Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Морфологическая характеристика РМЖ 10
1.2. Прогнозирование течения РМЖ 13
1.3. Возможные механизмы метастазирования 20
1.4. Мультицентрический характер роста РМЖ 21
1.5. Заключение 24
ГЛАВА 2. Материалы и методы 26
ГЛАВА 3. Собственные результаты 33
3.1. Морфологическая характеристика опухолей РМЖ 33
3.1.1. Характеристика опухолей с уницентрическим характером роста 33
3.1.2. Характеристика РМЖ с мультицентрическим/мультифокусным характером роста, диагностируемым клинически 40
3.1.3. Характеристика мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы, выявленного при гистологическом исследовании 47
3.2. Сравнение разных вариантов мультицентрического/мультифокусного и уницентрического роста РМЖ 55
3.2.1. Сравнение гистологического строения опухолевых узлов, выявляемых клинически при уницентрическом и разных вариантах мультицентрическо-го/мультифокусного рака молочной железы 56
3.2.2. Особенности мультицентрического /мультифокусного рака молочной железы в зависимости от совпадения или несовпадения гистологического строения опухоли в разных местах роста 71
3.2.3. Характеристика лимфогенного метастазирования при различных вариантах роста рака молочной железы 76
Заключение 80
Практические рекомендации 87
Выводы 88
- Мультицентрический характер роста РМЖ
- Характеристика опухолей с уницентрическим характером роста
- Характеристика мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы, выявленного при гистологическом исследовании
- Особенности мультицентрического /мультифокусного рака молочной железы в зависимости от совпадения или несовпадения гистологического строения опухоли в разных местах роста
Введение к работе
Актуальность проблемы
В структуре онкологической заболеваемости женского населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает I место - ежегодно регистрируется более 46 тыс. новых случаев (Аксель Е.М., 2006).
По мере совершенствования методов диагностики, наблюдается увеличение количества пациенток с ранними стадиями РМЖ и расширение показаний к выполнению органосохранных оперативных вмешательств (Семигла-зов В.Ф. с соавт., 2007). За рубежом это направление определяется как «консервативная» хирургия, а возможность сохранить молочную железу в процессе комбинированного лечения РМЖ и обеспечить достойное качество жизни пациенткам - является одной из приоритетных задач клинической онкологии.
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что при выборе решения в отношении целесообразности выполнения органосохраняющего хирургического вмешательства, во внимание принимается достаточно много факторов и, прежде всего, степень распространенности опухолевого процесса, которая определяется размерами первичного опухолевого очага и состоянием регионарных лимфатических узлов (Семиглазов В.Ф., 2002). Однако, известно, что РМЖ по данным разных авторов в 3,76 - 58% наблюдений может проявляться мультицентрическим характером роста опухоли (Peter J. Dawson, 2005).
Данные о прогностической значимости мультицентрического роста рака молочной железы достаточно неоднозначны и даже противоречивы. Ряд авторов указывает, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается у больных, как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом заболевания (Волченко Н.Н., 1999). Другие исследователи мультицентрический рост опухоли рассматривают как один из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития рецидивов (Се-
5 миглазов В. Ф., 1987; Holland R, 1997; Peter J. Dawson 2005; Портной СМ., 2007).
Нет единой точки зрения и относительно выраженности лимфогенного метастазирования. Существует мнение, согласно которому как при у ни-, так и при мультицентрическом росте рака молочной железы наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах наблюдается одинаково часто - в 43% (Волченко Н. Н, 1999). Другие авторы считают, что вероятность развития лимфогенных метастазов, возрастает по мере увеличения количества опухолевых узлов (Керимов Р.А., 2006).
Несмотря на некоторую противоречивость данных при трактовке прогностической значимости мультицентрического характера роста РМЖ, несомненно важной является его оценка в качестве предсказательного параметра. Согласно рекомендациям ESMO (2003), мультицентрический рост опухоли рассматривается как одно из противопоказаний для выполнения органосо-храняющих операций. В шестом издании классификации TNM мультицентрический рак стал учитываться при оценке распространенности опухолевого процесса (Классификация TNM, 2002; Singletary S.E., 2006). Следует отметить, что при изучении закономерностей мультицентрического рака молочной железы не делается достаточного акцента на случаи с наличием множественных микроскопических очагов опухоли.
