Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. CLASS Обзор литературы CLASS 11
/. / Рак молочной железы современное состояние вопроса 11
1 2. Генетические факторы прогінна РМЖ 14
/ 3 Матриксные и&паяввяротеюшзы и механизмы метастазирования 20
/ 4. Биология кровеносных сосудов и механизмы абиогенеза 23
15 Ангиогенная активності-, рака молочной железы 30
/ 6 Антиангиогенная терапия плюсы и минусы 34
/ 7. Методы неоаоъюкачтиои химиотерапии на еетееткенных средах организма в лечении РМЖ 38
/ 8 Молекулярно биологические маркеры и их роп, в канцеро.-енезе. 40
1.9 Методы определения молекулярно биологических маркеров в опухолевой ткани 42
Глава 2 Материалы и методы исследования 45
2.1 Методика исследования полиморфизма ММР-21 гена 45
2 2 Методика морфологического и морфометрического исследований ^8
Глава 3 Исследование полиморфизма гена ММР-21 в опухолях молочной железы 56
Глава 4. Морфологическое н морфомегрическое изучение рака молочной железы под влиянием различных методов неоадъювантнон химиотерапии 62
4 I Гистологическое исследование раковых отхочей молочной железы в контрактом группе 65
4.2 Гистологическое исследование раковых опухолей .молочной железы после СХТ. 66
43 Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы после АГХТ 67
4.4. Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы после А ПXT 69
4.5 Данные морфометрического исследовании ракоиых опухолей молочної/ железы в исследуемых группах 81
4.6 Сравнительная оценка морфологических изменений и морфометрнчееких показателей рака молочной .железы в исследуемых срушах
Глава 5. Изучение экспрессии ангної енных факторов в опухолях молочной железы под влиянием неоадьювантной химиотерапии 87
5 / Оценка жепрессии I'EGГ и раковых опухолях мопочной железы контрольной группы 91
5 2 Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после СХТ . 94
5 3 Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после АГХТ. „ 95
5 4 Оценка экспрессии I 'EG'!' в раковых ОІІУХОІМХ молочной железы после АПХТ. 97
5.5 Исследование плотности инкрососудое в опухолях молочной железы маркером Сиз 1
5 6 Сравнительная опенка аигиогепаа в ОПУХОЛЯХ молочной железы под влиянием раинчных.методов лечения
Заключение 44
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список литературы '28
- Методы неоаоъюкачтиои химиотерапии на еетееткенных средах организма в лечении РМЖ
- Гистологическое исследование раковых отхочей молочной железы в контрактом группе
- Данные морфометрического исследовании ракоиых опухолей молочної/ железы в исследуемых группах
- Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после АГХТ.
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Проблема рака молочной железы является одной из самых актуальных в современной онкологии. Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологических заболеваний женского населения большинства высокоразвитых стран мира и имеет тенденцию к неуклонному росту. В мировом масштабе это злокачественное новообразование у женщин насчитывает почти 800 000 случаев заболеваемости за год; помимо того. РМЖ - ведущая причина смерти от рака. В структуре онкологических заболеваний и смертности от них среди женщин России рак молочной железы также стоит на 1-м месте, составляя соответственно 20.5% и 16.5%. При этом больные с запушенными стадиями заболевания составляют 40%, умирают в течение первого года со дня постановки диагноза РМЖ 12.6%. В целом при РМЖ 5-летняя выживаемость больных составляет около 54%, однако, при I стадии она приближается к 95%. а 10-летняя выживаемость при этой же стадии менее 80% (Давыдов М.И., Аксель Е.М.. 2000).
Используя традиционные факторы прогноза, такие как распространенность опухоли и ее гистологическая структура, часто невозможно предсказать вероятность и сроки появления рецидивов и метастазов в каждом конкретном случае. Зачастую опухоли, сравнимые по распространенности (по классификации TNM). различаются по агрессивности течения заболевания. Различия в поведении связаны с наличием .'отсутствием молекулярно-биологических маркероа в ткани опухоли (р53. Bcl-2. Вах. HER-2/neu. VEGF и др->-
Современные представления о росте н метае газировании опухоли основываются на неоангногенезе - формировании новых мнкрососудов из предшествующих. На сегодняшний день фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) занимает позицию главного митогена эндотелиальных клеток и его присутствие требуется для образования незрелых сосудов при васкулогенезе или неоангиогенезе. VEGF приводит к стимуляции роста эндотелиальных клеток и увеличению проницаемости капилляров, в свою очередь, повышение проницаемости сосудов ведет к инфильтрации плазматических белков, далее к іпмененню межклеточного матрикса и. наконец. - к образованию новых кровеносных сосудов (Ferraia К, 1999). При многих видах опухоли усиление экспрессии VBGF коррелирует с неблагоприятным прогнозом, с агрессивным ростом опухоли, рецидивами, метастази рованием и уменьшением выживаемости.
