Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 18-69
ГЛАВА 2. Материалы и методы 70-105
ГЛАВА 3. Эффективность и токсичность терапии первой линии у больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями 106-159
3.1 Эффективность и токсичность терапии первой линии у больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями 106-145
3.2 Прогнозирование миелодепрессии 145-146
3.4 Эффективность дикарбамина в качестве протектора миелодепрессии у больных лимфомой Ходжкина при комбинированной химиотерапии... 146-152
3.5 Эффективность беталейкина в качестве протектора миелодепрессии у больных лимфомой Ходжкина при комбинированной химиотерапии ... 152-159
ГЛАВА 4. Неблагоприятные факторы прогноза у первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями. Формирование групп риска 160-193
4.1 Неблагоприятные факторы прогноза у первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями (однофакторный анализ) 160-187
4.2 Неблагоприятные факторы прогноза у первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями (многофакторный анализ). Формирование групп риска 188-193
ГЛАВА 5. Иммуногистохимические факторы прогноза классической лимфомы Ходжкина 194-203
ГЛАВА 6. Первично-рефрактерные формы лимфомы Ходжкина. Рецидивы лимфомы Ходжкина 204-232
6.1 Первично-рефрактерные формы лимфомы Ходжкина 204-213
6.2 Рецидивы лимфомы Ходжкина 213-225
6.3 Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при лимфоме Ходжкина 225-232
ГЛАВА 7. Экспериментальный раздел 233-244
7.1 Изучение комбинации гемцитабина с ломустином на модели лимфосаркомы ЛИО-1, трансплантированной внутримышечно 233-237
7.2 Изучение активности гемцитабина и комбинации гемцитабина с ломустином на модели мышиной лимфосаркомы ЛИО-1, трансплантированной интракраниально 237-244
ГЛАВА 8. Обсуждение результатов 245-273
Выводы 274-276
Практические рекомендации Список литературы 279-325
- Прогнозирование миелодепрессии
- Эффективность беталейкина в качестве протектора миелодепрессии у больных лимфомой Ходжкина при комбинированной химиотерапии
- Неблагоприятные факторы прогноза у первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями (многофакторный анализ). Формирование групп риска
- Изучение активности гемцитабина и комбинации гемцитабина с ломустином на модели мышиной лимфосаркомы ЛИО-1, трансплантированной интракраниально
Прогнозирование миелодепрессии
Для ранних стадий ЛХ с неблагоприятным прогнозом показано проведение 4-6 циклов ABVD в комбинации с ЛТ в СОД 30 Гр на зоны исходного поражения, при этом 5-летняя ОВ составляет 85-90% [236]. Изучается умеренная интенсификация лечения данной группы больных ЛХ: применение режима ВЕАСОРР-базовый с консолидирующей ЛТ в редуцированных дозах 20Гр не выявило различий (р=0,7) в 5-летней ОВ, хотя отмечено значимое улучшение ВСНЛ (р=0,016). Токсичность, связанная с лечением, чаще отмечалась при проведении режима ВЕАСОРР-базовый. Режим ВЕАСОРР-базовый не является стандартом в лечении ЛХ. Сочетание 2 циклов ВЕАСОРР-эскалированный и 2 циклов ABVD с последующей ЛТ в СОД ЗОГр выявило статистически значимое улучшение 5-летней выживаемости до прогрессирования (р 0,001). Кроме этого, проводятся исследования возможностей использования 2-3-4-6 циклов ПХТ как самостоятельного метода при отрицательных результатах ПЭТ после завершения химиотерапевтического этапа лечения при ранних стадиях ЛХ. Для данной категории больных приоритетным является применение комбинированной химиолучевой терапии.
Терапия больных неблагоприятной прогностической группы (распространенные стадии).
