Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 10
1.1. Введение 10
1.2. Хирургическое лечение 11
1.3. Эволюция первой линии химиотерапии рака яичников 15
1.4. Интенсивные режимы химиотерапии (с уплотненным графиком введений) 20
1.5. Внутрибрюшинная химиотерапия 24
1.6. Применение ингибиторов ангиогенеза 32
2. Материалы и методы 41
3. Результаты собственных исследований 47
3.1. Оценка режима «цисплатин + паклитаксел каждые 2 недели» 47
3.1.1. Характеристика больных 47
3.1.2. Дизайн исследования 50
3.1.3. Результаты лечения 52
3.1.3.1. Токсичность 52
3.1.3.2. Интенсивность доз в комбинации «паклитаксел + цисплатин каждые 2 недели» 55
3.1.3.3. Эффективность комбинации «паклитаксел цисплатин каждые 2 недели» 57
3.2. Оценка режима «паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели евацизумаб» 61
3.2.1. Характеристика больных 61
3.2.2. Дизайн исследования 63
3.2.3. Результаты лечения 65
3.2.3.1. Токсичность 65
3.2.3.2. Интенсивность доз препаратов в комбинации «паклитаксел еженедельно и карбоплатин
каждые 3 недели ± бевацизумаб» 68
3.2.3.3. Эффективность комбинации «паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели ± бевацизумаб» 69
3.3. Внутрибрюшинная химиотерапия 1 линии при распространенном раке яичников 73
3.3.1. Характеристика больных 73
3.3.2. Методика имплантации внутрибрюшинной порт-системы 75
3.3.3. Дизайн исследования 79
3.3.4. Результаты лечения 80
3.3.4.1. Токсичность 80
3.3.4.1.1. Местные осложнения, связанные с порт-системой и внутрибрюшинным введением препаратов 81
3.3.4.1.2. Системная токсичность 82
3.3.4.2. Дозовая интенсивность 83
3.3.4.3. Эффективность внутрибрюшинной химиотерапии 84
3.3.5. Удаление внутрибрюшинной порт-системы 85
3.4. Сравнение эффективности и токсичности исследуемых режимов XT с историческим контролем 88
3.4.1. Сравнительный анализ эффективности проводимых режимов XT с историческим контролем 90
3.4.2. Сравнительный анализ дозовой интенсивности проспективных режимов XT с историческим контролем 93
3.4.3. Сравнительный анализ токсичности проводимых режимов XT с историческим контролем 95
3.5. Сравнительный анализ отдаленных результатов стандартных и дозоинтенсивных режимов химиотерапии 98
3.5.1. Клинико-морфологическая характеристика 99
3.5.2. Полученные результаты 100
3.6 Факторы риска, влияющие на время до прогрессирования 108
3.6.1. Однофакторный анализ признаков, оцениваемых на момент начала химиотерапии и влияющих на ВДП 108
3.6.2. Многофакторный анализ признаков, влияющих на сроки ремиссии в объединенной группы больных 110
Заключение 114
Выводы 125
Список литературы 127
- Хирургическое лечение
- Оценка режима «паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели евацизумаб»
- Внутрибрюшинная химиотерапия 1 линии при распространенном раке яичников
- Сравнение эффективности и токсичности исследуемых режимов XT с историческим контролем
Введение к работе
Актуальность темы
Рак яичников (РЯ) занимает шестое место в структуре общей онкологической заболеваемости и третье – среди всех гинекологических новообразований, являясь причиной смерти около 7000 больных в России ежегодно. На фоне ощутимого прогресса в лекарственном лечении ряда солидных опухолей последние существенные изменения в терапии рака яичников относятся к 90-м годам прошлого столетия и связаны с появлением таксанов. Современным стандартным подходом является хирургическое лечение и химиотерапия с включением производных платины и паклитаксела. Особенности развития болезни, обуславливающие позднюю диагностику (на III-IV стадиях у 75% больных), определяют низкие результаты лечения: медиана продолжительности жизни составляет 36-48 мес., несмотря на то, что РЯ рассматривается как химиочувствительная опухоль.
