Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 8
1.1. Введение 8
1.2. Характеристика рецидивов рака яичников 9
1.3. Клиническое прогнозирование течения рака яичников 10
1.4. Химиотерапия второй линии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников 14
1.5. Данные исследований I-II фаз 15
1.6. Исследования III фазы 28
1.7. Таргетная терапия 35
1.8. Возможности хирургического лечения и лучевой терапии при рецидивах рака яичников 36
1.9. Заключение 38
2. Материалы и методы 39
2.1. Дизайн исследования 39
2.2. Общая характеристика проанализированных больных 43
3. Результаты 49
3.1. Суррогатные конечные точки для анализа результатов лечения при раке яичников 49
3.2. Клинические факторы прогноза тече ния рака яичников 55
3.3. Эффективность и токсичность химиотерапии платинорезистентного и платинорефрактерного рака яичников 70
4. Заключение 84
5. Выводы 96
6. Список литературыq
- Клиническое прогнозирование течения рака яичников
- Химиотерапия второй линии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников
- Общая характеристика проанализированных больных
- Эффективность и токсичность химиотерапии платинорезистентного и платинорефрактерного рака яичников
Введение к работе
Актуальность темы
Несмотря на высокую частоту полных регрессий, достигнутых при распространенном раке яичников при применении комбинаций на основе препаратов платины, у большинства больных развиваются рецидивы заболевания. При этом часто встречаются ранние рецидивы заболевания, к которым относятся те рецидивы, которые возникли в течение 6 месяцев после окончания первой линии химиотерапии. В зависимости от сроков прогрессирования болезни принято выделять следующие типы опухолей: платинорефрактерные (опухоли, прогрессирующие во время химиотерапии первой линии с включением препарата платины), платинорезистентные (опухоли, прогрессирующие в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии первой линии с включением препарата платины) и платиночувствительные (опухоли, прогрессирующие более чем через 6 месяцев после окончания химиотерапии первой линии) [Cannistra SA, 1994; Тюляндин С.А., 2004].
Прогноз исхода заболевания для больных с платинорезистентными и платинорефрактерными опухолями яичников значительно хуже, чем для больных с платиночувствительными рецидивами болезни. Исходя из этого, представляется клинически важным предсказание возможности развития скорой резистентности к препаратам платины у ранее не леченных больных. Если заранее знать, что у данной больной в процессе химиотерапии или вскоре после ее окончания (менее 6 месяцев) разовьется прогрессирование болезни, то следует искать пути преодоления резистентности к химиотерапии применением дозоинтенсивных режимов, использованием более агрессивного хирургического пособия и включением таких больных в клинические исследования новых противоопухолевых препаратов.
Различные исследователи изучали большое количество клинических факторов прогноза неблагоприятного течения рака яичников. Среди них следует выделить такие факторы как гистологический тип опухоли, размер и распространенность опухоли на момент постановки диагноза, размер остаточной опухоли после первичной циторедуктивной операции, общее состояние больной, выраженность асцита, исходный уровень Са125 и его динамика на фоне проводимого лечения, редукция доз препаратов или увеличение интервалов между циклами химиотерапии первой линии [Vermorken JB, 1996; Ozols RF, 2002; Sessa C, 2005; McGuire WP, 1996]. Ожидается, что многофакторный регрессионный анализ способен выделить несколько наиболее ценных предикторов прогноза развития резистентности к препаратам платины и общего исхода заболевания.
Как правило, платинорезистентные опухоли плохо отвечают на терапию существующими в настоящее время препаратами. Частота объективного эффекта колеблется в пределах 10-25%, а медиана продолжительности жизни составляет 7-18 месяцев [Herzog T.J., 2004, Тюляндин С.А., 2004]. Многочисленные исследования II фазы указывают на активность топотекана, липосомального доксорубицина, алтретамина, перорального этопозида, таксанов [Bookman MA, 1997; Muggia FM, 1997; Lund B, 1994; Rose PG, 1998]. При этом сравнительный анализ препаратов из указанного списка в литературе в значительной мере ограничен. Имеющиеся в очень малом количестве исследования III фазы не позволяют выделить наиболее активный препарат, и различия касаются только спектра токсичности [Sessa C., 2005].
Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что до сих пор существует много вопросов, касающихся прогнозирования течения рака яичников и подходов к лечению больных с платинорезистентным раком яичников. Проведение новых исследований позволит решить указанные проблемы.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных раком яичников путем создания новой прогностической модели рака яичников, а также определения оптимальных режимов химиотерапии при нечувствительных к платине рецидивах болезни.
Задачи
1) Оценить значимость влияния ряда клинических факторов прогноза течения рака яичников на сроки возникновения резистентности рака яичников к препаратам платины и продолжительность жизни;
2) создать модель с выделением прогностических групп на основе значений независимых факторов прогноза резистентности к платине и продолжительности жизни;
3) провести сравнительный анализ эффективности и токсичности различных режимов химиотерапии (топотекан, липосомальный доксорубицин, таксаны, алтретамин, пероральный этопозид, а также комбинации на основе препаратов платины) у больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников.
Научная новизна
В работе проведен многофакторный регрессионный анализ факторов прогноза течения рака яичников. При этом акцентировано внимание на клинических факторах, не требующих применения специальных методов для их оценки. На основе многофакторного анализа разработана прогностическая модель с несколькими группами риска. Данная модель направлена на прогнозирование неблагоприятного течения рака яичников еще до начала химиотерапии.
Проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности различных режимов химиотерапии, в том числе с включением новых противоопухолевых препаратов (липосомальный доксорубицин, топотекан) при лечении больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников. Данный анализ представляется актуальным, поскольку имеющиеся данные литературы, главным образом результаты исследований III фазы, весьма малочисленны и не позволяют выделить наиболее активный режим.
Практическая значимость
Данные, полученные в настоящем исследовании, позволят лучше прогнозировать течение рака яичников, улучшат результаты лечения больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников путем применения наиболее эффективных и наименее токсичных препаратов и их комбинаций.
Апробация диссертации
Материалы диссертации изложены 26 февраля 2010 г на совместной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения гинекологического, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Ряд положений работы изложены на международном конгрессе ASCO в июне 2010 г. По материалам диссертации опубликованы 4 печатные научные работы.
Структура диссертации
Клиническое прогнозирование течения рака яичников
Развитие рецидива рака яичников, резистентного к препаратам платины после проведенного комбинированного лечения, всегда свидетельствует о плохом прогнозе исхода заболевания. В этом случае чрезвычайно важным оказывается вопрос предсказания течения рака яичников на момент его первичной диагностики. Наличие такой прогностической шкалы позволило бы индивидуализировать лечение первичного рака яичников. К примеру, выделение когорты больных с заведомо плохим прогнозом из общей массы больных раком яичников обуславливало бы использование интенсивных программ их лечения, включающих более агрессивную хирургию, интенсивную химиотерапию или проведение консолидирующего, или поддерживающего, лечения после индукционной химиотерапии. Между тем, прогностическая шкала, если она претендует на практическую значимость, должна базироваться на известных и рутинно используемых параметрах состояния болезни и больной: стадия FIGO, распространенность опухолевого процесса, уровень маркера Са125, гистологический тип и степень злокачественности опухоли, а также общее состояние больной, наличие определенных симптомов заболевания, сопутствующая патология и др. Введение в прогностическую шкалу различных молекулярно-биологических факторов снижает возможность ее рутинного использования в практике различных медицинских учреждений.