В настоящее время продолжают обсуждаться режимы полихимиотерапии при распространенных стадиях ЛХ (III-IV стадии, а также стадия ПВ с массивным поражением средостения или наличием экстранодального поражения в пределах стадии Е). Больным в возрасте до 60 лет рекомендуется проведение 6-8 циклов ABVD или 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный (блеомицин, этопозид, адриабластин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) с последующим облучением ПЭТ-позитивных резидуальных очагов размером более 2,5см СОД ЗОГр. Больным старше 60 лет терапией выбора считается режим ABVD, так как сопровождается наименьшей токсичностью. В Германии проведение 6-8 циклов химиотерапии по схеме ВЕАСОРР-эскалированный является стандартом лечения больных распространенными стадиями ЛХ моложе 60 лет, независимо от прогностических факторов. Проведение 6-8 курсов химиотерапии считают оптимальными для распространенных стадий ЛХ [194, 197, 239]. ЛТ проводится СОД ЗОГр на остаточные (резидуальные) л/узлы и/или исходно большие опухолевые массы (более 5см). Общая пятилетняя выживаемость пациентов неблагоприятной прогностической группы достигает 80-85%. Неудачи лечения в этой группе пациентов отмечаются в 30-40% случаев после проведения антрациклин-содержащих режимов химотерапии [277].
Hasenclever D. и Diehl V. [249] выделили 7 неблагоприятных факторов прогноза (возраст 45лет, мужской пол, IV стадия заболевания, уровень сывороточного альбумина 40г/л, гемоглобина 105г/л, количество лейкоцитов 15х109/л, лимфоцитов 0,6х109/л или 8%) для пациентов ЛХ с распространенными стадиями, каждый из которых снижает показатели выживаемости на 7-8% ежегодно. Международный прогностический индекс (IPS), складывающийся из неблагоприятных факторов прогноза, помогает определить тактику ведения и прогноз пациентов с III-IV стадиями ЛХ. При распространенных стадиях ЛХ с международным прогностическим индексом (IPS) 0-1 риск возникновения рефрактерных форм или рецидивов ЛХ составляет 20% и более 50% - у пациентов с IPS 4. Поэтому у пациентов с IPS 4 могут быть оправданы более интенсивные программы ПХТ в первой линии - ВЕАСОРР-эскалированный по сравнению с ABVD. В версии 2.2013 NCCN, режим ВЕАСОРР-эскалированный рекомендуется как альтернативный для терапии распространенных стадий ЛХ независимо от IPS. Программа ВЕАСОРР-эскалированный значительно превосходит ВЕАСОРР-базовый по показателям 10-летней ВСНЛ и ОВ (82%, 70% и 86%, 80%, р 0,0001 и р=0,0053 соответственно) [204].
Исследования GHSG, Israel подтверждают необходимость ранней интенсификации как наиболее эффективной для больных с распространенными стадиями ЛХ, особенно в группе высокого риска рецидивирования, отмечено улучшение выживаемости до прогрессирования на 26% по сравнению с проведением поздней интенсификации. Для снижения токсичности режима ВЕАСОРР-эскалированный изучаются различные варианты деэскалации: уменьшение циклов эскалированного ВЕАСОРР и применение программы ВЕАСОРР-14. Протокол HD12 не выявил статистических различий в результатах лечения при сравнении 8 циклов ВЕАСОРР-эскалированный и сочетания 4 циклов ВЕАСОРР-эскалированного и 4 циклов ВЕАСОРР-базового.
В исследовании S. Viviani с соавт. (2011) при сравнении режимов ВЕАСОРР (4 цикла ВЕАСОРР-эскалированный и 4 цикла ВЕАСОРР-базовый) и ABVD (6-8 циклов) токсичность III-IV степени отмечается значительно чаще при использовании режима ВЕАСОРР: 81% против 43% для гематологической токсичности (р 0,001), 19% против 7% для негематологической токсичности (р=0,001) [390]. Летальность, связанная с химиотерапевтическим лечением, при применении режима ABVD зарегистрирована в 1% случаев (п=1), ВЕАСОРР - в 3% случаев (п=5). В отдаленном периоде наблюдения при использовании режима ABVD у 1 пациента (0,6%) выявлен острый лейкоз, режима ВЕАСОРР - у 2 пациентов (1,2%). Вторые солидные опухоли индуцированы ПХТ по схеме ABVD у 3 пациентов (1,8%), по схеме ВЕАСОРР - у 1 пациента (0,6%) [390]. Кроме того, по данным двух итальянских рандомизированных исследований (GISL HD2000 и GSM-HD) не выявлено преимуществ режима ВЕАСОРР-эскалированный по сравнению с ABVD по показателям ОВ (92% против 84% и 89% против 86%, р 0,05) [212, 234].
Эффективность беталейкина в качестве протектора миелодепрессии у больных лимфомой Ходжкина при комбинированной химиотерапии
Определив по формуле концентрацию ДНК лейкоцитов облученной (Со) и необлученной (Ск) проб, рассчитывают величину искомого показателя по формуле S=CK/CO.