Основными направлениями поиска более эффективных лекарственных методов в настоящее время являются интенсификация режимов химиотерапии, в том числе применение внутрибрюшинной химиотерапии, включение в схемы принципиально новых (в том числе таргетных) препаратов, а также индивидуализация лечения.
В ряде работ, выполненных в конце 90-х годов XX-ого века, предпринимались попытки увеличения дозовой интенсивности за счет еженедельного введения как таксанов, так и производных платины. Однако эти исследования малочисленны и в большинстве своем были исследованиями II фазы. Режимы с двухнедельными интервалами при РЯ практически не изучены, хотя они более удобны, чем еженедельные.
Учитывая преимущественное распространение опухоли по брюшине, перспективным направлением химиотерапии у больных РЯ III стадии после оптимальной циторедуктивной операции является внутрибрюшинная химиотерапия, основная цель которой – воздействие на метастазы по брюшине путем создания высокой концентрации препаратов в брюшной полости.
В последнее время большое внимание уделяется ангиогенезу как важному звену опухолевой прогрессии, инвазии и метастазирования. У больных РЯ монотерапия бевацизумабом оказалась эффективной как при платино-чувствительных, так и платино-резистентных рецидивах. Изучение комбинаций с включением бевацизумаба в качестве первой линии лечения представляет большой интерес.
Несмотря на множество исследований, направленных на улучшение результатов лекарственной терапии РЯ, значение новых подходов до сих пор окончательно не определено, в связи с чем планируемая нами работа представляется актуальной.
Цель исследования
Целью исследования является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных РЯ Iс-IV стадий. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Оценить эффективность и токсичность трех интенсивных режимов химиотерапии I линии:
а) цисплатин 50 мг/м2 внутривенно (в/в) + паклитаксел 150 мг/м2 в/в каждые 2 недели, 9 курсов (40 больных);
б) карбоплатин AUC6 в/в 1 день + паклитаксел 80 мг/м2 в/в в 1,8,15 дни ± бевацизумаб 7,5 мг/кг в/в в 1 день каждые 3 недели, 6 курсов; бевацизумаб – в течение одного года или до прогрессирования (25 больных).
в) внутрибрюшинная химиотерапия: паклитаксел 135 мг/м2 в/в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 внутрибрюшинно (в/б) во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели, 6 курсов (10 больных);
-
Сравнить эффективность и токсичность интенсивных режимов химиотерапии со стандартными режимами лечения, проводимыми 1 раз в 3 недели (группа исторического контроля).
-
Оценить эффективность изучаемых режимов химиотерапии в различных подгруппах больных РЯ в зависимости от объема циторедуктивной операции, гистологического варианта опухоли, общего состояния, возраста, уровня маркера СА 125 с целью индивидуализации лечения.
Научная новизна исследования
В работе изучен новый высокоэффективный дозоинтенсивный химиотерапевтический режим «паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 каждые 2 недели», оценена его эффективность и токсичность, в том числе в качестве предоперационной химиотерапии.
Оценена эффективность и токсичность режима «паклитаксел 80 мг/м2 1,8,15 дни + карбоплатин AUC6 каждые 3 недели ± бевацизумаб 7,5 мг/кг» в качестве первой линии лечения.
Оценена эффективность и токсичность режима с внутрибрюшинным введением химиопрепаратов «паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 в/б во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели» у больных III стадией РЯ после оптимальной циторедуктивной операции.
Проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности интенсивных режимов химиотерапии со стандартными комбинациями, проводимыми 1 раз в 3 недели.
Эффективность и токсичность интенсифицированных режимов химиотерапии в сравнении со стандартным лечением проанализирована в различных клинических подгруппах, что позволило сформировать прогностические группы с целью оптимизации тактики лечения.
