Введение к работе
Актуальность проблемы. Ежегодно в мире от рака пищевода умирает более 900 тыс. больных, это новообразование относится к прогностически не-благоприятным ввиду высокого показателя индекса агрессивности – 0,95 (Давыдов М.И, Стилиди И.С., 2007).
Для успешного лечения прогностически неблагоприятных злокачест-венных опухолей, к которым относится рак пищевода, требуется дифференци-рованный подход.
Методом выбора является операция. Но, несмотря на современные дости-жения агрессивной онкохирургии в сочетании с поступательным развитием ин-тенсивной терапии, результаты хирургического лечения местно-распро-страненного рака пищевода далеки от удовлетворительных (Давыдов М.И., 1996; Куликов Е.П. и др., 2012; Cтилиди И.С., 2002).
На сегодняшний день отдаленные результаты хирургического лечения ра-ка пищевода являются наилучшими за весь прошедший период разработки и внедрения этого метода в клиническую практику - общая 5-летняя выживае-мость пациентов составляет в крупных специализированных центрах практи-чески 30% (Черноусов А. Ф. и соавт., 2000; Стилиди И.С., 2002; Ганул В.Л. и соавт., 2003; Чернявский А.А. и соавт., 2008; Вашакмадзе Л.А. и соавт., 2011; Ide H. et al., 1998; Tachibana M. et al., 2000; Siewert J.R. et.al., 2001).
Исторически альтернативным методом лечения рака пищевода является лучевая терапия. По сути метод является паллиативным, общая 5-летняя выжи-ваемость больных, получающих лучевую терапию, составляет от 0 до 10% (Аl-Sarraf M. et al., 1997; Sugahara S. et al., 2010; Sykes A.J., 1998).
Современные методы химиолучевого лечения, самостоятельно либо сов-местно с хирургическим лечением в адъювантном/неоадъювантном режимах, продлевают пятилетнюю выживаемость до 15–35% (Urschel J.D. et al., 2003; Stahi M. et al., 2005). Методы лечения больных можно отнести к клиническим факторам прогноза.
Морфологические факторы прогноза - форма роста, дифференцировка, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, интрамуральное метастазирование и др.,- характеризуют степень местного, регионарного, отдалённого распространения опухоли, её биологические особенности. Определение и оценка морфологических факторов после хирургического лечения проводилась многими авторами (Куликов Е.П. и др., 2012; Altorki N.et al, 2010; Kakegawa T., 2009; Wang Y.et al.,2008).
Очевидно, что требуется индивидуализация лечения с использованием прогностических факторов, к которым могут относиться не только общее состо-яние больного, характер проведённого лечения, морфологические, биологичес-кие характеристики опухоли, но и молекулярно-генетические предикторы, ха-рактеризующие активность опухолевого процесса, целесообразность проведе-ния того или иного лечения (Годжаманов Я.К.,2003).
Бурное развитие с конца XX века молекулярной биологии, генной инженерии с одной стороны, фатальность и плохие результаты лечения некоторых особо злокачественных опухолей (аденокарцинома поджелудочной железы, гепатоцеллюлярный рак печени, рак пищевода и др.) с другой стороны наводят на необходимость поиска дополнительных прогностических критериев этих подчас инкурабельных болезней фактор (Reesink-Peters . et al., 2005; Parenti . et al., 2007; Davelaar . et al., 2008; Gadducci А. et al., 2008).
В помощь практической онкологии здесь выступают молекулярно-гене-тические исследования биологии раковой клетки. Эволюционно первым этапом их поиска сквозь призму фундаментальной онкологии было обнаружение рос-товых факторов прогрессии / супрессии ракового процесса, маркёров развития, в последующем рецидивирования злокачественной опухоли – специфических белков - продуктов реализации генетического аппарата раковой клетки, так на-зываемого «генетического метаболизма».
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCCA) является серологическим маркёром для плоскоклеточных карцином различной локализации – шейки матки, пищевода, вульвы, лёгких, головы и шеи (Snyderman C.H. et al., 1995; de Bruijn H.W.A. et al., 1998; Vassiliakopoulos T. et al., 2001). При плоскоклеточном раке шейки матки уровень SCCA до начала лечения может быть использован как независимый прогностический фактор (Reesink-Peters . et al., 2005; Parenti . et al., 2007; Davelaar . et al., 2008; Gadducci А. et al., 2008). Кроме того, определение уровня SCCA до начала лечения показано для выявления группы пациентов с высоким риском дополнительной терапии (de Bruijn H.W.A. et al., 1998). Более того, у пациентов, имевших повышенный уровень SCCA до начала лечения, концентрация антигена коррелирует с эффективностью проводимого лечения (Куликов Е.П. и соавт., 2012).