В настоящее время оценка ангиогеиеза в опухолях проводится путем подсчета количества мнкрососудов. окрашенных антителами к ждотелиальным клеткам (CD31. CD34. апти-VIII фактор) в поле зрения микроскопа.
Клиническая значимость определения плотности сосудов в опухоли показана для опухолей различных типов: чем выше плотность сосудов, тем хуже прогноз для пациента. Исследования различных типов опухолей рака легкого, рака яичника и т.д. показывают, что количество сосудов в опухоли коррелирует с прогрессией, наличием метастазов в лимфатические узлы и отдаленными метастазами.
Биологическая агрессивность опухоли также связана с возможностью опухолевых клеток продуцировать повышенное количество проте о лит и чес к их ферментов, разрушающих составляющие межклеточного матрикса и баэальных мембран. Среди них наиболее важные - матриксные металло протеин азы (ММП). ММП принимают участие во всех стадиях злокачественной профессии, включая опухолевую инвазию, пенетрашпо кровеносных сосудов, метастазирование и опухолевый ангиогенез, а частота ДНК полиморфизма в ММП-гене ассоциирована с высоким риском развития злокачественного новообразования. N. Siegelmann и К. Buetow (1999) сообщают о замене гуанина (G) на аденин (А) в КеДОВе, кодирующем валин (Val) 80 в гене ароматазы (Сур 19), кодирующем цитохром Р450. Этот полиморфизм является маркером
7 предрасположенности к развитию рака груди у женщин. Полиморфизм ДНК в еще одном цитохроме Р450с17а (Сур17). участвующем в биосинтезе стероидных половых гормонов, также может повышать риск возникновения рака молочной железы.
Нами высказано предположение, что частота встречаемости полиморфизма в гене ММП-2! может влиять на предрасположенность к возникновению рака молочной железы и на клинические параметры опухоли.
Таким образом, изучение вопросов ангиогенеза и метастаз и рования продолжает оставаться актуальной задачей экспериментальной и клинической онкологии, поскольку известно, что основной причиной смерти больных злокачественными чаболешшпнми чаще всего являются отдаленные метастазы.
Изучение аспектов молекул ярно-бнол отческого поведения опухолей молочной железы является актуальной и перспективной задачей. Использование прогностических маркеров а комплексе со всеми диагностическими методами, которые обычно доступны в клинической практике, могут играть значительную роль в выборе эффективного метода терапии индивидуально для каждого больного.
В последние годы все больше внимания уделяется экстракорпоральной фармакотерапии как одному из наиболее перспективных направлений в лекарственном лечении, альтернативе традиционным способам введения лекарственных препаратов Экстракорпоральная фармакотерапия предусматривает реинфузию клеток крови после их инкубации с лекарственными средствами с целью изменения свойств клеток или направленного транспорта препаратов к органам мишеням.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области лекарственного лечения злокачественных опухолей, поиск путей повышения эффективности химиотерапии продолжает оставаться актуальным.
В нашем институте с 1980 г. под руководством директора академика РАН и РАМН ЮС. Сидоренко начат и продолжается цикл исследований, посвященный экстракорпоральной инкубации цитостатиков в естественных средах организма (Сидоренко Ю.С. 1987; Лазутин ЮН. 1996; Айрапетов К.Г.. 2002; Абрамова Н.А.. 2002; Николаева Н.В.. 2003; Черникова Н.В., 2004; Орловская Л.А.. 2004; Нестерова Ю.А.. 2004; Владимирова Л.Ю.. 2005).
Исходя из сказанного, мы считаем, что представляет большой интерес изучение влияния введения цитостатиков на аутологпчных жидких тканях организма на молекулярно- биологические особенности рака молочной железы.
Цель исследования. Изучить частоту встречаемости полиморфизма 572С/Т в гене матриксной металлопротеиназы 21 типа в группах больных раком молочной железы и здоровых доноров крови, а также патоморфоз и экспрессию молекулярно-бнологических маркеров ангиогенеза (VEGF и CD31) в раках молочной железы не подвергавшихся неоадъювантнон химиотерапии и под влиянием различных методов неоадъювантнон химиотерапии.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
Исследовать полиморфизм 572С/Т в гене матриксной металлопротеиназы 21 типа у больных раком молочной железы и здоровых доноров крови.