Оценке значения ряда факторов прогноза продолжительности жизни больных первичным раком яичников посвящено много работ. Основным фактором, определяющим исход рака яичников, является стадия по FIGO. Больные с III стадией по FIGO и локализацией опухоли в полости малого таза и брюшной полости имеют лучший прогноз по сравнению с больными с IV стадией, у которых имеются метастазы в печени, злокачественный плеврит или другие отдаленные метастазы [Marsoni S., 1990; Scholz H.S., 2007; Блюменберг А.Г., 2002]. В этой связи большое значение приобретает адекватное хирургическое стадирование больных, особенно при ранних стадиях. Взятие биопсий с различных отделов брюшины, цитологическое исследование смывов из брюшной полости, а также обследование забрюшинных лимфоузлов зачастую приводит к тому, что визуально I стадия рака по итогам адекватного стадирования на самом деле трансформируется в Ш стадию [Colombo N., 2003; Trimbos J.B., 2003].
Важным фактором прогноза является возможность выполнения оптимальной первичной циторедуктивной операции. Больные с резидуальными опухолевыми узлами менее 2 см после циторедуктивной операции имеют сравнительно лучший прогноз [Карр K.S., 1999; Hoskins PJ, 1992]. Прогноз может быть еще улучшен при выполнении циторедукции с размером остаточных опухолевых узлов до 1 см [Winter W.E. 3rd, 2008; Baker T.R., 1994; Bertelsen К., 1990]. Полная гибель клеток в результате химиотерапии более вероятна при небольшом размере опухоли ( 2 см), чем при больших опухолях, что может объясняться различиями в васкуляризации, оксигенации и числе делящихся клеток [Folkman J., 1989].
В ряде исследований продемонстрирована прогностическая роль объема опухоли на момент установления диагноза. Больные с размером опухолевого узла 5 см имели худший прогноз по сравнению с больными, имеющими меньшие размеры опухоли [Okugawa К, 2001; Van Diest P.J., 1994; Baak J., 1988]. В целом, больше внимания исследователи уделяют все же не исходному размеру опухолевых узлов, а их величине на момент начала химиотерапии, т.е. после первичной циторедуктивнои операции, что имеет большее прогностическое значение.
Во многих исследованиях отмечено, что хорошее общее состояние больных, оцененное по шкале Карновского или ECOG, свидетельствует о более длительной продолжительности жизни [Teramukai S., 2007; Faul С, 2000; Neijt J.P., 1991]. С другой стороны оценка общего состояния больной субъективна и зависит от мнения ее самой и мнения врача [Lund В., 1990].
Большое внимание уделено Са125 в сыворотке как фактору прогноза заболевания. Абсолютный уровень Са125 на момент установления диагноза или на момент начала химиотерапии показал свое значение в однофакторных анализах [Maggino Т., 2000; Chi D.S., 2009; Prat А., 2008; Шелепова В.М., 1997]. Его истинная прогностическая роль должна быть установлена в многофакторном анализе, поскольку значение этого показателя напрямую связано со стадией опухолевого процесса и объемом опухоли. Также имеются данные о значении динамики снижения этого показателя в процессе лечения. Некоторые исследователи выявили, что медленное снижение Са 125 после циторедуктивнои операции связано с меньшей продолжительностью жизни больных [Mogensen О., 1992; Мало А., 2008]. Повышенный уровень Са125 после 2-4 курсов цисплатинсодержащей химиотерапии всегда свидетельствовал о наличии остаточной опухоли, при этом нормальное значение маркера имело сомнительную прогностическую значимость [Макаг А.Р., 1993; Mogensen О., 1992]. Значение Са125 в прогнозе исхода заболевания ограничено тем, что, например, половина больных с муцинозными опухолями имеют нормальные значения Са125 [Cruickshank D.J., 1987; Tholander В., 1990; Mogensen О., 1989].
Данные по прогностической значимости гистологического типа опухоли противоречивы: ряд авторов выделяют гистологический тип как релевантный прогностический фактор [Teramukai S., 2007; Marsoni S., 1990; Карселадзе А.И., 2000], другие же такой связи не выявляют [Einhora N., 1985; Klioo S.K., 1993]. Существует мнение, что гистологический тип имеет значение лишь при ранних стадиях рака [Malkasian G.D., 1975, 1984], но не при распространенном процессе. Противоречивость данных может быть следствием немалой доли субъективизма морфологов при вынесении гистологического заключения.
