратов (Стенина М.Б., 2006).
Хирургический метод, как первый этап лечения запущенного рака яичников, по данным литературы, далеко не всегда дает возможность выполнения оптимальных циторедуктивных операций (Винокуров В.Л., 2004; Жордания К.И., 2004; Akahira J.I., 2001; Tingulstad S., 2003; Aletti G.D., 2007). В трудах многих авторов показано, что проведение индукционной химиотерапии на первом этапе лечения больных III-IV стадий рака яичников создает благоприятные условия для выполнения операций «полного» объема с минимальными
резидуальными опухолями (Неродо Г.А., 1975; Моисеенко Т.И., 1982; Нико-ленко Л.М., 1988; Евтушенко Г.Е., 1990; Долматова O.K., 1995; Сидоренко Ю.С., 1997; Батова СВ., 1998; Степура Л.А., 1998; Голотина Л.Ю., 2002; Кор-неева И.А., 2003; Мелько А.И., 2005, 2006; Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., 2006; Ansquer Y. et al., 2001; Kayikcioglu F. et al., 2001; Morice P. et al., 2003; Mazzeo F. et al., 2003; Vergote I.B., 2000, 2004; Ben Fatima L. et al., 2006; Everett E.N., 2006; Rosa D.D., 2007).
У большинства больных раком яичников заболевание в основном остается ограниченным брюшной полостью. Принимая во внимание биологические особенности рака яичников, физиологические и анатомические характеристики брюшной полости, фармакологические свойства некоторых противоопухолевых препаратов; внутрибрюшинная химиотерапия теоретически является более рациональным методом лечения по сравнению с внутривенным введением лекарственных препаратов (Сидоренко Ю.С., 1995, 1997, 1999; Голотина Л.Ю., 1995, 2002; Степура Л.А., 1998; Тер-Ованесов М.Д. и соавт., 2007; Dedrick R.L. et. al., 1978; Markman M., 1998, 2006; Deborah К. и Armstrong M.D., 2006; Vermorken J.B., 2006).
В последние десятилетия в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте была на экспериментальном и клиническом материале изучена и доказана эффективность применения химиотерапевтических методик, предусматривающих введение цитостатиков на аутологичных жидких тканях организма (Сидоренко Ю.С., 1997, 2000, 2001, 2002). Асцитическая жидкость является ценной биологической средой организма, содержащей от 10 до 25 грамм белка в одном литре, большая часть которого представлена транспортным белком - альбумином (Костюченко А.Л., 2000; Rossardo L., 1993). Однако, в условиях раковой интоксикации, в ней также содержатся циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины, СА-125, амилаза, каталаза, лактатдегидрогеназа, молекулы средней массы, опухолевые клетки, а активные центры альбумина оказываются блокированными этими веществами (Горо-шинская И.А., Голотина Л.Ю., 2000; Златник Е.Ю., Ушакова Н.Д., 2007). С
7 другой стороны меняется и конформация альбумина. Белок с измененной кон-формацией не может эффективно выполнять свою транспортную функцию. Существуют методы экстракорпоральной детоксикации, позволяющие оптимизировать состав асцитической жидкости не только ее концентрацией, но и существенной модификацией состава с извлечением патологически опасных примесей.
Академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко было предложено логичное решение проведения внутрибрюшинной химиотерапии рака яичников на белковом концентрате асцитической жидкости, получаемой путем фильтрационной детоксикации.
С целью улучшения непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных асцитной формой рака яичников III-IV стадий, а также с целью уменьшения общетоксического воздействия на организм больной, интересно изучить роль и место неоадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости в комплексном лечении больных злокачественными эпителиальными опухолями яичников.
Эти нерешенные вопросы определили цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования
Улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения больных асцитной формой рака яичников в III-IV стадии заболевания с применением неоадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
Разработать метод внутрибрюшинной химиотерапии рака яичников на белковом концентрате асцитической жидкости, полученном путем аппаратной фильтрационной детоксикации экссудата.
Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных асцитной формой рака яичников при применении неоадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости.
3. Изучить побочные реакции и осложнения при применении неоадъювант-
ной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости.
Изучить показатели эндогенной интоксикации больных асцитной формой рака яичников до лечения и на этапах проведения внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости.
Изучить лекарственный патоморфоз опухоли под действием неоадъю-вантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости у больных асцитной формой рака яичников.
Изучить иммунологические и биохимические показатели асцитической жидкости, белкового концентрата и фильтрата, полученные путем фильтрационной детоксикации.
Исследовать структуру фаций асцитической жидкости и сыворотки крови больных асцитной формой рака яичников.
Научная новизна работы В диссертационной работе впервые:
Разработан и клинически апробирован способ лечения больных распространенным раком яичников с применением внутрибрюшинной неоадъю-вантной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости (Решение патентной экспертизы от 29.09.2008 о выдаче патента на изобретение по заявке № 2007125170/14 (027401), приоритет от 3.07.2007).
Изучены эффективность и токсичность метода неоадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости, показатели эндогенной интоксикации, показана высокая противоопухолевая активность и более низкая токсичность по сравнению со стандартной методикой внутрибрюшинной химиотерапией.
Проведен сравнительный анализ непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных распространенным раком яичников с применением внутрибрюшинной полихимиотерапии на белковом концентра-
те асцитической жидкости со стандартной методикой внутрибрюшинной ци-
тостатической терапии.
Изучен лекарственный патоморфоз опухолей яичников после применения предоперационной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости.
Изучены иммунологические и биохимические показатели асцитической жидкости, обосновано применение метода фильтрационной детоксикации для получения белкового концентрата у больных асцитной формой распространенного рака яичников.
Исследованы структура фаций асцитической жидкости и сыворотки крови больных асцитной формой рака яичников.
Практическая значимость работы
Детально разработан и апробирован метод неоадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости, который позволяет улучшить непосредственные результаты лечения, повысить операбельность больных, значительно снизить токсичность проводимой терапии, увеличить общую и безрецидивную выживаемость больных. Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение неоадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости в комплексном лечении больных асцитной формой рака яичников.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Метод неоадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости внедрен и применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Основное положение, выносимое на защиту
Целесообразность применения неоадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости в комплексном лечении больных асцитной формой рака яичников III-IV стадии с целью улучшения непосредственных и ближайших результатов.
10 Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась 5 февраля 2009 на заседании Ученого Совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, получено решение патентной экспертизы от 29.09.2008г о выдаче патента на изобретение «Способ лечения распространенного рака яичников» по заявке № 2007125170/14 (027401), приоритет от 3.07.2008.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 341 источник, из них 181 отечественных и 160 зарубежных. Работа содержит 38 таблиц и 31 рисунок.
Современные аспекты диагностики и лечения распространенного рака яичников
В начале третьего тысячелетия рак яичников остаётся одним из самых тяжёлых онкогинекологических заболеваний (Мерабишвили В.М., 2007; VasyeP.A. etal.,2001).