В литературе по отношению к опухоли используются термины «муль-тифокальность» и «мультицентричность». Традиционно под «мультифокаль-ностью» подразумевают расположение двух и более опухолей в одном квадранте молочной железы, а под «мультицентричиостью» - рост опухолевых узлов в разных квадрантах (Nathan J. Coombs, 2006). Однако истинно мультицентрический рак предполагает наличие независимого канцерогенеза опухоли в каждом из участков роста, который проявляется не только генетическими различиями, но и разной морфологической структурой. Новообразования с одинаковой морфологической структурой, развивающиеся в разных отделах молочной железы, целесообразно считать мультифокусным ростом и
рассматривать как проявление внутриорганного метастазирования (Nathan J. Coombs, 2006; Peter J. Dawson, 2005).
Мультицентрический/мультифокусный рост РМЖ может быть представлен двумя вариантами роста. При первом - имеется два или более, клинически выявляемых узла и при микроскопии могут обнаруживаться дополнительные фокусы роста опухоли. По данным литературы микрофокусы опухоли, не диагностированные с помощью клинико-инструментальных методов исследования, определяются примерно в 30% случаев (Керимов Р.А., 2006. Lagios MD, 2007). При втором варианте - клинически определяется один опухолевый узел, а остальные микрофокусы выявляются только при морфологическом исследовании (Завьялова М.В., 2003). Эти случаи наиболее трудны для диагностики и потому могут быть ошибочно отнесены к уницентри-ческим формам роста РМЖ и не позволят принять правильное клиническое решение.
Противоречивость данных о прогностической значимости мультицен-трического РМЖ, отсутствие сведений о такой форме роста новообразования, при которой имеется один клинически определяемый узел и микрофокусы опухоли, выявляемые только при гистологическом исследовании, а также отсутствие данных о сопоставлении морфологического строения основного очага и других фокусов опухоли и определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить клинико-морфологические особенности мультицентрического/ мультифокусного рака молочной железы, выявленного при гистологическом исследовании, провести сравнительный анализ с уницентрическим и мульти-центрическим/мультифокусным раком, имеющим клинические проявления.
7 Задачи исследования
Определить особенности морфологического строения РМЖ, клинически проявляющегося мультицентрическим/мультифокусным характером роста опухоли.
Изучить основные характеристики мультицентрического/мультифо-кусного рака, выявленного при гистологическом исследовании.
В сравнительном аспекте оценить проявления морфологического строения разных вариантов мультицентрического/мультифокусного и уницентрического роста РМЖ.
Провести анализ особенностей лимфогенного метастазирования при разных вариантах мультицентрического/мультифокусного и уницентрического роста РМЖ.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка особенностей морфологического строения мультицентрического/мультифокусного РМЖ, диагностируемого клинически (МРК) и выявляющегося только при гистологическом исследовании (МРГ). Показано, что наибольшее количество микрофокусов опухоли определяется при МРГ и отмечается их более равномерное распределение по квадрантам молочной железы.
Впервые показано, что совпадение гистологических структур основного узла и микрофокусов опухоли («мультифокусность») более характерно для МРК, что может расцениваться как проявление внутриорганного метастазирования. При МРГ в два раза чаще наблюдается различие морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов («мультицентрич-ность»).
Отмечено, что при МРГ чаще встречается положительный (RE+RP+) ре-цепторный статус опухоли, но при этом отмечается наименьший процент опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам.
8 Впервые показано, что как при МРГ, так и при МРК выявляется наибольшая частота лимфогенного метастазирования, а также отмечается большее количество метастатических лимфоузлов по сравнению с УР.
Практическая значимость
При определении показаний к выполнению органосохранных операций следует принимать во внимание локализацию первичного опухолевого очага. Расположение опухоли в центральных отделах молочной железы сопряжено с наиболее высокой вероятностью проявления мультицентрического/ муль-тифокусного характера роста новообразования и выраженного лимфогенного метастазирования.