Химиотерапия второй линии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников
Изучение влияния ряда потенциальных факторов прогноза на значения суррогатной переменной проведено с помощью однофакторного регрессионного анализа. Для анализа выбраны больные с распространенными опухолями (III, IV стадии). Для удобства и повышения мощности однофакторных анализов все больные были разделены на группы в зависимости от значения того или иного фактора. В ряде случаев, когда параметр принимал категориальные значения (степень дифференцировки, тип операции, асцит и др.), больные распределялись в 2-3 группы согласно значениям этого параметра. Количественные переменные (уровень Са125, размер опухоли яичника и метастазов) потребовали более детального анализа для разделения на группы. Больные должны быть распределены в группы таким образом, чтобы однофакторный регрессионный анализ демонстрировал наличие максимальной степени статистических различий между группами, что определяется значением коэффициента регрессии Бетта. Изначально переменные искусственно разделялись на восемь примерно равных групп. Проводился регрессионный анализ с целью выявления статистически достоверных различий между группами по суррогатной конечной точке. В последующем количество групп уменьшалось в 2 раза до минимум двух групп, разделенных по медиане. В результате проведенного таким образом подготовительного анализа все количественные переменные оказались разделенными на две группы по медиане значений параметра, поскольку в этом случае регрессионный анализ демонстрировал наибольшие различия между группами по значению суррогатной конечной точки. Принятые попытки разделения количественных переменных на группы не с математических, а с онкологических позиций (например, разделение по Са125 на значения в пределах нормы vs повышенные значения, разделение размера внутрибрюшных метастазов на 0 см vs 2 см vs 2 см и др.) не оказались более успешными.
Факторы прогноза, показавшие статистическую значимость при однофакторном анализе (р 0,05), в последующем проанализированы в многофакторном регрессионном анализе Кокса с пошаговым включением каждого фактора. На основе результатов этого анализа выделены независимые факторы прогноза и созданы прогностические группы. Различия в продолжительности жизни и значениях суррогатной конечной точки в этих прогностических группах проверены с помощью логранкового критерия.
Для реализации третьей задачи этой работы проведен анализ первичной документации больных, получавших химиотерапию по поводу платинорезистентного и платинорефрактерного рака яичников. Проанализирована эффективность и безопасность режимов химиотерапии, назначаемых в качестве лечения плати норезистентных и платинорефрактерных опухолей яичников. В анализ вошли следующие режимы лечения: паклитаксел (175 мг/м2 1 раз в 3 недели), пегилированный липосомальный доксорубицин (ПЛД, 50 мг/м каждые 4 недели), топотекан (1,0-1,5 мг/м 1-5дни каждые 3 недели), алтретамин (260 мг/м" 14 дней каждые 3 недели), этопозид в режиме перорального приема (100 мг 10 дней каждые 3 недели), а также различные платиносодержащие комбинации (цисплатин или карбоплатин в сочетании с таксанами, циклофосфаном, доксорубицином, алтретамином, этопозидом или гемцитабином). Основной задачей исследования явилась сравнительная оценка непосредственной эффективности данных режимов химиотерапии и времени до прогрессирования. Эффект химиотерапии оценивался по критериям RECIST при наличии измеряемых опухолевых очагов по данным КТ, МРТ или УЗИ. При отсутствии измеряемых проявлений болезни объективный эффект оценивался по динамике маркера Са125 [Rustin G., 2003]. Сравнительная оценка токсичности каждого режима химиотерапии проведена в соответствии с критериями токсичности NCI СТС v.3.
Сравнительный анализ полученных данных проводился с использованием критерия %-квадрат, точного критерия Фишера в случае малых выборок [Гланц С, 1998], критерия Крускала-Уоллиса или логранкового критерия. Различия между группами по каждому признаку считались статистически достоверными при значении р 0,05. Кривые продолжительности жизни и значений суррогатной перемененной создавались по методу Каплана-Майера. Статистический анализ данных проводился с использованием программ Microsoft Excel, Statistica software release 8.0 (StatSoft Inc), SPSS software release 17.0 (SPSS Inc).