Изучить влияние частоты встречаемости полиморфизма 572С/Т в гене матриксной металлопротеиназы 21 типа на предрасположенность к возникновению рака молочной железы и его клинические параметры.
3 Изучить лекарственный патоморфоз опухолей молочной железы под влиянием различных методов неоадъювангнои химиотерапии.
Исследовать экспрессию маркера ангиогенеза VEGF на эндотелии сосудов и в клетках рака молочной железы, неподвергавшегося неоадъювантной химиотерапии, а также внутриоп уходе вую микрососудистую плотность, используя маркер CD31.
Изучить экспрессию маркера ангиогенеза VEGF и внутриопухолевую микрососудистую плотность, используя маркер CD31 у больных раком
9 молочной Железа после различных методов не о адью вам ти ой химиотерапии и сопоставить полученные результаты.
Научная новизна исследовании. В диссертационной работе впервые: на большом клиническом материале исследована частота встречаемости полиморфизма 572CVT в гене мзтрньснон металлонротеиназы 2І тала и изучено влияние на предрасположенность к возникновению рака молочной железы и его клинические параметры: исследована экспрессия молекулярно-биологического маркера ангиогенеза VEGF и оценена внутриопухолевая микрососудистая плотность с помощью маркера CD3I у больных раком молочной железы после неоадъювантнон химиотерапии с использованием естественных сред организма и дана оценка антиангиогеиной эффективности проводимой терапии.
Практическая значимость работы.
Работа является первым исследованием но изучению взаимосвязи между полиморфизмом 572С/Т в гене матриксной металл опротеииазы 21 типа и риском заболевания раком молочной железы, которое выявило. что структурный полиморфизм гена не оказывает влияния на возникновение и развитие рака молочной железы.
Использование маркеров ангиогенеза VEGF и CD31 у больных. подвергавшихся неоадъювантпой химиотерапии с использованием естественных сред организма, позволило оценить антиангиогенную эффективность проводимой терапии. Полученные данные имеют значение для фундаментального понимания механизмов опухолевого ангиогенеза и оценки иоїможносачі сі о блокирования.
Внедрение результатов исследования. Полученные сведения об экспрессии маркеров ангиогенеза в раковых опухолях молочной железы могут быть использованы в разработке критериев оценки эффективности различных методов неоадыонаптнол химиотерапии в онкологической практике.
10 Основные положения, выносимые на защиту: выявленным полиморфизм 572С/Т в гене матриксной металлопротеиназы 21 типа не влияет на предрасположенность к возникновению рака молочной железы и его клинические параметры: оценка ангиогенеза опухоли и (.трек- ієн не количества сосудов в ней -один из успешных критериев оценки ответа опухоли на лечение Химиотерапия на естественных средах организма - крови и плазме значительно снижает ангиогенныи потенциал опухолей молочной железы.
Апробации диссертации состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 13 апреля 2006 года.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.
Объем н структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы. характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. указателя литературы, включающего 47 отечественных и 147 зарубежных источников. Работа содержит 21 таблицу и 43 рисунка.
Методы неоаоъюкачтиои химиотерапии на еетееткенных средах организма в лечении РМЖ
В последние годы особое значение приобретает неоадъювантная химиотерапия (XT) рака молочной железы. Это связано с тем, что разработана и подтверждена правильность альтернат и иной гипотезы рака молочной железы. В. Fisher и соавт. (1995) рассматривает неоадъювантную XT как модель изучения не только терапии, но и биологии первичного РМЖ. Основной целью неоадъювантной химиотерапии является достижение паяного патоморфологического регресса опухоли и регионарных метастазов в лимфатических узлах. Роль неоадъювантной химиотерапии важна также для определения информации о чувствительности опухоли к лекарственным препаратам. Степень выраженности реакций опухоли на проведенное лечение может рассматриваться как предекартельный фактор для выбора последующей терапии. Последнее обстоятельство позволяет избежать заведомо неэффективной адъювантной терапии (Моисеенко В.В.. 2002; Шомова М.В., 2004).