Клиническое исследование протекторного действия дикарбамина проведено в группе 33 больных ЛХ (13 мужчин и 20 женщин, средний возраст — Зігод), подвергавшихся стандартной химиотерапии по схеме ABVD, состоящей из комбинации доксорубицина (25мг/м ), блеомицина (10мг/м ), винбластина (бмг/м ) и дакарбазина (375мг/м ), вводимых внутривенно в 1 и 15 дни одного цикла каждые 4 недели. У больных, имевших нейтропению после первого введения цитостатиков, дикарбамин в дозе 100 мг/день назначался внутрь за 5 дней до планируемого 2-го введения с продолжением приема препарата в течение 15 дней. Таким образом, имелась возможность проследить за состоянием лейкопоэза (надира лейкоцитов и нейтрофилов) в период цикла без дикарбамина («контрольного») и последующего на фоне приема дикарбамина. Указанная программа приводит к выраженному угнетению лейкопоэза (нейтропении) примерно у 26-46% больных уже после первого введения и после следующих, вызывающих эти гематологические осложнения еще чаще [174, 208, 381]. Кроме того, при применении КСФ для снижения гематологической токсичности с программой ABVD увеличивается частота пульмональных осложнений с 9% до 26% [299]. Несмотря на то, что рекомендации ASCO и EORTC предлагают профилактическое применение КСФ при риске возникновения фебрильной нейтропении более чем в 20% случаев, в некоторых центрах Америки профилактическое назначение КСФ при проведении программы ABVD у больных ЛХ с неблагоприятным прогнозом достигает 37% [114, 356, 365].
Отбор этих больных среди всех леченных и закономерность возникновения еще более выраженного угнетения лейкопоэза при последующих инъекциях, а также интервал между ними, достаточный для реализации эффекта дикарбамина, позволили считать указанный вариант химиотерапии наиболее пригодной моделью для изучения протекторного действия препарата.
Принятый за основу принцип клинического изучения протектора на одном и том же больном — «степень лейкопении при химиотерапии без дикарбамина и срок восстановления числа лейкоцитов в днях — повторное введение комбинации цитостатиков в тех же дозах с учетом различий в этих показателях на фоне приема дикарбамина» - позволил избежать влияния особенностей анамнеза (сопутствующих заболеваний, проведенного ранее лечения, конституциональных особенностей и др.) на реакции лейкопоэза у разных больных и, таким образом, получить наиболее достоверные данные без рандомизации больших контингентов больных. Для анализа развития возможных побочных эффектов дикарбамина у всех больных исходно и поэтапно в ходе исследования оценивали общее состояние (статус ECOG), температуру и массу тела, данные физикального осмотра, артериальное давление, пульс, ЭКГ, уровень содержания билирубина, трансаминаз (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины.
Изучение протекторной активности беталейкина в отношении лейкопоэза проводилось в группе больных (30 человек: 9 мужчин и 21 женщина в возрасте от 16 до 72 лет, средний возраст 35 лет) ЛХ с постцитостатической умеренной лейкопенией II степени (в среднем - 2,8+0,1x10% с минимальным содержанием лейкоцитов в периферической крови 1,6х109/л), индуцированной различными программами стандартной ПХТ (МОРР, CCNU-OPP, LOPP, LOPP/ABV, ВЕАСОРР, ABVD, BVM, PCVP), и нуждающихся в проведении очередного курса ПХТ аналогичного предыдущему. Беталейкин вводился ежедневно подкожно в дозе 500нг в 2,0мл физиологического раствора натрия хлорида (0.9%) в течение 10 дней в средней разовой дозе 8нг/кг массы тела за 1 день до начала очередного планового курса ПХТ, суммарная доза препарата на курс составляла 5000 нг.
Среди 559 первичных пациентов ЛХ с экстранодальными поражениями выявлено 107 пациентов (19%) с первично-рефрактерной ЛХ и 93 пациента (17%) с рецидивами ЛХ и 359 первичных пациентов ЛХ (64%), находящихся в ПР за прошедший период наблюдения.