Практическая значимость
Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров и отделений амбулаторных методов лечения. Применение изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов создает дополнительные возможности лекарственной терапии и позволит улучшить результаты лечения больных распространенным РЯ.
Внедрение результатов исследования
Изученные режимы внедрены в клиническую практику отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.
Апробация работы
Апробация работы состоялась 24 апреля 2012 г. на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения гинекологического, отделения опухолей женской репродуктивной системы и отделения изучения новых противоопухолевых лекарств.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, в том числе 2 работы – в зарубежной печати, 3 работы – в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение является одним из самых важных и значимых этапов в лечении РЯ, поскольку оперативное вмешательство и его объем во многом определяет прогноз заболевания [28]. Основными целями хирургической операции являются подтверждение диагноза, оценка распространенности процесса, хирургическое стадирование и максимально возможная циторедукция.
Стандартный объем хирургического лечения включает в себя экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника, биопсию всех подозрительных участков брюшины и обязательную биопсию брюшины с 6-8 различных участков, а также забор смывов из брюшной полости для проведения цитологического исследования.
Вопрос циторедуктивности как значимого компонента прихирургическом лечении затронул еще Мейгс в 1934 году. С тех пор даннаяточка зрения подтверждена множеством различных исследований [14, 21, 28, 52, 58, 78, 86]. При успешном выполнении оптимальной циторедукции отмечается увеличение медианы продолжительности жизни почти в 2 раза (с 17 до 39 мес.) [28]. Понятие оптимальности после циторедуктивной операции менялось с течением времени и имело тенденции к прогрессивному уменьшению от 3 к 1 см. Согласно современным представлениям, оптимальной считается циторедукция, при которой размер остаточной опухоли не превышает 1 см. Однако, и эти значения могут поменяться в сторону уменьшения, поскольку появились данные об увеличение продолжительности жизни при удалении всех макроскопических очагов или при остаточной опухоли не более 0,5 см [22] (табл.1).
Еще одним аргументом, склоняющим в сторону проведения оптимальных циторедукции, является кинетика самой опухоли и механизмы воздействия химиотерапии. Дело в том, что цитостатические агенты оказывают свое максимальное воздействие на опухоли меньшего объема. В метаанализе, проведенном Bristow с соавторами, было показано, что
увеличение частоты выполнения оптимальных циторедукций на 10%, удлиняет медиану продолжительности жизни больных на 5,5-6% [21, 58].
Если оптимальность проводимого хирургического лечения является неоспоримым фактом в лечении РЯ, то по поводу вопроса о времени проведения данного метода лечения ведутся дебаты. Терминологически различают первичную циторедукцию, когда оперативное лечение проводится на первом этапе, и промежуточную циторедукцию, когда хирургическое вмешательство следует после нескольких курсов предоперационной химиотерапии. Резонность проведения промежуточной циторедукций сводится к возможности выполнения оптимальной операции после уменьшения размеров опухоли на фоне проведения нескольких индукционных курсов химиотерапии. Несомненно, что проведение промежуточной операции увеличивает процент больных с оптимальными циторедукциями. При этом было показано, что объем кровопотери, число послеоперационных осложнений, и экономические затраты значительно снижаются [57]. Однако в метаанализе Bristow с соавторами было показано, что медиана продолжительности жизни больных РЯ сокращается с каждым дополнительным курсом предоперационной химиотерапии. [48].
Сравнительный анализ первичной и промежуточной циторедукций является непростой задачей. В исследованиях по изучению ретроспективных данных полученные результаты не могут отражать истинной картины, поскольку в группе промежуточных циторедукций оказываются больные с прогностически неблагоприятным течением болезни, распространенным опухолевым процессом, что, несомненно, оказывает влияние на отдаленные результаты, а доступные рандомизированные исследования немногочисленны (табл. 2). Однако при анализе данных исследования EORTC [103] по подгруппам было показано, что больные, которым выполнялась первичная операция любого объема, имели преимущество по сравнению с больными, которым выполнялась промежуточная циторедуктивная операция в оптимальном объеме (с остаточными очагами до 1 см или даже их отсутствием). При выполнении неоптимального хирургического вмешательства в обеих подгруппах полученные результаты были одинаковы (табл. 3).