Проанализированы результаты лечения 338 больных раком яичников I-IV стадий. Из них 18 больных соответствовали критериям исключения. Поэтому в общий анализ включено 320 больных. Все больные получали химиотерапию I линии на основе препаратов платины (понятие химиотерапии I линии в данной работе включает в себя также адьювантную химиотерапию при Т-ТТ стадиях заболевания после радикальных операций, а также индукционную химиотерапию в случае, когда вместо первичной циторедукции выполнялась промежуточная). Выбор каждой последующей линии химиотерапии зависел от чувствительности опухоли к препаратам платины, определяемой по существующей классификации. У 221 больной зарегистрирован платинорезистентный рецидив на момент проведения анализа. Из них у 60% больных резистентность к производным платины развилась после химиотерапии I линии, в том числе в 18% случаях имело место платинорефрактерное течение рака яичников. У 25% больных резистентность к платине развилась после химиотерапии II линии, после III линии - у 10% больных, после IV и более - у 5% больных.
Общая характеристика проанализированных больных
Группы заметно различались по числу больных: группа больных, получавших топотекан, включала лишь 21 больную, что значительно ниже числа больных, получавших лечение платиновыми режимами (п=62). Медиана возраста составила от 55 до 57 лет. В структуре гистологических типов во всех группах преобладали серозные аденокарциномы, составлявшие от 54% до 86%. На долю муцинозных аденокарцином пришлось от 1,6% до 14,3%. Несколько большим оказалось процентное соотношение муцинозных опухолей в группе этопозида. Процент светлоклеточных аденокарцином варьировал от 0 до 8,8%. Медиана уровня Са125 на момент начала химиотерапии исследуемым препаратом варьировала в пределах от 82 Е/мл в группе с ПЛД до 344 Е/мл в группе с алтретамином. Большинство больных имели удовлетворительное (ECOG 0) и относительно удовлетворительное общее состояние (ECOG 1). Процент больных в состоянии средней степени тяжести не превышал 11,3%. Не получено статистически достоверных различий между анализируемыми группами по возрасту, гистологическому типу, уровню Са125 в сыворотке и общему состоянию больных.
При отдельном рассмотрении числа ранее проведенных линий химиотерапии бросается в глаза существенная гетерогенность. В группе ПЛД 20 из 23 больных (87%) получали липосомальный доксорубицин в качестве химиотерапии второй линии по поводу платинорезистентного рака, развившегося на фоне или после химиотерапии первой линии. Остальные 13% больных получали ПЛД в рамках третьей или четвертой линий. С другой стороны, в группе топотекана только 3/21 (14,3%) больных получали топотекан во второй линии. В основном этот препарат назначался в качестве четвертой линии терапии - 12/21 (57,1%). Примерно та же ситуация отмечена и в группе этопозида: только 3/28 (10,7%) больных получали этопозид в рамках химиотерапии второй линии, 13/28 (46,4%) получали этопозид в третьей линии, а 12/28 (42,9%) получали этопозид в четвертой линии. Нельзя исключить, что подобная гетерогенность между группами могла повлиять на полученные результаты. Поэтому интерпретация продемонстрированных ниже результатов сделана исходя из возможной неполной сопоставимости сравниваемых групп. В группе паклитаксела большинство больных получали препарат в рамках терапии второй линии - 11/23 (47,8%). В рамках третьей линии он назначался в 9/23 случаев (39,1%), в рамках четвертой линии - в трех случаях (13,1%). Алтретамин во второй линии использован в 5/24 случаев (20,8%), в третьей линии - в 13/24 случаев (54,2%), в четвертой линии - в 6/24 случаев (25%). Комбинации на основе препаратов платины во второй линии использовались в 27/62 случаев (43,6%), в третьей линии - в 25/62 случаев (40,3%), в четвертой линии - в 10/62 случаев (16,1%).