В последние годы проблема направленного транспорта лекарственных препаратов к органам-мишеням вышла в ряд приоритетных как в экспериментальной, так и в клинической химиотерапии. Такой подход позволяет повысить эффективность лекарственной терапии опухолей и осуществлять коррекцию побочных токсических эффектов цитостатиков. В этой связи в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте для введения цитостатиков используются естественные среды организма -аутокровь, аутолимфа. аутоплазма, аутом пел о взвесь (Сидоренко Ю.С, 1987, Лазутин Ю.Н., 1996; Айрапетов К.Г.. 2002; Абрамова Н.А., 2002; Николаева H.B., 2003; Черникова КВ.; Орловская Л.А.. 2004; Нестерова Ю-А., 2004; Владимирова Л.Ю., 2005).
Эффективность в сочетании с возможностью контроля побочных эффектов химиотерапии доказана в лечении больных с различными локализациями опухолевого процесса: при раке легкого (Левченко Н.В., 2002), при хроническом лимфолейкозе (Снежко И.В., 2003), при раке желудочно кишечного тракта (Орловская Л.А., 2004), иеходжкинских лимфомах {Айрапетов КГ.. 2002), раке шейке матки (Шишова М.И., 2002), саркомах тела матки (Черникова Н.В.. 2004) и в детской онкологии (Нестерова Ю.А., 2004). Показана возможность использования аутокрови для растворения химиопрепаратов с последующим их местным введением у больных местно-раепространенными злокачественными опухолями верхней челюсти III-IV стадии и парамстрально при рецидивах рака шейки матки (Ульянова Ю.В, 2004; Родионова О.Г., 2004).
Метод аутої емохимнотерапии был успешно применен у больных местно -распространенным РМЖ. при этом, кроме вышеперечисленных преимушеств, была показана возможность проведения химиотерапии в высокодозном режиме (Семилеткин О.М., 1999).
Непосредственно метол АГХТ был разработан и успешно применен в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в 1982 году под руководством академика РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко {авторское свидетельство № 940379 от 23.02.82 г. «Способ лечения рака»).
В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, где разработаны и нашли широкое применение методы введения цитостатиков на естественных средах организма, было показано, что инкубация цитостатика с аутосредой приводит к образованию качественно новых противоопухолевых соединений: химиопрепарат - форменный элемент крови, химиопрепарат -белок. Фиксация большей части цитостатика на естественном носителе приводит к увеличению в несколько раз времени циркуляции химиопрепарата в крови, дополнительной его активизации на поверхности клетки, усиливает биотрансформацию препарата и делает его более туморотропным Кроме того, при экстракорпоральном инкубации аутокрови с лекарственными препаратами происходит качественное функциональное изменение свойств реинфузированных клеток, биологически активных белковых молекул, что проявляется в иммунопротективном действии АГХТ. повышении общей неспецифической резистентности организма, в значительном снижении токсических реакций (Сидоренко ЮС, 2002, 2003; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Бордюшков Ю.Н., 1995; Владимирова Л.Ю., 2000; Солдаткина Н.В., 2000; АЙрапетов К.Г.. 2002).
Гистологическое исследование раковых отхочей молочной железы в контрактом группе
У 14 из 20 больных (70%) опухоль имела строение инфильтрирующего протокового рака, в котором определялись темные, атипичные клетки протоковой выстилки с гиперхромными и почти мономорфными ядрами, располагающиеся небольшими гнездами, тяжами, мелкими трубочками и инфильтрирующие развитую фиброзную строму (рис. 4).
Во многих случаях отмечался выраженный клеточный полиморфизм, раковые эпителиоциты варьировали от мелких до весьма крупных. Инвазия осуществлялась по периваскулярным и пери неврал ьным прослойкам, зачастую с инвазией опухолевой паренхимы в лимфатические, а подчас и в кровеносные сосуды.
У 4 больных (20%) опухоль имела строение инфильтрирующего долькового рака в виде узких тяжей и цепочек, составленных из мелких, темных и относительно мономорфных раковых эпителиоцитов, инфильтрирующих фиброзную строму разной степени плотности. Встречались и солидные гнезда. Комплексы раковой паренхимы преимущественно лежат концентрическими полосами вокруг нормальных протоков (рис. 5).
У 2 больных (10%) опухоль имела строение папиллярного рака, где в ткани опухоли наблюдались множественные сосочкоподобные соединительнотканные разрастания. покрытые слоем полиморфных опухолевых клеток (рис 6).