Таблица 3. Сравнительный анализ отдаленных результатов в исследовании Показания к предоперационной химиотерапии в настоящее время четко не сформулированы. На наш взгляд при выборе тактики лечения обходим индивидуальный подход к каждой конкретной больной. Потенциальными кандидатами к началу химиотерапии и переноса сроков оперативного лечения могут относиться больные с массивным распространением опухолевого процесса, в тяжелом общем состоянии или с декомпенсированной сопутствующей патологий, а также с высоким риском хирургических осложнений после проведения первичной операции.
Необходимо взвешивать риски непосредственных осложнений оперативного вмешательства и возможности выполнения хирургического лечения, а также рассматривать каждый клинический случай в отдельности. Поскольку отказываясь от выполнения циторедукции на первом этапе, мы автоматически переводим больных в группу неблагоприятного прогноза.
В доплатиновую эру до 1980-х годов основным методом лечения данного заболевания являлся хирургический. Новая эпоха в терапии РЯ началась с появлением в начале 1980-х годов цисплатина [57]. По результатам двух крупных метаанализов было показано, что схемы лечения с использованием цисплатина как в монорежиме, так и в комбинации значительно улучшили результаты лечения по сравнению с режимами химиотерапии не содержащими препараты платины [11, 43]. Длительный период времени стандартом лечения первой линии химиотерапии оставался режим, включающий производные платины в монотерапии или комбинации (цисплатин и циклофосфамид) (медиана ПЖ равнялась 17-27 мес). Попытки добавить в комбинацию третий препарат антрациклинового ряда увеличивали медиану продолжительности жизни на 2 месяца, однако при этом отмечалось увеличение частоты токсических явлений и развитие ассоциированной с доксорубицином кардиомиотоксичности [72, 75, 80, 91, 98, 100,]. К сожалению, длительный контроль за болезнью при использовании данных режимов был возможен только у 10% больных с III стадией РЯ, и у 5% - с IV стадией [62].
Оценка режима «паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели евацизумаб»
В общей сложности в исследование было включено 25 больных распространенным раком яичников. У всех пациенток на первом этапе было проведено хирургическое лечение в объеме циторедуктивной операции. Медиана возраста составила 53 (26-75) года. Подробная характеристика больных представлена в табл. 22.
У большинства больных РЯ диагностировался на III-IV стадии болезни (80%). Серозная аденокарцинома встречалась в 76% случаев. Такие прогностически неблагоприятные морфологические варианты как муцинозная, эндометриоидная, светлоклеточная и смешанная аденокарциномы составили в общей сложности 24% случаев. Степень дифференцировки была известна у 18/25 (72%) пациенток, преимущественно (50% ) встречались умеренно дифференцированные опухоли, низко дифференцированный рак составил 33,3%) случаев. Медиана исходных размеров яичника (до хирургического лечения) равнялась 10,5 (4,2-40,0) см. Поражение брюшины имелось в 84% случаев, вовлечение большого сальника - в 80%) случаев, метастатическим асцит - у 72% больных. Гистологически подтвержденное поражение забрюшинных лимфатических узлов выявлено у 4/25 (16% ) больных. Отдаленные метастазы в этой группе имелись у трети больных и были представлены поражением печени (12% ), легких (4%), опухолевым плевритом (8% ), вовлечением селезенки (16% ) и поперечно-ободочной кишки (4% ).