Полученные результаты могут быть использованы при морфологическом исследовании операционного материала после проведения органосохраняю-щей операции для определения степени риска развития рецидивов опухоли. Следует ожидать, что риск развития рецидивов выше в случаях наличия мультицснтрического/мультифокусного роста по сравнению с уницентриче-ским РМЖ.
Основные положения, выносимые на защиту
При центральной локализации основного опухолевого узла более вероятно проявление различных вариантов мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ, чем уницентрического типа. Мультицентриче-ские/мультифокусные опухоли, выявляемые гистологически отличаются от «клинического» количеством и локализацией микрофокусов опухоли.
Совпадение морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов - «мультифокусность», выявляется преимущественно при мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы, диагностированном клинически. Различие строения первичного очага и микрофокусов — «мультицентричность» - более характерно для МРГ.
9 3. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, выявляемый как клинически, так и при гистологическом исследовании, характеризуется высокой частотой развития лимфогеиных метастазов, которая в два раза выше, чем при уницентрическом росте опухоли.
Апробация диссертации Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 июня 2004 г.; IV Конференции российских патологоанатомов «Новые методы и разработки в онкоморфоло-гии», г. Москва, 5-7 октября 2005; научно-практической конференции «60 лет онкологической службе Красноярского края», г. Красноярск, 2005; VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», г. Томск, 2006; X онкологическом конгрессе, г. Москва, 2006; IV конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург, 20-22 июня 2007; научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспери-метальной и клинической онкологии», Томск, 2007; Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы», Томск, 24-25 сентября 2008.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 15 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 3 журнальных статьи в рекомендованных ВАК изданиях, 12 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций. Имеется 1 патент РФ на изобретение.
10 Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 110 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 181 источник, в том числе 47 зарубежных. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 13 рисунками.
Мультицентрический характер роста РМЖ
Нарушение дифференцировки, способность к инвазии и метастазирова-нию определяют биологические и клинические свойства раковой клетки. Контакты раковых клеток между собой и с межклеточным матриксом регулируются адгезивными молекулами, к которым относятся кадхерииы, кате-нины, протеогликан CD44 [128]. Кадхерины, кальций зависимые белки, осуществляющие адгезию между клетками, подразделяются на эпителиальные (Е), нервные (N) и плацентарные (Р). Кадхерины внутриклеточно взаимодействуют с несколькими белками, называемыми катеиинами, включающими а-, (3-, у- катенины. Дедифференцировка опухоли, нарастание ее инва-зивности, высокий метастатический потенциал и неблагоприятный прогноз приводит к снижению экспрессии Е-кадхерина в клетках РМЖ [128]. В ряде работ отмечается, что признаком худшего прогноза заболевания является высокая экспрессия Р-кадхерина в РМЖ. При низкой экспрессии этого маркера 5-летняя выживаемость составила 90%, а при высокой - 60%. Более информативным показателем клинического исхода является экспрессия Р 21 кадхерина, чем изменения в экспрессии Е-кадхерина, а-, (3-катенинов [37, 59].
В основе инвазии и метастазирования лежит выработка опухолевыми клетками протеолитических ферментов (металлопротеиназы и катепсины), которые приводят к деградации внеклеточного матрикса. Содержание метал -лопротеиназы-2 служит показателем агрессивности опухоли. При сильной экспрессии 10-летняя выживаемость составила 56%, при слабой -70%, при ее отсутствии — 88% . В связи с этим металлопротеиназа-2 является независимым прогностическим фактором, не связанным со стадией заболевания, размером опухоли, ее гормонально-рецепторным статусом, возрастом больных. Высказывается так же мысль, что металлопротеиназа может быть новой мишенью лекарственного лечения рака. При экспрессии стромальными клетками РМЖ катепсина D отмечается снижение выживаемости больных [67].
Подвижность опухолевых клеток регулируется специальными цитокина-ми, называемыми мотогенами, которые определяют способность опухоли к инвазии и метастазированию. Среди них наибольший интерес представляет так называемый рассеивающий фактор (фактор роста гепатоцитов). В опухолевых клетках РМЖ активация рецептора этого фактора приводит к снижению выживаемости. Изучение рассматриваемых прогностических факторов продолжается [29, 67].