Таким образом, измерение уровня SCCA может быть использовано для мониторинга эффективности проводимого лечения, раннего (доклинического) выявления рецидивов. При анализе литературы нами найдены единичные пу-бликации о роли SCCA в прогнозировании рака пищевода (Mori . et al., 2006; Parenti . et al., 2007).
Неудовлетворительные результаты лечения диктуют поиск определения факторов прогноза с целью выбора адекватного обоснованного метода воздействия на рак пищевода для улучшения выживаемости больных.
Улучшение результатов лечения больных раком пищевода за счёт изуче-ния факторов прогноза, влияющих на продолжительность жизни, и дифферен-цированного подхода к лечебной тактике данной категории пациентов.
-
Провести анализ продолжительности жизни больных раком пище-вода в зависимости от стадии опухолевого процесса и метода лечения.
-
Оценить влияние некоторых морфологических параметров опухоли пищевода на результаты хирургического лечения больных.
-
Изучить влияние молекулярных факторов прогноза на течение опу-холевого процесса и результаты лечения больных раком пищевода.
-
На основе анализа морфологических и молекулярных факторов про-гноза, влияющих на результаты лечения, выработать алгоритм лечебной такти-ки у больных раком пищевода.
Впервые проведён комплексный анализ влияния хирургического, лучево-го лечения, морфологических и молекулярных прогностических факторов на продолжительность жизни больных раком пищевода.
Впервые выявлена взаимозависимость распространённости опухолевого процесса и содержания антигена плоскоклеточной карциномы (SCCA), что дало возможность использования данного онкомаркёра в прогнозировании результатов лечения плоскоклеточного рака пищевода.
Впервые при лечении несостоятельности эзофагогастроанастомоза ис-
пользован оригинальный пищеводный стент в сочетании с подвесной нутритив-ной энтеростомой. Патент на изобретение № 2452408 от 10.06.2012 г. «Способ лечения несостоятельности швов внутриплеврального эзофагогастро-анастомоза» (авт: Куликов Е.П., Каминский Ю.Д., Карпов Д.В., Мерцалов А.С., Мастюгин М.В.).
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
На основании результатов исследования доказано, что радикальное хи-рургическое лечение плоскоклеточного рака пищевода при отсутствии противо-показаний, предпочтительнее методики радикальной лучевой терапии.
При проведении дистанционной -терапии необходимо осуществлять ле-чение по радикальной программе (СОД от 60 Гр и более).
Разработана методика стентирования зоны несостоятельности швов пи-щеводно-желудочного анастомоза при хирургическом лечении рака пищевода.
Показана целесообразность использования антигена плоскоклеточной карциномы в качестве прогностического фактора эффективности хирургического лечения больных раком пищевода.
Разработанная методика стентирования зоны несостоятельности швов пищеводно-желудочного анастомоза при хирургическом лечении рака пище-вода, систематическое исследование уровня антигена плоскоклеточной карци-номы (SCCA) применяются в хирургических отделениях ГБУ Рязанской об-ласти областной клинический онкологический диспансер, ГУЗ Саратовский областной онкологический диспансер № 1. Материалы диссертационной рабо-ты используются в учебном процессе на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России; ка-федре факультетской хирургии и онкологии ГБОУ ВПО «Саратовский госу-дарственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрав-соцразвития России; кафедре онкологии ГБОУ ВПО «Самарский государ-ственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Радикальное хирургическое лечение плоскоклеточного рака пище-вода эффективнее метода дистанционной лучевой терапии по радикальной про-грамме.
-
Молекулярный онкомаркёр SCCA в совокупности с морфологичес-кими факторами имеет прогностическую значимость при раке пищевода.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на VII съезде онкологов России «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» (Москва, 2009); XIV онкологическом конгрессе (Москва, 2010); XI Всероссийской конференции молодых учёных «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии (Москва, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Биохимические научные чтения памяти академика РАН Е.А. Строева» (Рязань, 2012); Межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных «Аспирантские чтения 2012» (Рязань, 2012); Конференции молодых учёных-онкологов 27 марта 2013 года (Санкт-Петербург, 2013)
Публикации
Основные положения диссертации опубликованы в 17 печатных работах, из них 7 – в рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ издания, в том числе 2 патента на изобретения РФ; получена приоритетная справка по заявке на изо-бретение.
Объем и структура диссертационной работы
Диссертация изложена на 153 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы соб-ственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицами и 34 рисунками. Спи-сок цитируемой литературы содержит 159 литературных источников: 44 оте-чественных и 115 зарубежных авторов.
