Введение к работе
Актуальность темы:
Рак яичников составляет 4–6% среди злокачественных опухолей у женщин, занимая седьмое место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев рака яичников и более 100 тыс. женщин умирают от этого заболевания [IARC Sci Publ. Lyon. 1997]. В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 000 женщин (10,17 на 100 000), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье – среди гинекологических опухолей, после рака тела и шейки матки [В.И. Чиссов и др. 2007]. В связи с поздней диагностикой заболевания, летальность больных раком яичников, на первом году после установления диагноза, составляет 35%, преимущественно за счет больных III и IV стадиями заболевания, число которых достигает 70%. Вследствие высокой смертности, вопросы ранней диагностики рака яичников продолжают оставаться одними из важных и актуальных задач клинической онкологии [Кузнецов В.В. с соавт. 2011]. На данном этапе развития медицинской науки в практику вошел алгоритм диагностики новообразований яичников, основанный на применении современных инструментальных и лабораторных методов исследования [Ашрафян Л.А. и др. 2009]. В современных условиях на дооперационном этапе ультразвуковое исследование (УЗИ) является необходимым скрининговым методом диагностики, позволяющим неинвазивно и наиболее точно определить характер процесса, его нозологическую принадлежность [Котляров П.М. и др. 2003], что имеет огромное значение при выборе последующей рациональной тактики ведения больных [Ашрафян Л.А. и др. 2007, Бохман Я.В. 2002, Ганцев Ш.Х. и др. 2003]. В последние годы отдается предпочтение трансвагинальной эхографии с применением акустических излучателей, обладающих высокой разрешающей способностью. Даже сам факт наличия или отсутствия внутриопухолевого кровотока является важным дифференциально-диагностическим признаком при дифференциации опухолей яичников [Анисимов В.Н. и др. 2004, Вихляева Е.М. 2008].
Одним из широко используемых методов в распознавании рака яичников стало определение ряда специфических и неспецифических опухолевых маркеров (СА-125,СА-19-9, СА-15-5, СА-12-4, СА 72-4, МСА) [Серов В.Н. и др. 2001, Акопова Н.Б. 2002, Aoki M. 2004]. Многолетняя история развития этого направления в диагностике злокачественных опухолей придатков матки сформировало убедительную точку зрения о бесперспективности их использования в рамках скрининговых программ. Особенно хорошо в этом плане изучена роль маркера СА-125, который продолжает оставаться одним из самых востребованных диагностических тестов при раке яичников.
Интенсивное развитие протеомных технологий открыло новые перспективы для поиска биомаркеров заболеваний. Одной из новых и наиболее высокопроизводительных и перспективных платформ для поиска биомаркеров является масс-спектрометрическая технология белковых чипов SELDI-TOF(Surface-enhancedlaserdesorption/ionizationtime-of-flight, усиленная поверхностью времяпролетная лазерная десорбция/ионизация). Применение масс-спектрометрии SELDI-TOF в этих целях началось около пяти лет назад и сразу показало многообещающие результаты. В ряде работ была продемонстрирована точность диагностики, близкая к 100% [Petricoinetal 2002, Kozaketal 2003]. Однако неудовлетворительная воспроизводимость результатов разными лабораториями и во многих случаях неизвестная природа дискриминаторных масс-спектрометрических пиков породили сомнения в возможности внедрения результатов в практическую медицину.
Результаты идентифицированных с использованием технологии SELDI-TOF биомаркеров рака яичника показывают, что все они являются белками, присутствующими в сыворотке в достаточно высоких (микромолярных) концентрациях, а изменение их уровня обусловлено системным ответом организма на сопутствующее опухоли воспаление.
Анализируя сложившуюся ситуацию в рамках скрининга рака яичников и, учитывая сложившуюся технологию и опыт на этапе первичной диагностики, а также переосмысливая ряд клинических и патогенетических аспектов рака яичников, мы видим ряд перспективных направлений, позволяющих по новому развить раннюю диагностику этого заболевания.
Цель исследования:
Разработка ультразвуковых и молекулярно-биологических критериев ранней диагностики рака яичников.
Задачи исследования:
-
Изучить и выделить эхосемиотические критерии начальных стадий рака яичников.
-
Определить особенности неоваскуляризации и параметры кровотока при начальных формах рака яичников.
-
Изучить информативность маркера СА-125 в группе больных начальным раком яичников.
-
Оценить информативность (чувствительность и специфичность) маркера СА-125 при скрининговом обследовании пациенток постменопаузального периода.
-
Оценить информативность (чувствительность и специфичность) сонографии при скрининговом обследовании пациенток постменопаузального периода.
-
Оценить чувствительность и специфичность метода масс-спектрометрического профилирования сыворотки крови при асцитном варианте рака яичников.
Новизна исследования:
-
На основе выполненного научного исследования пересмотрены принципы раннего выявления рака яичников и обозначен спектр диагностических методов с отработанными критериями раннего опухолевого процесса.
-
С использованием современных технологий ультразвуковой диагностики (3D, спектральная ангиография и допплерометрия) определены критерии начального рака яичников.
-
Впервые проведен скрининг в группе женщин постменопаузального возраста с использованием жесткого маркерного анализа (СА-125 в диапазоне 36-65 МЕ/мл) и ультразвукового мониторинга.
4. Изучен масс-спектрометрический профиль асцитных форм рака яичника, установлена его специфичность.
Практическая значимость.
В работе представлен алгоритм необходимых обследований (с использованием лучевых методик и молекулярно-биологических маркеров) в группе женщин постменопаузального периода для своевременного выявления злокачественных новообразований яичников. Также в рамках настоящего исследования внедрен метод масс-спектрометрического профилирования сыворотки крови у пациентов с заболеваниями яичников, дифференцирующий злокачественную природу асцита.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Увеличение чувствительности маркера СА-125 в рамках ранней диагностики рака яичников может быть обеспечено снижением уровня его учета в сыворотке крови в диапазоне 36 -65 МЕ/мл.
-
Увеличение чувствительности ультразвукового метода в рамках первичной диагностики рака яичников возможно при использовании, выделенных нами, специфических критериев начального опухолевого процесса, которыми являются: множественные нелинейные включения, центральное расположение зон васкуляризации, наличие множественных хаотичных цветовых локусов, высокая скорость артериального внутриопухолевого кровотока, низкая резистентность, снижение резистентности артериального кровотока от периферии к центру опухоли, а также высокая максимальная скорость внутриопухолевого венозного кровотока.
-
Выявление рака яичников на начальных стадиях возможно лишь при I патогенетическом варианте заболевания и может быть обеспечено только в группе пациенток постменопаузального периода с использованием современной сонографии и маркерного скрининга.
Внедрение результатов исследования.
Результаты проведенного исследования используются врачами отделений онкогинекологии, гинекологии, молекулярной онкологии.
Апробация материалов диссертации и публикации.
Результаты работы доложены на Всероссийской конференции онкологов «Проблемы онкологии» (Санкт-Петербург, 2009).
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 29 октября 2012 года.
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 315 источников, из них 106 отечественных и 209 зарубежных. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 29 рисунками.