Опухолевые клетки в большинстве случаев располагались обширными пластами, между которыми наблюдались небольшие прослойки соединительной ткани. В строме опухоли, как правило, можно было видеть небольшую лимфоплазмоцнтарную инфильтрацию, а в паренхиме встречались лишь единичные лимфоидные клетки. В некоторых случаях отмечалась реакция воспаления, что выражалось в значительной лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы.
В опухолях наблюдалась митотическая активность, которая, однако, в целом находилась на низком уровне.
В ряде опухолей можно было видеть небольшие поля спонтанных некрозов в паренхиме опухоли, как правило, они располагались в центре опухолевых пластов.
Проведенное послеоперационное гистологическое исследование выявило у 6 больных поражение подкрыльцово-подлопаточных лимфоузлов, у 6 -подкрыльцово-подлопаточно-под ключичных.
В воротах лимфоузла, субкапсулярно. среди лимфоидной ткани определялись группы и комплексы раковых клеток, имеющие строение протокового, долькового или папиллярного рака. В ряде случаев практически вся ткань лимфоузла была замещена опухолевыми клетками (рис 7).
Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы после системной химиотерапии
При гистологическом исследовании 20 опухолей данной группы было обнаружено: в 12 (60%) наблюдениях - инфильтрирующий протоковый рак. в 6 (30%) - инфильтрирующий дольковый рак и в 2 (10%) - папиллярный рак. При морфологическом описании данной группы были выявлены дистрофические и некробиотические изменения в опухолевых клетках. Дистрофические изменения в опухолевых клетках были представлены в основном кариопикнозом, кариорексисом, вакуолизацией цитоплазмы, цитолизисом (рис. 8). Во всех наблюдениях степень выраженности этих изменений была низкой или средней. В значительной степени сохранялись поля неизмененных опухолевых клеток.
Гигантские гиперхромные опухолевые клетки встречались в единичных наблюдениях. В отдельных полях зрения наблюдались фигуры митозов.
Данные морфометрического исследовании ракоиых опухолей молочної/ железы в исследуемых группах
В этой группе при гистологическом исследовании опухолей было установлено, что в 15 из 20 (75%) случаев наблюдался инфильтрирующий протоковый рак, в 4 (20%) - инфильтрирующий дольковый рак и в 1 (5%) -папиллярный рак.
В опухолях имели место разнообразные дистрофические изменения: преимущественно вакуолизация цитоплазмы, кариолизис, кариопикноз, цитолизис, в части клеток выявлены жировая дистрофия, фокальные коагуляционные и коликвационные некрозы цитоплазмы, ослабление базофилии, появление околоядерных просветлений, плазмолиз с образованием «голых» ядер, остатков хроматина на месте полностью разрушенных ядер, «теней» клеток (рис. 12). В случаях долькового рака, ядра чаще принимали пикноморфные изменения. Отмечались комплексы гигантских гиперхромных многоядерных полиморфных опухолевых клеток с множеством ядрышек
Некротически измененные массы в виде небольших полей среди опухолевой ткани присутствовали в небольшой части опухолей этой группы (рис. 13). Митозы встречались крайне редко и, как правило, были патологическими.
У 6 больных этой группы на месте опухоли обнаруживался очаговый и диффузный фиброз, склероз, среди которых определялись одиночные крупные гиперхромные раковые клетки, а также мелкие комплексы раковых клеток с выраженными дистрофическими изменениями (рис. 14).
У 2 больных имело место полное исчезновение паренхиматозных элементов опухоли, среди полей фиброза и гиалиноза определялись тени клеток, похожих на опухолевые (рис. 15). Исследование операционного материала после проведения АГХТ в 10 наблюдениях выявило поражение подкрыльцово-подлопаточных. в 3 случаях -подключичных лимфоузлов.
В региональных лимфатических узлах субкапсулярно располагались бесструктурные эозинофильные массы, среди которых наблюдались небольшие группы опухолевых клеток (рис- 16). Происходила гиперплазия фолликулов в В- и. особенно, в Т-зависимых зонах лимфатического узла, была хорошо выражена плазматизация в мякотных тяжах, широкая паракортикальная зона с интенсивной лимфоидной реакцией, картина гистиоцитоза синусов (рис.17).
Данная группа опухолей в 14 из 20 (70%) случаев была представлена инфильтрирующим протоковым раком, в 5 (25%) - инфильтрирующим дольковым раком и в 1 (5%) - папиллярным раком.
Под действием проведенной АПХТ в опухолях наблюдались стереотипные изменения. Они складывались из некробиотических и дистрофических процессов в раковых клетках в виде кариопикноза. кариорексиса. цитолизиса.