По данным международного агентства по изучению рака (IARC), ежегодно в мире регистрируется более 200 000 новых случаев рака яичников, и более 110 000 женщин погибают от прогрессирования заболевания (Урман-чеева А.Ф., 2002; Жордания К.И., 2004). Если удельный вес рака яичников в структуре онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100 тыс. женского населения значительно варьирует. В Европе, особенно в Северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие - 10 и более наблюдений на 100 тысяч. В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии, включая индустриальные страны, такие как Япония, но исключая Израиль, эти показатели значительно ниже (7 и ниже на 100 тыс.) (Роузвия С.К., 2004). За последние 20 лет уровни заболеваемости раком яичников в большинстве стран с высоким риском (Скандинавия, Великобритания, США, Канада) остаются стабильными и даже несколько снижаются. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском, таких как Япония, Сингапур, Индия, а также в некоторых странах Южной и Восточной Европы (Португалии, Испании, Польше) (Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2000; Харитонова Т.В., Поддуб-ная И.В., 2004). Ежегодно в США регистрируется 26 700 новых больных злокачественными опухолями яичников и 16 090 женщин умирают от этого заболевания (Parker S.L. et al., 1996; Coucos G., Rubin S., 2001; Thigpen J. et al., 2005), а число пациенток, страдающих раком яичников, составляет 4% от всех женщин с онкологическими заболеваниями (Jcmal A. et al., 2004). В странах СНГ доля рака яичников в структуре заболеваемости минимальная в Молдове и Беларуси (3,5 и 4,4% соответственно), максимальная в Киргизии (6,6%). Стандартизированный показатель заболеваемости в странах СНГ составляет от 6 до 10,5 на 100 000 женского населения (Аксель Е.М., 2006).
В России ежегодно рак яичников выявляется у 12,1 тысяч женщин, занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости и третье место среди гинекологических опухолей (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2003; Харитонова Т.В., 2004; Жордания К.И., 2005; Тамаева З.Э., 2005; Чиг-ринова Е.В., 2007). В 2004 году под наблюдением в нашей стране находились 72,5 тыс. больных раком яичников (Жордания К.И., Паниченко И.В., 2007). Анализ данных о состоянии онкологической помощи больным злокачественными опухолями женских половых органов показал, что в 2004г. в России доля морфологически верифицированных диагнозов при раке яичников (85,4%) была ниже таковой при раке шейки матки (97,3%) и тела (96,0%) матки. Однако, при раке яичников отмечены самая низкая численность кон-тингентов, состоящих на учете на конец года (72 500 чел.), минимальный индекс их накопления (6,3) и максимальная летальность (10%) (Аксель Е.М., 2006). Прирост заболеваемости за 5 лет составил 4% (15-е ранговое место), или 12,1 тыс. больных в год (Киприянова Н.С. и соавт., 2004; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). Среднегодовой прирост заболеваемости раком яичников в России составляет 1,58% (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2008).
Смертность от рака яичников занимает пятое ранговое место в структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин. В среднем, в мире в год от рака яичников умирают 74 000 больных всех возрастных групп, что составляет 5,7% от числа женщин, больных злокачественными новообразованиями (Memarzadeh S., Вегес J.C., 2001). В России ежегодно умирает от рака яичников более 12 тыс. молодых женщин, а результаты пятилетней выживаемости не превышают 30%, несмотря на применение в комплексном лечении препаратов платины,, а в последнее время и таксанов (Аксель Е.М. и соавт., 1999; Блюменберг А.Г., 2002; Давыдов М.И., 2003; Лазарев А.Ф., Не чунаева Т.Г., 2007). При субоптимально операбельной III - IV стадиях заболевания 5-й летняя выживаемость составляет менее 10% (Переводчикова Н.И., 2005). По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 1 - летняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3 - летняя - 41%, 5 - летняя - 35% (Жордания К.И., 2002). В ряде развитых стран смертность от злокачественных опухолей яичников выше, чем при раке шейки и тела матки вместе взятых. В возрасте 40-69 лет он является причиной смерти 14% женщин, больных злокачественными новообразованиями. За период с 1999 по 2004 годы в мире отмечен рост стандартизированного показателя смертности от рака яичников (Аксель Е.М., 2006). Каждая третья пациентка умирает в течение первого года после установления диагноза (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2003).