Анализ суммарного числа линий химиотерапии продемонстрировал сходные показатели между группами. Медиана числа линий составила от четырех до пяти. Минимум больные получили две линии химиотерапии, максимум - 9 линий.
Проведен сравнительный анализ по другим цитостатикам, использованным в сравниваемых группах помимо изучаемых агентов. В группе ПЛД в 26,1% в рамках одной из линий химиотерапии применялись таксаны. Таксаны использовались у 26/28 больных (92,3%) группы этопозида, у 60/62 больных (96,8%) группы платины. В группах топотекана и алтретамина таксаны использовались у всех больных. Этопозид использовался в 41,7-52,4% случаев в группах ПЛД, топотекана, паклитаксела, алтретамина и платины. Алтретамин использован в 17,4-46,2% случаев в группах ПЛД, топотекана, паклитаксела, этопозида и платины. Антрациклины (доксорубицин, эпирубицин или ПЛД) использовались в 43,5-71,4% случаев в группах топотекана, паклитаксела, алтретамина, этопозида и платины. Реже использовался топотекан: он использован лишь у 4,3-26,1% больных во всех группах за исключением собственно группы топотекана. Имеются различия по частоте использования таксанов, алтретамина, топотекана и антрациклинов в разных группах. Данные различия, а также допущение в анализ так называемого механизма перекреста (Cross-over), когда сравниваемые препараты, например топотекан, ПЛД и этопозид, применялись последовательно у одной и той же больной, делают невозможным сравнительный анализ сформированных групп по продолжительности жизни. Поэтому данные по продолжительности жизни представлены ниже лишь в описательном аспекте без сравнительного анализа.
Эффективность и токсичность химиотерапии платинорезистентного и платинорефрактерного рака яичников
В данном исследовании проведен сравнительный анализ ретроспективно набранных групп по эффективности и токсичности получаемого ими лечения. Для этого из суммарно 221 больной с платинорезистентным раком яичников, были выделены 181 больная, разделенные на 6 подгрупп в соответствии с получаемым лечением. Больные, не вошедшие в данный анализ, либо не получали противоопухолевого лечения по поводу платинорезистентного рака яичников, либо получали режимы на основе гемцитабина, винорельбина, тиофосфамида, метрономную терапию и т.д. Ввиду малого числа больных, получавших эти режимы, систематизировать их эффективность и токсичность являлось нецелесообразным.
Шесть сформированных групп больных оказались сопоставимыми по основным прогностическим параметрам. Это значительно снижает, однако не исключает возможность систематической ошибки, которая во всех случаях свойственна ретроспективным анализам, не содержащим принципы рандомизации больных. Тем не менее такие известные научные общества как ESMO и ASCO, основываясь на принципах доказательной медианы, относят результаты подобных исследований к третьему уровню доказательности, который в отсутствии более четких данных имеет полное право на существование [CookD.J., 1992].
Наиболее эффективными препаратами оказались ПЛД, комбинации на основе препаратов платины, а также пероральный этопозид. Интересно, что при низкой частоте объективных эффектов этопозид при платинорезистентном раке приводил к сравнительно длительным ремиссиям с медианой времени до прогрессировать 3,9 месяцев. Возможно, залогом такой эффективности является невысокая токсичность препарата и удобство пероральной формы приема. Благодаря этому, большинство больных получали препарат до прогрессирования опухоли.
Переносимость ПЛД можно считать удовлетворительной. Следует выделить высокую частоту мукозитов и ладонно-подошвенных поражений кожи, которые успешно контролировались путем редукции дозы препарата.