Согласно протоколам хирургических вмешательств, адекватное интраоперационное стадирование проведено у 19/25 (76%) больных. Оптимальная циторедукция была выполнена почти в половине случаев - у 12/25 (48%) больных. Измеряемые проявления болезни после хирургического вмешательства визуализировались у 13/25 (52%) больных; в 4 случаях после выполнения оптимальной циторедукции отмечена нормализация С А 125, а у 8 пациенток после операции такого же объема значения маркера С А 125 сохранялись повышенными. В целом медиана СА 125 перед оперативным лечением составила 522 (28,5-37300) Е/мл, а после него (т.е. перед началом химиотерапии 1 линии) - 98 (12,5-2507) Е/мл.
Таким образом, данную группу составили больные распространенным раком яичников, которым на первом этапе было проведено хирургическое лечение, объем которого у половины больных (48%) соответствовал оптимальной циторедукции; у 52% пациенток данной группы выявлялись измеряемые проявления болезни.
Дизайн исследования предполагал проведение 6 курсов химиотерапии по схеме: паклитаксел 80 мг/м в 1, 8, 15 дни (еженедельно непрерывно) и карбоплатин AUC6 каждые 3 недели; 12 пациенток одновременно с химиотерапией получали бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели в течение 12 мес. или до прогрессирования. Часть больных (9/25) получали лечение в рамках протокола М022225, где все больные после проведения циторедуктивной операции любого объема получали лечение по указанной схеме с добавлением бевацизумаба. Одним курсом химиотерапии считалось 1 введение карбоплатина и 3 еженедельных введения паклитаксела (±1 введение бевацизумаба). При нарастающем эффекте допускалось назначение 2-3 дополнительных курсов химиотерапии по прежней схеме при условии удовлетворительной переносимости. Планируемая интенсивность дозы карбоплатина составила А11С2/нед., а паклитаксела - 80 мг/м /нед., т.е./-і несколько выше, чем при стандартном введении в дозе 175 мг/м каждые 3 нед.
В исследовании предполагалась редукция доз обоих препаратов в зависимости от токсичности (табл. 23).
Очередной курс химиотерапии начинался при АЧН 1,5 109/л и тромбоцитов 100х109/л. Введения паклитаксела на 8-й и 15-й дни были возможны при АЧН 1,0х109/л и тромбоцитов 80х109/л. При развитии нейтропении 3-4 ст., не позволяющей соблюдать график еженедельных введений, предполагалась редукция дозы паклитаксела и карбоплатина на 1 уровень или назначение Г-КСФ. При развитии тромбоцитопении 3-4 ст. планировалась редукция дозы карбоплатина на 1 уровень.
При развитии негематологической токсичности 3 ст. начало очередного курса откладывалось до снижения выраженности токсических явлений до 1 ст. или полного их исчезновения, а дозы паклитаксела и карбоплатина редуцировались на 1 уровень.
При появлении периферической полинейропатии 2 ст. доза паклитаксела снижалась на 1 уровень, при ее усилении до 3 ст. введение паклитаксела прекращалось.
При развитии артериальной гипертензии 1-2 ст. в день введения бевацизумаба инфузия препарата откладывалась до нормализации артериального давления, в дальнейшем корректировалась схема антигипертензивной терапии. При развитии неконтролируемой гипертензии 3-4 ст. бевацизумаб отменялся.
После окончания лечения все больные наблюдались с периодичностью обследования 1 раз в 12 недель.
На момент анализа результатов все 25 пациенток закончили лечение и находятся под наблюдением (последний курс химиотерапии закончен 21.07.2011). При медиане наблюдения 17 (4,0-26,5) мес. прогрессирование выявлено у 9/25 (36%) больных.
Всего было проведено 149 из 154 (96,7%) запланированных курсов химиотерапии. В среднем больные получили 6 (1-8) курсов лечения. Двум
Внутрибрюшинная химиотерапия 1 линии при распространенном раке яичников
При разделении больных на 2 группы в зависимости от объема циторедуктивной операции, медиана ВДП в группе оптимальных циторедукции не достигнута, в группе неоптимальных операций составила 10,3 мес. (р=0,01; 95% СІ 0,05-0,6), что в условиях нерандомизированного сравнения связано скорее всего с прогностическими различиями.