Мультицентрический характер роста РМЖ Термин «мультицентричность» используется, когда в молочной железе имеются два и более опухолевых узла, выявляемых клинически, рентгенологически, морфологически. Основные критерии мультицентрического рака (по А.П.Баженовой и соавт., 1984г.) - наличие в одной молочной железе нескольких узлов, расположенных на расстоянии 2-3 см друг от друга, наличие пролиферативной мастопатии в зоне опухолей, отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, отсутствие между опухолевыми узлами диссеминации рака, различная морфологическая структура опухолевых узлов [5, 10, 12]. Однако, в предложенных критериях есть определенные недостатки: опухолевые узлы могут иметь идентичное строение и локализоваться в различных квадрантах молочной железы, имеющих разные пути лимфогенного дренирования, при этом вероятность наличия эмболов в лимфатических сосудов повышается в два и более раза. В.П. Летягин 1987г. и соавт. (63) отметили прямую связь количества метастазов в регионарные лимфатические узлы с количеством опухолевых узлов в молочной железе при мультицентричном раке [37, 13, 63].
Последний пересмотр стадирования рака молочной железы предусматривает выделение мультицентрического рака, и стадирование опухоли по узлу, имеющему наибольший размер. Однако, имеются в виду только клинически выявляемые случаи мультицентрического рака. Случаям же с мультицен-трическим ростом, выявленным при гистологическом исследовании, не уделяется должного внимания.
По результатам Керимова Р.А. в 81,4% случаях с мультицентрическим ростом рака с инфильтративным ростом каждого из узлов все опухоли имели одинаковую гистологическую форму, в 18,6% случаях - различную. Среди случаев мультицентрического роста рака молочной железы с одинаковой гистологической формой чаще встречается инфильтративный протоковый рак [55].
При различной гистологической форме опухолей имелось сочетание ин-фильтративного протокового и инфильтративного долькового рака (50,8%), однако, по данным этого автора встречалось также большое количество случаев (27,9%) с сочетанием инфильтративного долькового рака и редких гистологических форм [35, 55, 73].
Абсолютным критерием первичной множественности считается различное морфологическое строение опухолевых узлов [24]. На взгляд Волченко Н.Н., это не всегда так, поскольку при инфильтрирующем дольковом раке узлы часто имеют одинаковое строение, что связано не с диссеминацией, а с первичной множественностью зачатков рака. Косвенным доказательством этого является длительный период развития рецидивов при инфильтрирующем дольковом раке, который составляет в среднем 5 лет [24]. Относительными критериями первичной множественности являются отсутствие раковой эмболии лимфатических и кровеносных сосудов, отсутствие метастатического поражения лимфатических узлов, наличие фоновых изменений, более высокая дифференцировка опухолевого узла, возникшего в более поздний период, большой интервал между первой и второй опухолью, чаще более 2 лет, а нередко 5 и даже 10 лет [55, 78, 80].
Первично - множественный РМЖ не является редкой патологией, обнаруживается в 39% наблюдений и наиболее часто отмечается при инфильтрирующем протоковом раке с преобладание внутрипротокового компонента -67%. Мультицентричность при внутридольковом раке колеблется от 60 до 85%. При инфильтрирующем дольковом раке первичная множественность встречается в 55,5%, при его комбинированных формах в 43%. При внутри-протоковом раке мультицентрический рак встречается в 32-41% наблюдений, при тубулярном раке в 52%, раке Педжета с образованием узла в молочной железе -61% [55, 71, 76, 90, 92].
При мультицентрическом раке РМЖ важным вопросом, определяющим прогноз, является наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. При мультицентрическом раке количество метастазов в регионарных лимфатических узлах по данным ряда авторов больше, чем при одном опухолевом узле [119]. Это можно объяснить тем, что каждый из опухолевых узлов может метастазировать с одинаковой вероятностью. Расположение опухолевых узлов в разных квадрантах, дренируемых разными лимфатическими коллекторами, предполагает расширение диапазона метастазирования. Частота регионарного метастазирования закономерно увеличивается при увеличении количества опухолевых узлов и размеров опухоли [55, 118].
