Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы (РМЖ) занимает особое положение в клинической онкологии, что объясняется его высокими показателями заболеваемости и смертности. За период с 1995 по 2002 г. прирост стандартизованных показателей заболеваемости РМЖ составил 16,1%, а прирост показателей смертности – 6,2% (Аксель Е.М., 2004). Заболеваемость РМЖ возрастает в среднем на 2% в год. (Заридзе Д.Г., 2002).
Несмотря на большое количество исследований, посвященных совершенствованию методов диагностики и лечения РМЖ, результаты далеко не всегда остаются удовлетворительными. На сегодняшний день при оценке особенностей клинического течения, возможного исхода заболевания и выборе наиболее адекватной тактики лечения во внимание принимают такие клинико-морфологические параметры, как возраст, размеры первичного опухолевого очага, гистологический тип опухоли и степень ее злокачественности, наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах и ряд других. (Тюляндин С. А., 2003; Божок А. А., Семиглазов В.Ф., 2005).
Все более широко для прогнозирования течения заболевания и индивидуализации терапии при РМЖ изучаются различные молекулярно-биологические маркеры. Показано прогностическое значение, рецепторов половых гормонов, маркеров пролиферации (Ki 67, PCNA), апоптоза (р53, bcl-2), маркеров ангиогенеза (VGF), различных факторов роста из которых наиболее изучен рецептор Her-2/neu. Так, гиперэкспрессия Her-2/neu при РМЖ коррелирует с большим размером опухоли, высокой пролиферативной активностью, анеуплоидией, высокой степенью гистологической злокачественности, метастатическим поражением лимфатических узлов, что ведет к снижению общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ (Soomro S., 1991). Опухоли с положительной экспрессией Her-2/neu чаще являются отрицательными по рецепторам эстрогенов и прогестерона (Berry D. A., 2000; Божок А.А., 2005).
Однако к широкому практическому использованию рекомендованы лишь несколько из перечисленных, наиболее информативных критериев, а именно, РЭ, РП, и Her2/neu (Семиглазов В.Ф., 2006).
Наиболее изучены рецепторы половых гормонов. Прогностическое значение позитивного рецепторного статуса опухоли объясняется его корреляцией с другими факторами, определяющими благоприятный прогноз: пожилой возраст, низкая степень гистологической злокачественности, низкая S-фракция, низкий пролиферативный индекс (Жукова Л. Г., 2003; Зайратьянц О. В., 2004). Содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона всегда выше в высокодифференцированных опухолях, а также у больных находящихся в постменопаузе, по сравнению с женщинами репродуктивного и пременопаузального возраста.
Определение рецепторов половых гормонов при раке молочной железы имеет особое значение для оценки потенциальной чувствительности опухоли к гормональной терапии. Установлено, что опухоли, клетки которых экспрессируют гормональные рецепторы, являются чувствительными к гормонотерапии в 50-70% случаев (Берштейн Л.М., 2002; Bardou V-J., 2003).
Лучшие результаты гормонального лечения достигаются при РЭ(+) и РП(+) – варианте рецепторного фенотипа опухоли (Cooper L. S., 1999; Берштейн Л.М., 2003). Однако, около 20 % опухолей, несмотря на наличие РЭ и РП, нечувствительны к гормонотерапии. В тоже время, антиэстрогенная терапия оказывается эффективной в 10-15% случаев при отсутствии данных рецепторов (Hilsenbeck S.G., 1999, Graham J. D. 2000; Берштейн Л. М., 2004).
В настоящее время считается, что опухоли, более 10% клеток которых экспрессируют РЭ или РП, следует считать гормонально-зависимыми (Пожарисский К. М. 2000, Ермилова В. Д, 2002, Семиглазов В.Ф, 2003). И, тем не менее, определение рецепторов гормонов в клетках РМЖ не всегда является достаточно точным прогностическим критерием, как в отношении эффективности гормонотерапии, так и прогноза заболевания.
Мнение исследователей о связи количества рецепторов эстрогена, величины опухоли и состояния лимфатических узлов противоречиво: одни считают, что с увеличением размера опухолевого узла и появлением метастазов в регионарных лимфатических узлах содержание РЭ уменьшается, другие не находят подобных корреляций (Волченко Н.Н. 1999).
При оценке рецепторного фенотипа опухоли с помощью иммуногистохимического метода учитывается процент позитивно окрашенных клеток, и на основании этого в совокупности с другими параметрами, делается прогноз, как в отношении течения заболевания, так и в отношении потенциальной чувствительности опухоли к антигормональной терапии. При этом не принимается во внимание характер распределения рецепторов в опухоли. В литературе мы не обнаружили данных о значении характера распределения рецепторов половых гормонов при РМЖ.