Таким образом, режим с еженедельными введениями цитостатических агентов оказался высокоэффективным и позволил достичь объективных эффектов у подавляющего числа больных (90,5%), обеспечив медиану ВДП 24,3 мес. и 1-летнюю общую выживаемость 91,6%. Данный режим может быть охарактеризован как режим с управляемой токсичностью. Значительное число клинически значимых осложнений (артериальная гипертензия, кровотечения) было отмечено среди больных, получавших бевацизумаб, и в конечном итоге не позволило у части из них завершить поддерживающую фазу лечения этим препаратом. В целом данная комбинация может быть рекомендована для использования в амбулаторных условиях. 3.3 Внутрибрюшинная химиотерапия первой линии прираспространенном раке яичников
За период с 2009 по 2012 гг. в исследование включено 10 больных, из них 2 пациентки получают химиотерапию с внутрибрюшинными введениями по настоящее время. В связи с этим в анализ предварительных результатов лечения и оценки токсичности включены 8 больных, полностью закончивших лечение (последний курс 31.08.2011), клинико-морфологическая характеристика представлена для всех 10 пациенток.
Основным критерием включения больных в группу внутрибрюшинной химиотерапии было выполнение на первой этапе циторедуктивной операции оптимального объема с адекватным стадированием. Большинство больных (8/10) имели стадию ШС и 2 пациентки - ША. Подробная характеристика Медиана возраста составила 58 (34-71) лет. У большинства (9/10)больных гистологический тип опухоли был представлен аденокарциномой,из них у 2-х - опухоль исходила из маточной трубы, и только в одном случаебыл выявлен эндометриоидный гистологический тип опухоли. Степеньзлокачественности определена у 9 больных, из нихвысокодифференцированная опухоль встречалась у 2/9 пациенток, у 4/9 былумеренно-дифференцированный вариант и у 3/9 низкодифференцированный. Медиана размера яичника перед оперативным лечением составила 9,8 (6,8-19,0) см. Поражение брюшины и большого сальника интраоперационно выявлено у большинства больных (8/10 - 80%). Гистологически доказанное поражение забрюшинных лимфатических узлов имелось у 2 из 10 пациенток. Опухолевый асцит был характерным признаком и диагностирован у 9 из 10 больных. Плеврит диагностирован рентгенологически у 1 больной и вероятнее всего носил экссудативный характер. Медиана маркера СА 125 перед оперативным лечением составила 804 (87,2-5261,0) Е/мл, после оперативного лечения (т.е. на момент начала химиотерапии) - 97,7 (19,0-1321,0) Е/мл. Повышение уровня маркера передначалом химиотерапии было отмечено у 9 из 10 больных, в т.ч. у 6/9 пациенток значение С А 125 в 2 раза превышало верхнюю границу нормы. На момент начала химиотерапии ни у одной больной по данным УЗИ не выявлялись объемные образования в брюшной полости и малом тазу. Все заборы крови для определения маркера С А 125 были выполнены не раньше, чем через 2 недели после операции. Все больные характеризовались относительно удовлетворительным состоянием, не превышавшим 2 балла по шкале ECOG.
Всем больным на первом этапе выполнена циторедуктивная операция в оптимальном объеме с адекватным стадированием. В 3 из 10 случаев для достижения оптимальности потребовалась резекция сигмовидной кишки. У 4/10 больных после хирургического вмешательства выявлялись микроскопические проявления болезни (наличие опухолевых клеток в смывах с брюшины), остаточные очаги до 0,5 см определялись у 1/10 пациенток и очаги до 1 см были оставлены в половине случаев (5/10).