Интерес отечественных и зарубежных исследователей к лечению рака яичников объясняется трудностями ранней диагностики, частыми рецидивами даже при начальных стадиях заболевания и неудовлетворительными результатами лечения диссеминированных форм. Высокая смертность связана с тем, что из-за отсутствия эффективной скрининговой программы и скрытого течения заболевания, у большей части больных на момент установления диагноза определяется распространенный процесс. На долю ранних стадий заболевания приходится 30-32% выявленных больных, в то время как распространенные формы выявляются в 68-70%о наблюдений (Аксель Е.М., 2001; Жордания К.И., 2002; Горбунова В.А., Блюменберг А.Г., 2004; Мелько А.И., Ашрафян Л.А., 2006; Чекалова М.А., Поддубная И.В., 2007; Кидралиев P.P., 2007; Ульрих Е.А., 2007). В последнее время появляется все больше исследований, доказывающих склонность рака яичников к диссеминации на ранних стадиях. Так, F. Abdul-Karim и соавт. (1990г.) и J. Dauplat (1987г.) описывают обнаружение ими гематогенных микрометастазов при аутопсиях в печени, легком и костях скелета в 28% случаев уже при II стадии. По данным W. Janni и соавт. (2000г.), у хирургически стадированных больных с I - III ста 14 дней заболевания при исследовании костного мозга моноклональными антителами к цитокератину микрометастазы рака яичников выявляются у 30% обследованных.
Вся сложность проблемы рака яичников заключается в особенностях этиологии и патогенеза опухолей этого органа, в уникальности самой природы яичника и его роли в жизнедеятельности женского организма. Многокомпонентное строение гонад, сочетание структур самых разных функциональных направлений обуславливают широчайший спектр гистологических форм новообразований этого органа. Если же принять во внимание еще и переходные формы, то количество вариантов опухолей яичников возрастает в геометрической прогрессии (Карселадзе А.И., 2000; Голотина Л.Ю., 2002; Бирюкова А.А., 2006; Piver M.S. et al.; 1991).
Необычность этиологии и патогенеза новообразований яичников подтверждается случаями мультицентрического роста, когда первичные очаги опухоли обнаруживаются в забрюшинном пространстве, выраженной диссе-минацией по брюшной полости, но при визуально неизмененных яичниках (Бохман Я.В., 2002; Struewing J.P. et al., 1994).
Происхождение злокачественных эпителиальных опухолей яичников остается неясным как из-за бессимптомного на первых порах течения болезни, так и из-за отсутствия адекватных экспериментальных моделей, отражающих главные черты опухоли у человека. Общепринято, что большинство эпителиальных опухолей развивается из поверхностного целомического эпителия яичников, обуславливающего разнообразие фенотипов рака яичников (Auno-Ые В. et al, 2000; Vanderhyden B.C. et al., 2003; Nikitin A.Y. et al., 2004;).
Характеристика клинического материала и методов исследования
Клиническим материалом для настоящего исследования послужили данные о 62 больных распространенным раком яичников в ШС - IV стадии заболевания с асцитной формой, подвергшихся лечению в отделении гинекологии Ростовского научно-исследовательского института в период с 2005 по 2008 годы.
В зависимости от способа проводимой неоадъювантной химиотерапии (XT), больные разделены на 2 группы (табл. 2.1): основная — внутрибрюшин-ная химиотерапия с использованием концентрата асцитическои жидкости (ВБХАТ) и контрольная - внутрибрюшинная химиотерапия (ВБХТ).
Основную группу составили 32 больные, которым в предоперационном периоде проводилась внутрибрюшинная химиотерапия с использованием в качестве растворителя химиопрепаратов концентрата собственной асцитическои жидкости больной, по предложенной в 2005 году академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко и разработанной нами методике. Для сравнительной оценки клинической характеристики больных сначала представлена клиническая характеристика обеих групп больных (62 человека), а в последствии будет дана более подробная характеристика основной группы больных, включенных в исследование.
Как видно из представленной таблицы, наибольшее количество больных отмечалось в возрастной группе 50-59 лет (27,4%) и 60-69 лет (37,1%), таким образом, основная масса больных - 43 женщины (69,4±6,0%) - приходилась на возраст от 40 до 69 лет.