Однако, ряд авторов отмечают, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз РМЖ [24]. Вместе с тем, при плохом прогнозе двусторонние раки выявляются в 42% наблюдений (при хорошем в 21%). По 24 видимому, это свидетельствует о том, что часть этих множественных очагов рака являются не проявлением первичной множественности, а следствием диссеминации опухолевого процесса [125, 132].
Характеристика опухолей с уницентрическим характером роста
Таким образом, в центре молочной железы клинически выявляемый узел опухоли чаще обнаруживался при обоих вариантах мультицентрическо-го/мультифокусного рака молочной железы. Второй узел опухоли при МРК чаще выявлялся в наружных квадрантах как в сравнении с уницентрическим, так и с МРГ.
Сравнительный анализ морфологического строения основного клинически выявляемого узла при уницентрическом, МРК и МРГ формах показал, что имеются некоторые особенности строения опухоли. Так, в сравниваемых группах протоковые структуры в большем количестве определялись на периферии основного опухолевого узла при МРГ по сравнению с периферией РМЖ с уницентрическим ростом.
В группах с МРГ и МРК по сравнению с уницентрическим ростом преобладали трабекулярные структуры и группы дискретно расположенных опухолевых клеток. Эти изменения, касающиеся обоих структур, отмечались в центральных отделах опухолевого узла. На периферии опухоли отмечалось преобладание групп дискретно расположенных клеток. Тубулярные структуры инфильтративного компонента в центре опухолевого узла при МРК выявлялись в меньшем количестве в отличие от УР. Отмечалась тенденция к снижению количества солидных структур при МРК по сравнению с УР и МРГ, как в центре, так и на периферии опухоли. В группе МРГ на периферии основного опухолевого узла случаев с большой плотностью микроальвеолярных структур было меньше, чем при уницентрическом варианте роста опухоли.
При МРГ был выявлен меньший процент опухолевых клеток, экспрес-сирующих рецепторы к эстрогенам по сравнению с УР РМЖ, но чаще встречался положительный и реже отрицательный рецепторный статус. Частота положительного Her 2/neu статуса не зависела от характера роста РМЖ. Особенности мулътщентрического /мулътифокусного рака молочной железы в зависимости от совпадения или не совпадения гистологического строения опухоли в разн ых местах роста Истинно мультицентрический рак предполагает независимый канцерогенез в каждом из участков роста, который проявляется не только генетическими различиями, по и разной морфологической структурой. В противоположность такому варианту внутриорганное метастазирование скорее должно характеризоваться одинаковой морфологией опухолей, развивающихся в разных участках. Именно такой вариант уместно считать мультифокусным ростом. Критерии, по которым опухолевый рост расценивался скорее, как мультицентрический рост являлись: а) наличие протокового компонента, выявляемого в разных местах роста; б) различия строения инфильтративного компонента в первичной, клинически выявляемой опухоли, в сравнении с опухолями в других локусах роста. Мультифокусным, скорее обусловленным внутриорганным метастази-рованием, считались случаи совпадения гистологического строения инфильтративного компонента в разных участках роста опухоли с клинически выявляемым узлом опухоли. Косвенным признаком такой формы было отсутствие в фокусах протокового компонента. В группе мультицентрического/мультифокусного роста, диагностируемого клинически, случаи с совпадением гистологического строения разных фокусов встречались почти в три раза чаще. В противоположность этому в группе множественных локусов роста опухоли, выявляемого гистологически мультифокусный рост встречался несколько реже (табл. 40). Характеристика инфилътративного компонента основного опухолевого узла с «мультицентрическим» и «мулътифокусным» РМЖ При анализе инфильтративного компонента центра основного опухолевого узла после разделения групп в соответствии с критериями, изложенными выше на подгруппы с «мультицентрическим» и «мулътифокусным» ростом, оказалось, что в группе МРГ при «мультифокусном» росте чаще, чем при «мультицентрическом» варианте обнаруживались трабекулярные, микроальвеолярные, тубулярные структуры и группы клеток. В группе РМЖ с МРК наблюдалась иная закономерность,- при «мультифокусном» варианте РМЖ реже встречались микроальвеолярные и солидные структуры. Следует заметить, что солидные структуры в инфильтративном компоненте встречались реже и при «мультифокусном» РМЖ в подгруппе МРГ (табл. 41).