Проведено ретроспективное клиническое исследование пациентов с первично-рефрактерной формой ЛХ с медианой наблюдения 57 мес (2-179 мес). В исследуемой группе было 53 мужчин (50%), женщин - 54 (50%; рис. 4); соотношение по полу равнялось 1:1. Средний возраст пациентов составил 35 лет (16-74 года; рис. 5), 57% больных в возрасте от 20 до 39 лет (табл 8). У всех пациентов имелось гистологическое подтверждение ЛХ с преобладанием нодулярного склероза (74%) и смешанно-клеточного варианта (16%; рис. 6). Общая характеристика пациентов с первично-рефрактерными формами ЛХ представлена в табл. 9.
Неблагоприятные факторы прогноза у первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями (многофакторный анализ). Формирование групп риска
Динамические изменения показателей периферической крови при использовании интерлейкина-ібета в качестве протектора (или стимулятора) лейкопоэза в первую очередь связаны с увеличением абсолютного числа гранулоцитов (главным образом сегментоядерных).
Высокая протекторная активность интерлейкина-ібета подтвердилась быстрым и стабильным (выше нижней границы нормы) увеличением абсолютного числа гранулоцитов периферической крови (табл. 25). Колебания гранулоцитов находились в пределах от 1,6+0,1x10% в виде исходного фона до 3,5+0,4x10% после применения протектора к моменту завершения курса полихимиотерапии (р 0,001). Наибольший рост гранулоцитов до 4.0+0.3x10% отмечен уже на фоне введения беталейкина (р 0,001), т.е. в среднем полное восстановление ( 2,0х10%) абсолютного числа гранулоцитов в периферической крови наблюдалось в очень короткие сроки (в пределах 5+1 дней). В среднем уровень восстановления по отношению к началу предыдущего курса химиотерапии без беталейкина (3,9+0,4x10%) не имел статистически значимых различий по абсолютным значениям (р 0,5).
Наименьшее содержание (nadir) лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови после предыдущего, так называемого, контрольного (проводимого без беталейкина) цикла химиотерапии, который начинался при нормальных исходных (до начала специфического лечения) показателях лейкоцитов и гранулоцитов, в среднем было равно 2,5+0,1x10% и 1,2+0,1x10%, соответственно. После повторного цикла химиотерапии с применением беталейкина в качестве протектора лейкопоэза в связи с умеренной исходной лейкопенией (II степени) и нейтропенией (I степени) наименьшее число лейкоцитов (nadir) и гранулоцитов не снижалось (в среднем - 2,9+0,3x10% и 1,9+0,2x10%, р 0,5 по сравнению с предыдущим циклом XT, несмотря на исходную миелодепрессию.
Статистически достоверную тенденцию с сокращению интервала между циклами под воздействием беталейкина указывает анализ периодов от «контрольного» курса ПХТ до проведенного с цитокином и от последнего -до последующего (р 0,05).
Положительный эффект беталейкина отмечен у 25 больных в группе из 30 больных лимфомой ходжкина, т.е. в 83% наблюдений. Протекторный эффект отсутствовал у 5 из 30 больных, причем у 4 из них имелось поражение костного мозга, у 1 - специфическое поражение печени и химиолучевое лечение в анамнезе (по радикальной программе).
Цитопротекторная активность беталейкина непосредственно (по результатам настоящего исследования) была связана со степенью угнетения костномозгового кроветворения, главным образом содержанием абсолютного числа гранулоцитов в периферической крови перед началом применения интерлейкина-ібета одновременно с курсом химиотерапии.
С целью изучения влияния фактора глубины угнетения лейкопоэза (гранулоцитопоэза) на протекторную активность беталейкина больные были разделены на две подгруппы: 21 человек с надиром абсолютного числа гранулоцитов І-ІІ степени (в среднем - 1,4+0,1х109/л, колебания абсолютного числа гранулоцитов 1,0-1,9х109/л); 9 человек с надиром абсолютного числа гранулоцитов III-IV степени (в среднем - 0,7+0,1х109/л, колебания 0,5-0,9x109/л). Из представленных в табл. 24 данных видно, что протекторный эффект беталейкина в условиях нейтропении І-ІІ степени существенно не отличался (р 0,05) при сопоставлении показателей периферической крови на всех этапах клинического наблюдения и не имел статистически значимых (р 0,05) различий с общей (п=30) группой больных (см. табл. 26).