При сравнительной оценке возрастного состава каждой группы больных было установлено, что группы идентичны по возрасту.
Распространенность опухолевого процесса определялась согласно классификации Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) и по системе TNM (6-е издание, 2003г.). При поступлении стадирование осуществлялось на основании клинико-инструментальных данных: локального статуса, рентгенограммы органов грудной клетки, СРКТ брюшной полости и малого таза, УЗИ брюшной полости и малого таза. У 39 женщин (63%) установлена ШС стадия заболевания, у 23 пациенток (37%) установлена IV стадия. Окончательно стадия заболевания, гистоструктура и градация опухоли уточнялась интраоперационно, причем расхождения в стадировании процесса до и после операции не было ни в одном случае.
По стадиям заболевания больные в исследуемых группах распределились следующим образом (табл. 2.3; рис. 2.1):
На основании представленных данных следует, что обе сравниваемые группы больных по степени распространения заболевания были идентичны ми. В дальнейшем будет подробно представлена характеристика основной группы больных - 32 пациентки, которым проводились индукционные курсы внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости.
Диагноз подтвержден в 100% случаев в соответствии с гистологической классификацией опухолей яичников, предложенной ВОЗ в 1996г. в Женеве. Данные о гистологической структуре опухоли представлены в таблице 2.4.
Сравниваемые в исследовании группы были идентичны по гистологическому типу опухоли. У большинства больных (67,7±5,9%) имела место серозная цистаденокарцинома (у 22 больных (68,8%) основной группы и у 20 больных (66,7%) контрольной группы), что в прогностическом плане является крайне неблагоприятным гистологическим типом опухоли. Муцинозная цистаденокарцинома встречалась у 11,3% женщин (9,4% в основной группе и 13,3% в контрольной). Эндометриоидная цистаденокарцинома в нашем ис следовании отмечена у 9,7% больных (6,3% в основной группе и 13,3% в контрольной). Сравнительно редко, всего в 2 случаях (3,2%), верифицирована серозно-муцинозная цистаденокарцинома. Малодифференцированные раки встречались у 8,1% женщин (у 3 больных (9,4%) основной группы и у 2 больных (6,7%) контрольной группы).
Таблица 2.4 Из представленной таблицы 2.5 видно, что сравниваемые группы не отличались по степени градации опухоли. У большинства больных, включенных в наше исследование, отмечены низкая (32,3%) и умеренная (59,7%) степени дифференцировки опухолевых клеток, что тоже является одним из неблагоприятных прогностических факторов. Высокая степень дифференцировки опухоли наблюдалась лишь в 8% случаев.
При поступлении больных в стационар проводилось детальное изучение анамнеза и длительности заболевания, объективное обследование состояния внутренних органов, включающее: общие анализы крови и мочи, биохимиче 40 ские показатели сыворотки крови (глюкоза, протромбиновый индекс и международное нормализованное отношение, общий белок, билирубин, транса-миназы, мочевина, креатинин), анализ уровня маркера СА-125, рентгенографию органов грудной клетки, электрокардиографию, ультразвуковое исследование печени, поджелудочной железы, почек, забрюшинных лимфоузлов, органов малого таза, фиброгастроскопию, ирригоскопию, при необходимости колоноскопию и цистоскопию. При необходимости больным выполнялась спиральная рентгенконтрастная компьютерная томография (СРКТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Цитологическая верификация диагноза проводилась всем больным путем исследования асцитической жидкости, полученной при пункции передней брюшной стенки или заднего свода влагалища.
Методика внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости
Метод внутрибрюшинной химиотерапии с использованием белкового концентрата асцитической жидкости применен в качестве индукционной и адъювантной химиотерапии у 32 больных распространенным раком яичников.