Внутрибрюшинный порт имеет аналогичное с венозной порт-системой строение, однако диаметр самого катетера больше, что позволяет при необходимости производить забор материала (смывы с брюшины, асцитическая жидкость) из брюшной полости. Решение вопроса о показаниях к проведению в дальнейшем внутрибрюшинной химиотерапии, и соответственно, постановке лапаропорта определялось интраоперационно, после адекватного хирургического стадирования, включая забор асцитической жидкости и смывов с брюшины, а при необходимости -морфологического подтверждения диагноза (с помощью срочного гистологического исследования) и выполнения оптимальной циторедуктивной операции. Место установки порта
Лапаропорт устанавливался интраоперационно, что позволяло адекватно расположить катетер в малом тазу, и фиксировался в VIII межреберье с любой стороны по срединно-ключичной линии, поскольку при креплении его к реберной надкостнице исключается перемещение резервуара в подкожной клетчатке при движениях (рис. 5). Мы отметили также, что при установке резервуара на несколько сантиметров выше пациентки ощущают дискомфорт при ношении нижнего белья. В VIII межреберье производился кожный разрез, после чего в подкожной клетчатке тупым способом формировался карман для резервуара (рис. 6). В дальнейшем также тупым способом в подкожной клетчатке брюшной стенки формировался канал длиной около 8-10 см для проведения катетера. По сформированному каналу проводился внутрибрюшинный катетер, который с помощью фиксирующего кольца присоединялся к резервуару (рис. 7). Резервуар фиксировался тремя узловыми швами, катетер заполнялся физиологическим раствором с гепарином и располагался в малом тазу (рис. 8). Манипуляция по постановке порта занимала в среднем 15-20 мин., после чего лапаротомная рана ушивалась. Общий вид зоны имплантации внутрибрюшинной порт-системы и процесса введения химиопрепаратов представлен на рис. 9. Выполнение резекции кишки с целью достижения оптимальности хирургического вмешательства не являлась противопоказанием для проведения внутрибрюшинной химиотерапии.
Внутрибрюшинная химиотерапия начиналась через 3-4 недели после хирургического вмешательства. Планируемый объем лечения предполагал проведение 6 курсов. Один курс химиотерапии включал внутривенное (в/в) введение паклитаксела (135 мг/м ) в 1 день, внутрибрюшинное (в/б) введение цисплатина (75 мг/м ) во 2 день и внутрибрюшинное введение паклитаксела (60 мг/м ) на 8 день. В дни введения паклитаксела проводилась стандартная премедикация дексаметазоном, а в дни внутрибрюшинных введений цисплатина - гидратация физиологическим раствором (внутривенно вводилось 1500 мл жидкости). При внутрибрюшинном введении в брюшную полость вводилось 2000 мл жидкости, что должно было обеспечить равномерное распределение цитостатического агента по всей поверхности. Интервал между циклами составлял 3 недели, считая от первого дня. ИД цисплатина при использовании нашей комбинации была равнозначна
Сравнение эффективности и токсичности исследуемых режимов XT с историческим контролем
Мы провели сравнительный анализ результатов лечения с использованием интенсифицированных (проспективная группа) и стандартных (ретроспективная группа) режимов химиотерапии. Проспективную группу интенсифицированной химиотерапии составили 65 больных, получавших лечение с использованием еженедельных и двухнедельных режимов (см. разделы диссертации 3.1 и 3.2). Данные больных, которым проводилась внутрибрюшинная химиотерапия, не были включены в этот анализ по причине небольшого числа пациенток. В ретроспективную группу вошли больные (91 чел.), получавшие лечение в 1996-2010 гг. в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина. В качестве первой линии химиотерапии у этих больных были использованы режимы, предполагавшие введение препаратов платины и паклитаксела каждые 3 недели. Основные клинико-анамнестические данные сравниваемых групп больных представлены табл. 31.