Протекторная активность интерлейкина-ібета оказалась незначительно ниже при глубокой миелодепрессии (п=9) с наименьшим абсолютным числом гранулоцитов равным 0,7+0,1х109/л и количеством лейкоцитов в среднем 2,3+0,2x10% после предыдущего «контрольного» курса полихимиотерапии без беталейкина. При этих условиях наблюдалось несколько более длительное (8-9+3 дней, р 0,05) повышение уровня лейкоцитов 2,9+0,2х109/л - 4,2+0,9x10% и грунулоцитов - 1,3+0,2x10% -2,5+0,7x10%. Кроме того, в данной подгруппе больных достоверность цитопротективного действия интерлейкина-ібета подтверждалась отсутствием снижения (р 0,5) надира (минимального количества) лейкоцитов (2,2+0,4x10%) и абсолютного числа гранулоцитов (1,1+0,3x10%) в перерыве после завершения химиотерапии с курсом беталейкина по сравнению с предыдущим (без гемостимулятора) контрольным циклом - 2,3+0,2x10% и 0,7+0,1x10%, соответственно. Тем не менее, несмотря на достаточно выраженную нейтропению, благодаря применению интерлейкина-ібета происходило значительное повышение гранулоцитов - в среднем до 2,6+0,3x10% во время введения цитокина, с сохранением полного (до "нормы") восстановления гранулопоэза с содержанием гранулоцитов 2,5+0,7x10% к моменту завершения курса полихимиотерапии с беталейкином (р 0,01).
Полученные нами результаты подтвердили высокую протекторную активность препарата рекомбинантного человеческого интерлейкина-ібета (беталейкина) в безопасных дозах (8нг/кг массы тела) при продолжении планируемой полихимиотерапии на достаточно выраженном лейкопеническом фоне, с высокой вероятностью способной в других условиях вызывать углубление миелодепрессии и задержать проведение лечения цитостатиками.
Данное свойство беталейкина повышает потенциальные возможности применения цикловой, в первую очередь - плановой, комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей и отличает его от препаратов колониестимулирующих факторов, которые не применяются в клинической практике с целью "защиты" миелопоэза на фоне продолжающегося цитостатического воздействия.
Изучение активности гемцитабина и комбинации гемцитабина с ломустином на модели мышиной лимфосаркомы ЛИО-1, трансплантированной интракраниально
Специфические поражения головного (п=17) и компрессия спинного мозга у больных ЛХ выявлены в достаточно молодом возрасте (средний возраст -26 лет).
Следует отметить, что поражение ЦНС в большинстве случаев сочеталось с другими экстранодальными локализациями: чаще всего со специфическим поражением костей (60%), затем мягких тканей (28%) и легочной ткани (28%), реже костного мозга (20%), печени (14%). Случаев изолированного поражения ЦНС не отмечалось.
В наблюдаемой группе больных отмечалось преобладание вторичного поражения нервной системы (66%), проявляющегося спинномозговыми нарушениями экстрамедуллярного характера (ранее появление спастического парапареза или тетрапареза, нарушение функции сфинктеров, стойкая верхняя граница чувствительности, отсутствие диссоциированных нарушений чувствительности), у остальных больных (34%) поражение нервной системы было первичным, при этом во всех случаях патологические очаги локализовались в веществе (у 12 из 17 больных) или оболочках (у 5 из 17 больных) головного мозга.
Непосредственное вовлечение спинного мозга в патологический процесс -довольно редкое явление. Имеющаяся симптоматика, как правило, обусловлена механическим сдавлением нервной системы или нарушением кровообращения вследствие специфического поражения соседних органов [108].
У 4 из 33 больных (12%) спинальные поражения появлялись исходно с другими симптомами ЛХ, при этом у 1 пациентки радикулярный синдром с последующей компрессией спинного мозга предшествовал выявлению основного заболевания, диагноз ЛХ был установлен гистологическим исследованием при ламинэктомии Th 2,3 с удалением опухоли заднего средостения, врастающей в позвоночный канал. Наиболее часто компрессия спинного мозга наблюдалась при специфическом поражении тел и дужек нижнегрудных, поясничных (82%) или нижних шейных позвонков (6%) с компрессионным переломом их тел у 36% и поражением мягких тканей паравертебральной области у 30% больных; у 4 больных (12%) при увеличении лимфатических узлов заднего средостения, подтвержденном данными рентгенографии и компьютерной томографии (табл. 46). Поражение спинного мозга у этих больных было вызвано прорастанием опухоли через межпозвонковые промежутки в позвоночный канал и инфильтрацией оболочек спинного мозга.