В периферических участках опухоли, как при МРК, так и при МРГ при мультифокусном росте отмечена тенденции к уменьшению частоты встречаемости солидных структур. Мультифокусный рост при варианте МРГ РМЖ характеризовался большей частотой встречаемости в инфильтративном компоненте групп клеток, и на уровне тенденции - тубулярных и трабекуляр-ных структур. В группе МРК РМЖ подобных различий не было (табл. 42).
Характеристика опухолей с уницентрическим характером роста
Мультицентрический/мультифокусный рост рака молочной железы не является редкой патологией. По литературным данным он встречается в 3,76-58% наблюдений [24, 55]. При инфильтрирующем протоковом раке с преобладанием внутрипротокового компонента фокусы рака обнаруживаются в 67% случаев, при инфильтрирующем дольковом в 55,5%), при раке Педжета с образованием узла в молочной железе - в 64%. Прогностическая значимость мультицентрического/мультифокусного роста широко обсуждается в литературе. Одни авторы говорят, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается в группах хорошего (41% ) и плохого (44%о) прогноза. Другие авторы отмечают, что мультицентриче-ский/мультифокусный рост при плохом прогнозе встречается в 42%о, при хорошем 21 % случаев - это может свидетельствовать о том, что часть этих раков является не проявлением первичной множественности, а следствием дис-семинации опухолевого процесса [24].
Как правило, обсуждаются случаи мультицентрическо-го/мультифокусного РМЖ с клинически выявляемыми несколькими узлами и микрофокусами опухоли. При этом в доступной литературе практически нет отдельного анализа мультицентрического/мультифокусного рака с одним клинически выявляемым опухолевым узлом и микрофокусами, которые выявляются только при гистологическом исследовании. Возможно, что во исследованиях подобные случаи могли быть отнесены к уницентриче-скому раку из-за трудности их выявления.
По данным литературы термин «мультицентричность» используется, когда в молочной железе имеются два и более опухолевых узла, выявляемых клинически, рентгенологически, морфологически. По Баженовой А.ТТ. (1984г.) основные критерии мультицентрического рака - наличие в одной молочной железе нескольких узлов, расположенных на расстоянии 2-3 см друг от друга, наличие пролиферативной мастопатии в зоне опухолей, отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, отсутствие между опухолевыми узлами диссеминации рака, различная морфологическая структура опухолевых узлов [5, 55]. Однако, в предложенных критериях есть определенные недостатки: опухолевые узлы могут иметь идентичное строение и локализоваться в различных квадрантах молочной железы.
Поскольку в нашем исследовании в 12,8% случаях мультицентриче-ский/мультифокусный РМЖ был диагностирован клинически, а в 36,1% -только после гистологического исследования, мы сочли возможным сравнить эти варианты роста с уницентрическим РМЖ.
По результатам нашего исследования существенных различий по возрасту, состоянию менструальной функции, стадии заболевания в изучаемых группах не отмечалось. Не зависимо от характера роста опухоли (уницентри-ческий, либо мультицентрический/мультифокусный рост) клинически определяющиеся опухолевые узлы имели размер от 2,0 до 4,9 см, преобладали опухоли со второй степенью злокачественности. В доступной литературе каких-либо указаний по этим параметрам нами не обнаружены.
В нашей работе в зависимости от характера роста сторона поражения имела некоторые отличия, однако, не сильно выраженные. С одинаковой частотой поражались как правая, так и левая молочные железы при уницептри-ческом раке. При обоих вариантах мультицентрического/мультифокусного роста имелась некоторая разница по сторонам поражения, однако она была не существенна. Независимо от характера роста все клинически выявляемые опухолевые узлы в большинстве случаев располагались в наружных квадрантах, что не противоречит данным литературы [10, 24, 63, 67]. Расположение основного опухолевого узла в центре молочной железы по данным нашего исследования оказалась более характерна для обоих вариантов мультицен-трического/мультифокусного роста РМЖ в сравнении с уницентрическим ростом, что также согласуется с данными ряда авторов, в частности по данным Волченко Н.Н., Завьяловой М.В. [24, 48].