У всех исследуемых (100%) при поступлении в стационар выявлен асцит, у 14 (22,6%) из них асцит сочетался с экссудативным плевритом. Все пациентки на первом этапе лечения подвергались неоадъювантной химиотерапии с использованием в качестве носителя химиопрепаратов белкового концентрата собственной асцитической жидкости больной, причем количество курсов у каждой больной определялось индивидуально. После второго этапа лечения - хирургического - все больные подвергались адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии.
Целью внутрибрюшинной химиотерапии с использованием белкового концентрата асцитической жидкости больной, с одной стороны, являлась попытка повысить эффективность проводимой терапии, улучшить качество жизни больных, а с другой, уменьшить количество осложнений химиотерапии у данной категории соматически ослабленных и пожилых больных.
В результате проведенных в нашем институте исследований механизмов и эффектов воздействия химиотерапии на аутологичных жидкостях было установлено, что:
- целый ряд химиотерапевтических препаратов обладает тропностыо к белкам крови, и, в частности, к альбумину, который транспортирует лекарственные препараты, связывает продукты метаболизма, эндо- и экзогенные токсины, доставляет их в органы физиологических детоксикационных систем организма с последующим выведением, обеспечивая процессы физиологиче ской детоксикации; - фиксация химиопрепарата на активных центрах альбумина обеспечивает направленный транспорт химиопрепарата к клеткам-мишеням в очаги повреждения; - значительно снижается скорость метаболизма и выведения химиопрепарата из организма, увеличивается время его циркуляции в системном кровотоке; - уменьшается интенсивность «ускользания» опухолевых клеток от хи-миотерапевтического воздействия.
Это послужило обоснованием к разработке, изучению и последующему внедрению в широкую клиническую практику нашего института метода внут-рибрюшинного введения химиопрепаратов на собственной асцитической жидкости больных раком яичников (Решение патентной экспертизы от 29.09.2008 о выдаче патента на изобретение «Способ лечения больных распространенным раком яичников» по заявке № 2007125170/14 (027401), приоритет от 3.07.2007).
Вместе с тем, необходимо отметить, что содержание альбумина в общем объеме экссудата для проведения химиотерапии невелико, а его эффективная связывающая способность значительно снижена вследствие загруженности в условиях раковой интоксикации биологически активных центров связывания молекулы альбумина токсическими метаболитами, продуктами метаболизма лекарственных препаратов, применяемых больными.
Исходя из этого, нами была поставлена задача увеличения концентрации белка в единице объема асцитической жидкости, используемой для проведения химиотерапии в сочетании с деблокированием - детоксикацией биологически активных центров альбумина - доменов связывания с цитостатиками.
С этой целью нами был предложен и внедрен в клиническую практику нашего института метод фильтрационной детоксикации асцитической жидкости, предварительно эвакуированной у больной, для проведения химиоте рапии. Методика проведения ВБХАТ: 1. Эвакуация и фильтрационная детоксикация асцитическои оісидкости. Для лапароцентеза использовались подключичные катетеры диаметром 1,4 мм (удостоверение на рац. предложение № 1 от 30.08.87, авт. М.Д. Холодный, Л.Ю. Голотина и соавт.), что позволило не только механически эвакуировать асцитическую жидкость, но и подвергать ее фильтрационной де-токсикации для получения белкового концентрата.
Лапароцентез проводили в чистой перевязочной с соблюдением всех правил асептики и антисептики. После предварительного местного обезболивания раствором новокаина или лидокаина в левой подвздошной области, а если она занята опухолью, то в свободном от нее месте, производили пункцию передней брюшной стенки иглой для пункции магистральных сосудов. После получения асцитическои жидкости, с помощью полихлорвинилового проводника в брюшную полость вводили подключичный катетер № 1,4, на боковой стенке которого заранее вырезалось отверстие диаметром 0,5-1,0 мм. Катетер фиксировали к коже лейкопластырем.