Во всех случаях симптомы поражения развивались постепенно. Сроки с момента установления диагноза ЛХ до появления спинальных симптомов зависели от степени прогрессирования основного заболевания и были различными. Развитию компрессии спинного мозга во всех наблюдаемых случаях предшествовал болевой синдром: больные жаловались на тупые или интенсивные, иногда жгучие боли, расходящиеся от четко локализованного участка позвоночника к мышцам спины или иррадиирующие в нижние конечности, при пальпации выявлялась болезненность позвоночника или паравертебральных точек. Боль возникала за несколько дней или месяцев до развития неврологической симптоматики. С прогрессированием заболевания проводниковые расстройства нарастали постепенно: сначала появлялись парестезии, расстройство чувствительности в нижних конечностях, затем нарушалась походка, постепенно в ногах нарастали слабость, ограничение объема активных движений и постепенно развивалось полное или частичное поражение сегмента спинного мозга с тетрапарезом или нижней параплегией и расстройством тазовых функций. Спинальные поражения, как правило, возникали в стадии генерализации основного процесса.
Больные поступали в отделение химиотерапии с синдромом компрессии спинного мозга различной степени выраженности: у 14 больных (42%) наблюдался тетрапарез или парапарез, у 18 (55%) - нижняя параплегия, у 1 больной со специфическим поражением С7 - верхний парапарез с нижней параплегией; расстройства функции органов малого таза в виде задержки стула и мочеиспускания отмечались у 5 из 14 больных с тетра- и парапарезом и у 15 из 18 больных с параплегией (табл. 46). Характер выявленных неврологических нарушений в основном зависел от уровня поражения спинного мозга: при локализации специфического процесса в шейном отделе позвоночника синдром компрессии спинного мозга проявлялись в виде тетрапареза или тетраплегии, в грудном и поясничном отделах, лимфатических узлах заднего средостения - в виде нижнего спастического парапареза или параплегии. Длительность болевого синдрома до начала специфического лечения колебалась от 0,5 мес до 12 мес, а продолжительность обездвиженности у этих больных в случаях выраженных неврологических расстройств - от 0,5 мес до 7 мес.
Поражение головного мозга было выявлено у 17 больных (34%) ЛХ при рецидиве-диссеминации. Клиническая симптоматика проявлялась повышением внутричерепного давления (общими): головная боль (15 больных), головокружение (9 больных), рвота (7 больных), эпилептиформные припадки (6 больных), экзофтальм (5 больных), и поражения черепномозговых нервов (очаговыми): диплопия (8 больных), птоз (6 больных), анизокория (5 больных), нарушение речи (3 больных), нарушение зрения (3 больных), гемипарез (2 больных) и др. Чаще всего (12 больных) поражения локализовались интракраниально, у 5 больных было выявлено поражение оболочек головного мозга при сцинтиграфическом исследовании (99тТс). По данным МРТ и/или КТ, преимущественно поражались полушария головного мозга - теменно-височные области (11 больных), значительно реже - лобная доля (1 больной), при этом у всех больных обнаруживались солитарные очаги в большинстве случаев (у 10 из 12 больных) размерами от 20 мм до 30 мм. Продолжительность симптомов поражения головного мозга колебалась от нескольких дней до 4 мес (табл. 46).
При компрессии спинного мозга в случае распространенных стадий ЛХ химиотерапия как единственный метод лечения использовалась у 23 больных (70%), химиотерапия была дополнена лучевой терапией (облучение пораженных позвонков, сдавливающих спинной мозг) у 7 больных (21%), комбинированную терапию применяли у 2 больных (6%) и у 1 больной после оперативного лечения проводили комбинированную химиотерапию. Суммарные очаговые дозы были в пределах 20-25Гр. Лечение поражения головного мозга проводили с использованием химиотерапии у 14 больных и химиолучевого лечения у 3 больных (облучение в суммарной очаговой дозе 40 Гр). Очередность применения различных методов терапии была индивидуальной в зависимости от клинической ситуации. Учитывая генерализованные формы ЛХ, в том числе сочетание с другими экстранодальными поражениями, основным методом лечения являлась химиотерапия. У большинства больных (80%) использовали комбинированную химиотерапию с производными нитрозомочевины: нитрозометилмочевиной (НММ), ломустином (CCNU), кармустином (BCNU), у остальных из-за ослабленного состояния и невозможности проведения полихимиотерапии - монохимиотерапию ломустином (CCNU).