Среди всех клинически определяемых опухолей наиболее часто вторая, клинически определяемая опухоль определялась в наружных квадрантах у больных из группы мультицентрического/мультифокусного роста рака РМЖ, диагностированного клинически. В доступной литературе нет сведений о характере расположения второй клинически определяемой опухоли.
Протоковый компонент опухоли встречался при всех рассматриваемых вариантах роста. Существенных различий в гистологическом строении про-токового компонента основного опухолевого узла при разных формах роста не отмечалось, за исключением преобладания опухолевых протоковых структур в периферии основного опухолевого узла при МРГ, по сравнению с периферией уницентрического рака молочной железы. По данным литературы имеются лишь сведения о высокой частоте мультицентрического характера роста при инфильтрирующем протоковом раке с преобладанием протокового компонента (в 67% случаев) [21, 22].
В нашем исследовании обнаружено, что при мультицентриче-ском/мультифокусном варианте роста, выявленном при гистологическом исследовании, количество микрофокусов опухоли было в 3 раза больше, чем при мультицентрическом/мультифокусном росте, диагностированном клинически. Расположение микрофокусов опухоли в группе с мультицентриче-ским/мультифокусным вариантом роста, выявленным при гистологическом исследовании, было более равномерным по всем квадрантам, тогда как при мультицентрическом/мультифокусном росте, диагностированном клинически микрофокусы значительно чаще локализовались в верхне-наружном квадранте. В доступной литературе нам не встретились данные о характере расположения и количестве микрофокусов опухоли при обсуждаемых вариантах роста РМЖ.
Инвазивный РМЖ при всех вариантах роста в нашем исследовании был представлен разнообразным инфильтративным компонентом: трабекулярны-ми, тубулярными, микроальвеолярными, солидными структурами и группами дискретно расположенных клеток. В работах Завьяловой М.В. (2004) и Вто-рушина СВ. (2006) выявлены некоторые отличия центральных и периферических отделов опухоли, а также неоднозначность наличия инфильтративно-го компонента, имеющегося в опухоли. Сопоставление морфологического строения основных клинически выявляемых опухолевых узлов при разных характерах роста позволило выявить некоторые особенности строения опухоли.
Мультицентрический/мультифокусный РМЖ при обоих вариантах роста отличался от уницентрического рака строением инфильтративного компонента, в центральных отделах опухолевого узла почти в 2 раза чаще встречались трабекулярные структуры и в 4 раза - группы дискретно расположенных опухолевых клеток. В периферии опухоли отмечалось преобладание в 2 раза групп дискретно расположенных клеток. При мультицентриче-ском/мультифокуспом росте, диагностированном клинически тубулярные структуры инфильтративного компонента в центре опухолевого узла выявлялись в меньшем количестве в сравнении с уницентрической формой роста рака.
Особенности мультицентрического /мультифокусного рака молочной железы в зависимости от совпадения или несовпадения гистологического строения опухоли в разных местах роста
В нашем исследовании в обоих группах мультицентрическо-го/мультифокусного роста по сравнению с УР отмечается увеличение частоты метастазирования в регионарные лимфатические узла на 20-25% независимо от количества опухолевых узлов в молочной железе. Количество метастатических лимфатических узлов также значительно возрастает при обоих вариантах мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ. Полученные результаты подчеркивают важность дифференциальной диагностики мульти-центрического/мультифокусного роста, выявляемого при гистологическом исследовании, от истинного уницентрического рака. Значимое увеличение не только вероятности лимфогенного метастазирования, но и количества поражаемых лимфоузлов, позволяет предполагать, что любая форма РМЖ со множеством фокусов роста могут быть фактором риска развития гематогенных метастазов.