Больную переводили в диализный зал. Асцитическую жидкость через установленный катетер, удлиненный съемной полихлорвиниловой трубкой, собирали в стерильный пакет для сбора фильтрата "Filtrat beuter/filtrate bag 10 1" фирмы «Фрезениус». После сбора производили фильтрационную детокси-кацию асцитическои жидкости аппаратом для проведения почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус» с использованием гемофильтра с мембраной по-лиметилметакрилат (площадь - 1,6м , коэффициент ультрафильтрации - 31 мл/час мм Hg). Полученная асцитическая жидкость с заданной скоростью, обеспечивающей наиболее адекватный клиренс детоксикации - 250 мл/мин, перфузировалась перистальтическим насосом через гемофильтр. Физико-химические свойства мембраны используемого гемофильтра и величина пор таковы, что путем диффузии через поры мембраны гемофильтра выводится вода, содержащая продукты средней, высокой и низкомолекулярной массы.
Кроме того, мембрана гемофильтра обладает высокой сорбционной способностью, конкурирующей с молекулой альбумина, отрывая от поверхности альбумина фиксированные ингредиенты. Таким образом, изменение осмотического градиента жидкости до и после прохождения через мембрану, а также сорбционные эффекты диализирующей мембраны обеспечивают деблокирование биологически активных центров поверхности альбумина. Полученный белковый концентрат и фильтрат исследовали цитологически.
Для определения наиболее адекватного режима детоксикации мы проводили сравнительную характеристику при использовании различных мембран (полисульфон, полиметилметакрилат) - диализаторы F-6, F-8, F-40, F-60 фирмы «Фрезениус» и UL-1,6 фирмы «Тогау». Установлена наиболее эффективная детоксикационная способность UL-1,6 (р 0,05). При этом наиболее оптимальная скорость перфузии является 250 мл/мин, что соответствует данным литературы об использовании оптимальных скоростей при обработке крови и плазмы.
Сравнительная характеристика различных вариантов предоперационной химиотерапии
Метод внутрибрюшинной химиотерапии с использованием белкового концентрата асцитической жидкости применен в качестве индукционной и адъювантной химиотерапии у 32 больных распространенным раком яичников.
У всех исследуемых (100%) при поступлении в стационар выявлен асцит, у 14 (22,6%) из них асцит сочетался с экссудативным плевритом. Все пациентки на первом этапе лечения подвергались неоадъювантной химиотерапии с использованием в качестве носителя химиопрепаратов белкового концентрата собственной асцитической жидкости больной, причем количество курсов у каждой больной определялось индивидуально. После второго этапа лечения - хирургического - все больные подвергались адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии.
Целью внутрибрюшинной химиотерапии с использованием белкового концентрата асцитической жидкости больной, с одной стороны, являлась попытка повысить эффективность проводимой терапии, улучшить качество жизни больных, а с другой, уменьшить количество осложнений химиотерапии у данной категории соматически ослабленных и пожилых больных.
В результате проведенных в нашем институте исследований механизмов и эффектов воздействия химиотерапии на аутологичных жидкостях было установлено, что:
- целый ряд химиотерапевтических препаратов обладает тропностыо к белкам крови, и, в частности, к альбумину, который транспортирует лекарственные препараты, связывает продукты метаболизма, эндо- и экзогенные токсины, доставляет их в органы физиологических детоксикационных систем организма с последующим выведением, обеспечивая процессы физиологиче ской детоксикации; - фиксация химиопрепарата на активных центрах альбумина обеспечивает направленный транспорт химиопрепарата к клеткам-мишеням в очаги повреждения; - значительно снижается скорость метаболизма и выведения химиопрепарата из организма, увеличивается время его циркуляции в системном кровотоке; - уменьшается интенсивность «ускользания» опухолевых клеток от хи-миотерапевтического воздействия.
Это послужило обоснованием к разработке, изучению и последующему внедрению в широкую клиническую практику нашего института метода внут-рибрюшинного введения химиопрепаратов на собственной асцитической жидкости больных раком яичников (Решение патентной экспертизы от 29.09.2008 о выдаче патента на изобретение «Способ лечения больных распространенным раком яичников» по заявке № 2007125170/14 (027401), приоритет от 3.07.2007).