Эффективности паклитаксела, алтретамина и топотекана оказались ниже платины, ПЛД и этопозида. Анализируя группу топотекана, следует отметить, что в основном препарат назначался в качестве химиотерапии четвертой линии. Это привело к тому, что в 75% случаев потребовалась редукция дозы препарата вследствие непереносимой гематологической токсичности. Другими словами, низкая эффективность топотекана, отмеченная в настоящем исследовании может быть следствием его применения в сниженных дозах. С учетом данных зарубежных исследований ПІ фазы при платинорезистентном раке яичников можно заключить, что применение топотекана целесообразно у больных платинорезистентным раком яичников в качестве второй или третьей линий химиотерапии, когда еще возможно его применение в рекомендованных FDA дозах 1,5 мг/м 1-5 дни 21-дневного курса.
Эффективность препаратов платины в комбинациях с другими препаратами по нашим данным оказалась сравнимой с эффективностью ПЛД и этопозида, и это требует отдельного обсуждения. Поскольку токсичность комбинированной платиносодержащей химиотерапии значительно выше, чем монотерапии ПЛД или этопозидом, сходные показатели эффективности не позволяют рекомендовать платину в качестве альтернативы ПЛД и этопозиду. Однако в действительности это очень широкая группа больных, поэтому сделана попытка выделить небольшую подгруппу, которая действительно выигрывает от повторного назначения платины. Была рассмотрена гипотеза о неполной перекрестной резистентности карбоплатина и цисплатина, для чего все больные, получавшие повторно платину по поводу платинорезистентного рецидива, были разделены на четыре подгруппы в зависимости от того, какие платиновые производные и в какой последовательности они получали. Параллельно исключена гипотеза о том, что возможная низкая дозовая интенсивность платины в ранее проведенной линии терапии, выражающаяся в низкой курсовой дозе платины или увеличении интервала между двумя введениями препаратов, приводит к более высокой эффективности последующей платиносодержащей терапии. Четыре сформированные подгруппы оказались сбалансированными по основным факторам прогноза (возраст, гистологический тип, ECOG-статус, уровень Са125). Проанализированы препараты-партнеры платины в ранее проведенных режимах в режимах, назначенных по поводу платинорезистентного рецидива. Существенных отличий между группами по этим препаратам также не выявлено.
Проведенный после этого сравнительный анализ подгрупп показал, что нельзя исключать неполную перекрестную резистентность у цисплатина и карбоплатина. Возможна польза от использования цисплатинсодержащих комбинаций во второй линии после короткой ремиссии на карбоплатин-содержащей химиотерапии. Полученные данные о времени до прогрессирования на фоне терапии цисплатином после карбоплатин-содержащей химиотерапии, равные 7,3 месяцев, не только превышают аналогичные показатели в других подгруппах с платиной (медиана времени до прогрессирования 2,7-3,8 месяцев), но также значительно превышают эти показатели в группах ПЛД и этопозида.
Наши данные вполне согласуются с данными литературы: во многих работах исследователи отмечают сравнительно высокую эффективность платиновых комбинаций при их назначении по поводу платинорезистентного рака яичников [Markman М., 1998; Roxburgh Р., 2008]. Особое внимание уделяется еженедельным введениям препаратов (так называемые dose-dense режимы). В исследовании П фазы L. Havrilesky et al. (2003) проводилось лечение рецидивов рака яичников комбинацией карбоплатина AUC 2 и паклитаксела 80 мг/м в 1,8 и 15 дни 28-дневного цикла. Восемь больных из суммарно двадцати одной были резистентными к платине, остальные имели платиночувствительные опухоли. Частота объективных эффектов в группе платинорезистентных опухолей составила 37,5%, медиана времени до прогрессирования составила 3,2 месяца. Сопоставимые результаты получены в некоторых других исследованиях [Peng Р., 2007; Brewer С, 2006]. Вскоре ожидаются результаты крупного рандомизированного исследования по сравнению терапии ПЛД с комбинацией карбоплатина AUC 3 и паклитаксела 80 мг/м в еженедельном режиме.
Подводя итоги всем полученным в работе результатам, принята попытка создать оптимальный алгоритм лечения больных с развившимся платинорезистентным раком яичников. Суть алгоритма суммирована в таблицах 18 и 19.