В нашей работе не удалось найти существенных отличий по частоте гематогенного метастазирования, однако отмечалась отчетливая тенденция к его увеличению независимо от варианта мультицентрического/мультифокус-ного роста в сравнении с уницентрическим ростом. Изучение связи между мультицептрическим ростом и гематогенным метастазированием требует дальнейших исследований По литературным данным [21, 24, 34, 41, 51] мультицентрический/ мультифокусный характер роста РМЖ рассматривается как фактор риска развития рецидивов. Так по данным Волчеико Н. Н. (2000) такая форма, как инфильтрирующий протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента, дает рецидивы в 67% случаев. В нашем исследовании имелась лишь тенденция к увеличению частоты рецидивов при мультицентриче-ском/мультифокусном росте.1. При локализации первичного опухолевого очага в центральных отделах молочной железы следует исключать вероятность мультицентрическо го/мультифокусного роста РМЖ, являющегося относительным проти вопоказанием к выполнению органо-сохранных оперативных вмеша тельств. 2. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, диагно стируемый как клинически, так и гистологически, сопряжен с высоким риском выраженного лимфогенного метастазирования, являющегося стандартным прогностическим критерием, определяющим неблагопри ятный исход заболевания. 3. Диагностирование мультифокусного/мультицентрического рака молоч ной железы после выполнения органосохранных операций можно рас сматривать в качестве маркера, ассоциированого с риском развития ре цидива. При этом в случаях МРК развитие рецидивов вероятнее ожи дать в области хирургического вмешательства, а при МРГ — в любых отделах железы. 1. При центральной локализации основного опухолевого узла наиболее вероятно развитие мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ, диагностируемого клинически (11,8%, р=0,02) так и выявленного при гистологическом исследовании (12,5%, р=0,0066) по сравнению с уницентрическим ростом (1,5%). 2. Мультицентрический/мультифокуснып рак молочной железы, выявляемый при морфологическом исследовании, характеризуется большим количеством микрофокусов опухоли, которые относительно равномерно определяются во всех квадрантах молочной железы по сравнению с клинически диагностированным мультицентрическим/мультифокусным раком (р=0,000001). 3. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы отличается от уницентрического строением инфильтративного компонента. В центральных отделах опухолевого узла трабекулярные структуры определяются чаще при мультицентрическом/мультифокусном раке по сравнению с УР (соответственно: МРГ-27,1%, МРК- 41,2%, УР-14,9%; р=0,05 и р=0,009). Аналогичная закономерность выявлена для дискретно расположенных групп опухолевых клеток (соответственно: МРГ-25,0%, МРК-17,6%, УР-4,5%; р=0,006 и р=0,03). По периферии опухоли преобладали дискретные группы клеток (соответственно: МРГ-23,8, МРК-31,2%, УР-9,6%; р=0,03 и р=0,002). 4. При МРГ чаще наблюдается положительный (55,3%, р=0,015) и реже отрицательный (29,7%), р=0,04) рецепторный статус по сравнению с уницентрическим ростом опухоли, но процент опухолевых клеток, экспрессирую-щих рецепторы к эстрогенам, существенно ниже (61,6±27,7% и 75±20,6% ; р=0,002). Связи между HER2/neu статусом и вариантом роста РМЖ не выявлено. 5. Совпадение морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов - «мультифокусность», выявляется преимущественно при МРК. Различие гистологического строения первичного очага и микрофокусов опухоли - «мультицентричность» более характерно для МРГ и оно наблюдается в 2 раза,чем при МРК (%2 = 5,4; р=0,02). 6. Вероятность проявления лимфогенного метастазирования наиболее высока при наличии различных вариантов мультицентрического/мультифокусного роста опухоли, чем при уницентрическом раке молочной железы (соответственно: МРК 70,6%; МРГ 75%; УР 50%; р=0,01; р=0,0000). Количество метастатических лимфатических узлов при любом варианте мультицентрическо-го/мультифокусного роста больше, чем при уницентрическом (МРГ 5,2±4,2, МРК 6,3±5,9, УР 3,0±2,5; р=0,005 и р=0,005).
Похожие диссертации на Морфоклинические особенности мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы
![Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс]](/i/i/4476/180547.png "Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс] Соколов Николай Юрьевич")