Вместе с тем, необходимо отметить, что содержание альбумина в общем объеме экссудата для проведения химиотерапии невелико, а его эффективная связывающая способность значительно снижена вследствие загруженности в условиях раковой интоксикации биологически активных центров связывания молекулы альбумина токсическими метаболитами, продуктами метаболизма лекарственных препаратов, применяемых больными.
Исходя из этого, нами была поставлена задача увеличения концентрации белка в единице объема асцитической жидкости, используемой для проведения химиотерапии в сочетании с деблокированием - детоксикацией биологически активных центров альбумина - доменов связывания с цитостатиками.
С этой целью нами был предложен и внедрен в клиническую практику нашего института метод фильтрационной детоксикации асцитической жидкости, предварительно эвакуированной у больной, для проведения химиоте рапии. Методика проведения ВБХАТ: 1. Эвакуация и фильтрационная детоксикация асцитическои оісидкости. Для лапароцентеза использовались подключичные катетеры диаметром 1,4 мм (удостоверение на рац. предложение № 1 от 30.08.87, авт. М.Д. Холодный, Л.Ю. Голотина и соавт.), что позволило не только механически эвакуировать асцитическую жидкость, но и подвергать ее фильтрационной де-токсикации для получения белкового концентрата.
Лапароцентез проводили в чистой перевязочной с соблюдением всех правил асептики и антисептики. После предварительного местного обезболивания раствором новокаина или лидокаина в левой подвздошной области, а если она занята опухолью, то в свободном от нее месте, производили пункцию передней брюшной стенки иглой для пункции магистральных сосудов. После получения асцитическои жидкости, с помощью полихлорвинилового проводника в брюшную полость вводили подключичный катетер № 1,4, на боковой стенке которого заранее вырезалось отверстие диаметром 0,5-1,0 мм. Катетер фиксировали к коже лейкопластырем.
Больную переводили в диализный зал. Асцитическую жидкость через установленный катетер, удлиненный съемной полихлорвиниловой трубкой, собирали в стерильный пакет для сбора фильтрата "Filtrat beuter/filtrate bag 10 1" фирмы «Фрезениус». После сбора производили фильтрационную детокси-кацию асцитическои жидкости аппаратом для проведения почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус» с использованием гемофильтра с мембраной по-лиметилметакрилат (площадь - 1,6м , коэффициент ультрафильтрации - 31 мл/час мм Hg). Полученная асцитическая жидкость с заданной скоростью, обеспечивающей наиболее адекватный клиренс детоксикации - 250 мл/мин, перфузировалась перистальтическим насосом через гемофильтр. Физико-химические свойства мембраны используемого гемофильтра и величина пор таковы, что путем диффузии через поры мембраны гемофильтра выводится вода, содержащая продукты средней, высокой и низкомолекулярной массы.
Кроме того, мембрана гемофильтра обладает высокой сорбционной способностью, конкурирующей с молекулой альбумина, отрывая от поверхности альбумина фиксированные ингредиенты. Таким образом, изменение осмотического градиента жидкости до и после прохождения через мембрану, а также сорбционные эффекты диализирующей мембраны обеспечивают деблокирование биологически активных центров поверхности альбумина. Полученный белковый концентрат и фильтрат исследовали цитологически.
Для определения наиболее адекватного режима детоксикации мы проводили сравнительную характеристику при использовании различных мембран (полисульфон, полиметилметакрилат) - диализаторы F-6, F-8, F-40, F-60 фирмы «Фрезениус» и UL-1,6 фирмы «Тогау». Установлена наиболее эффективная детоксикационная способность UL-1,6 (р 0,05). При этом наиболее оптимальная скорость перфузии является 250 мл/мин, что соответствует данным литературы об использовании оптимальных скоростей при обработке крови и плазмы.