Гетерогенность рецепторного фенотипа клеток в пределах одной опухоли предполагает возможность того, что метастатический потенциал позитивных и негативных клеток будет различен.
Малочисленны и исследования, в которых бы сопоставлялась экспрессия рецепторов к половым гормонам в различных структурах инфильтрирующего протокового рака молочной железы. Отсутствуют сведения об особенностях рецепторного статуса при мультицентрическом росте опухоли. Все выше изложенное и определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить особенности экспрессии и характер распределения рецепторов половых гормонов в ткани первичного опухолевого узла при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы.
Задачи исследования
-
Изучить экспрессию рецепторов половых гормонов в разных гистологических структурах инфильтративного и протокового компонентов в центре и на периферии РМЖ.
-
Исследовать варианты распределения клеток с разной степенью экспрессии рецепторов половых гормонов в первичном опухолевом узле при раке молочной железы.
-
Сравнить экспрессию рецепторов половых гормонов, варианты распределения клеток с разной степенью экспрессии рецепторов половых гормонов и морфологический фенотип первичной опухоли у больных с наличием и отсутствием лимфогенных метастазов.
-
Сопоставить экспрессию рецепторов половых гормонов, варианты распределения клеток с разной степенью экспрессии рецепторов половых гормонов, а также экспрессию Her2/neu в первичной опухоли у больных при уни- и мультицентрическом росте РМЖ.
-
Оценить влияние неоадъювантной химиотерапии на экспрессию рецепторов к половым гормонам в опухоли.
Научная новизна
Обнаружены клинико-морфологические различия в характере течения заболевания при раке молочной железы, связанные с особенностями распределения рецепторов в опухоли. Показано, что при гетерогенной экспрессии рецепторов половых гормонов в опухоли достоверно больше размер первичного опухолевого узла, выше вероятность развития мультицентрического роста РМЖ и чаще наблюдается лимфогенное метастазирование. Обнаружены различия в экспрессии рецепторов к половым гормонам в различных структурах инфильтративного компонента опухоли ИПР. При наличии в опухоли тубулярных структур преобладает позитивный рецепторный статус, наличие солидных структур чаще сопровождается негативной экспрессией.
Зависимость вероятности лимфогенного метастазирования от наличия и количества микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте опухоли наблюдается только при позитивном рецепторном статусе опухоли. Выявлено, что при проведении неоадъювантной химиотерапии с нарастанием выраженности стромы и степени воспалительной инфильтрации в опухоли наблюдается снижение экспрессии рецепторов к половым гормонам опухолевыми клетками.
Практическая значимость
Определены дополнительные морфологические критерии прогноза заболевания при раке молочной железы. Полученные результаты могут использоваться при морфологическом и иммуногистохимическом исследовании опухоли для планирования комплексного лечения РМЖ, прогнозирования вероятности лимфогенного метастазирования, мультицентрического роста; быть основой для дальнейшего изучения феномена гетерогенности РМЖ.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Гетерогенная экспрессия рецепторов половых гормонов при раке молочной железы сопряжена с большей вероятностью развития лимфогенных метастазов и мультицентрического роста опухоли.
-
Экспрессия рецепторов половых гормонов при инфильтрирующем протоковом РМЖ связана с морфологическим строением инфильтративного компонента и не отличается в центральных и периферических отделах опухоли.
-
При позитивном рецепторном статусе РМЖ лимфогенное метастазирование зависит от наличия и количества микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте опухоли.
-
При проведении неоадъювантной химиотерапии с нарастанием степени воспалительной инфильтрации и выраженности фиброза в опухоли наблюдается снижение экспрессии рецепторов половых гормонов.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 июня 2004 г.; IV конференции российских патологоанатомов «Новые методы и разработки в онкоморфологии», посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Н.А. Краевского, г. Москва, 2005г.; научно-практической конференции «60 лет онкологической службе красноярского края», Красноярск, 2005 г.; VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», г. Томск, 17-19 мая 2006 г.; IV съезде онкологов и радиологов, г. Баку, 28 сентября-1 октября 2006г; конференции «Актуальные вопросы морфологической иммуногистохимической и цитологической диагностики злокачественных новообразований», г. Томск, 10-12 октября 2006 г.
Структура и объем диссертации
Похожие диссертации на Особенности экспрессии рецепторов половых гормонов при инфильтрующем протоковом раке молочной железы