Из представленной информации видно, что в целом сравниваемые группы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим признакам: возрасту, общему состоянию [(87,5-95% больных) имели близкий показатель по шкале ECOG 0-1], доле распространенных (III-IV) стадий (80-89,3% больных), гистологическому составу (серозная аденокарцинома встречалась у 76-90% больных), доле оптимальных циторедуктивныхопераций (37,5-48% больных). Среди всех групп лечения отдаленное метастазирование встречается в 29,5-32,5%, при этом у больных, получивших 2-х недельный режим химиотерапии, чаще отмечалось метастатическое поражение паренхимы печени (20%) и верифицированный Число первичных циторедукций в группе еженедельных введений равна 100%, поскольку это было одним из критериев включения в исследование, а при сравнении двух оставшихся групп, больным, вошедшим в ретроспективный анализ, первичная циторедуктивная операция проводилась чаще (74,7% и 67,5% соответственно). Число оптимальных циторедукций было выше в группе еженедельных введений химиотерапии (48%), в остальных - составило приблизительно одинаковый процент случаев (39,7% и 37,5%)). Частота выполнения промежуточных оперативных вмешательств была выше в группе двухнедельных введений (32,5%), при этом число промежуточных оптимальных циторедукций было ниже, чем в ретроспективной группе (46,2 и 68,7%) соответственно).результаты лечения, поскольку в доступной нам архивной литературе нет подробных данных о возникшей в процессе лечения токсичности.
Все исследуемые режимы показали высокую эффективность (частота ОЭ колеблется в пределах 76,5-90,5%) (табл. 32). Наименьшее значение ВДП оказалось в группе больных, получавших дозоинтенсивное лечение каждые 2 недели, по сравнению с еженедельным и стандартным режимом химиотерапии (11,2 мес. против 24,3 и 13,3 мес. соответственно, р=0,1). Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 59,1% в группе ретроспективного анализа, 45,2 % и 66,6%) в двухнедельном и еженедельном дозоинтенсивных режимах соответственно. Медиана продолжительности жизни у больных получающих стандартное лечение составила 50,2 мес. Однако эти данные не являются окончательными в связи с тем, что летальный исход наступил только у 34% (31/91) больных. В проспективной группе медиана продолжительности жизни не была достигнута. Однолетняявыживаемость во всех группах оказалась практически одинаковой и колеблется в пределах 89-91,6%. (рис. 14).
Сразу отметим, что на результаты лечения оказывало влияние отсутствие рандомизации больных при проведении набора во все исследуемые группы. Оказалось, что в подгруппу с двухнедельными введениями цитостатических агентов, попали пациентки со значительным распространением болезни, о чем свидетельствует низкий процент оптимальных циторедукций и проведение предоперационной химиотерапии у трети больных (13/40 - 32,5%). Не стоит забывать, что в этой группе лечения оказались больные с заведомо неблагоприятным течением болезни, что и отразилось на отдаленных результатах лечения и высокой частоте прогрессирования после 1 линии химиотерапии (8/34 - 23,5%).
Поскольку в группу лечения с еженедельными введениями набирались больные только после циторедуктивной операции любого объема, мы посчитали целесообразным выделить в каждой группе (ретроспективной ипроспективной с двухнедельными введениями) тех больных, у которых на первом этапе выполнялось хирургическое вмешательство для проведения сравнительной оценки отдаленных результатов лечения (табл. 33).
При сравнении отдаленных результатов больных, которым оперативное лечение проводилось на первом этапе, медиана ВДП возросла до 15,1 мес. и 17,2 мес. в группе больных получавших стандартный и двухнедельный режимы химиотерапии соответственно, а проведение режима с еженедельными введениями увеличивало ВДП до 24,3 мес, однако статистические различия не значимы (р=0,3). Однолетняя выживаемость оказалась одинаковой во всех сравниваемых группах (91-92%).
Нами была проведена сравнительная характеристика дозовой интенсивности в проспективной и ретроспективной группах для всех используемых цитостатических агентов (табл. 34).
Планируемая дозовая интенсивность как для карбоплатина, так и для цисплатина в проспективной группе не отличались от таковой, используемой при проведении стандартного лечения каждые 3 недели. Дозоинтенсивные режимы химиотерапии приводили к незначительному снижению как