Выявлялось нарастание десмопластических реакций со стороны соединительной ткани, отмечалось отложение солей извести (рис. 18). скопление лимфоцитов и ксантомных клеток, появлялись гигантские многоядерньте клетки типа инородных тел (рис. 19).
Паренхима опухоли подверглась дистрофическим изменениям. Появились крупные уродливые клетки с хорошо выраженной вакуолизированной и мелкозернистой цитоплазмой. Клеточные ядра приобрели неправильную форму, подверглись вакуолизации. Клетки часто сливались между собой. образуя многоядерные, неправильной формы симпласты Некоторые ядра стали пикнотическими, другие подверглись лизису. Во многих полях зрения хроматин окрашен неравномерно- На месте погибших клеток опухоли определялись очаги некроза. Произошло фиброзирование стромы.
У 8 из 20 (40%) больных этой группы отмечено резкое нарушение структуры опухоли за счет значительного увеличения доли соединительной ткани, представленной фиброзными полям, среди которых определялись остатки опухоли в виде разрозненных паренхиматозных клеток, либо небольших их скоплений. Во всех опухолевых клетках отмечались выраженные дистрофические изменения (рис. 20).
В 4 из 20 (20%) случаев отмечалось практически полное исчезновение паренхиматозных элементов опухоли, определялись лишь «следы» бывшей опухоли в виде «теней» опухолевых клеток среди фиброзированной и гиалинизированной соединительной ткани (рис. 21).
После лечения только у 5 больных определялись метастазы в подкрыльцово-подлопаточных лимфоузлах, у 3 - в подключичных.
При гистологическом исследовании этих лимфоузлов на месте метастаза субкапсулярно среди лимфоидной ткани определялись участки склероза с отложением бесструктурных эозинофильных масс и солей извести, среди которых наблюдались единичные опухолевые клетки (рис. 22). Редкие опухолевые клетки располагались под капсулой лимфоузла, а также в области мякотных тяжей - В-зависимой зоны. Иногда обнаруживался липоматоз центральной зоны лимфатического узла. Произошла гиперплазия фолликулов в В- и, особенно, в Т-зависимых зонах лимфатического узла, хорошо выражена плазматизация в мякотных тяжах, широкая паракортикальная зона с интенсивной лимфоидной реакцией, наблюдалась картина гистиоцитоза синусов (рис. 23).
Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после АГХТ.
У данной группы больных экспрессия VEGF в цитоплазме опухолевых клеток была выявлена в 45% (9 из 20) случаев рака молочной железы. У 4 больных (44,4%) мы наблюдали 50% опухолевых клеток, окрашенных антителами к VEGF, у 3 больных (33.3%) - 40% и у 2 больных (22,3%) было окрашено всего 30% опухолевых клеток (рис. 30). Нами также отмечено снижение интенсивности окрашивания цитоплазмы опухолевых клеток х VEGF в 4 из 9 случаев, что мы объясняем нарастанием дистрофических изменений в клетках опухоли, снижением митотической активности, и, как следствие, снижение количественной продукции опухолевой клеткой сосудистого эндотелиального фактора роста (рис. 31).
Мы не заметили связи между гистологическим типом рака и экспрессией опухолевыми клетками VEGF- 6 из 15 опухолей инфильтрирующего протокового рака были положительными по экспрессии VEGF, 2 из 4 опухолей VEGF+ имели гистолога ческу ю форму долькового рака и 1 случай папиллярного рака имел фенотип VEGF0r, Xonb+ На эндотелиальных клетках микрососудов опухоли экспрессия VEGF была обнаружена в 70% случаев (14 из 20) рака молочной железы, при этом в 30% случаев VEGF не определялся ни в опухолевых, ни в эндотелиальных клетках, в 25% случаев опухоль по фенотипу соответствовала VEGFonySOjn,-/VEGFtotv. и в большинстве случаев (45%) наблюдалась экспрессия фактора одновременно в эпителиальных и эндотелиальных клетках. Как и в предыдущих группах, отсутствие экспрессии фактора на эндотелии сосуда не наблюдалось при его экспрессии в опухолевых клетках (табл. 17). Экспрессия VEGF чаще наблюдалась в опухолях небольшого размера - 2 см и от 2-5 см, в то время как при размере опухоли более 5 см чаще отсутствовала экспрессия этого фактора.
. Оценка экспрессии VEGF в раках молочной железы после аутоп.шшохимиотератш
У данной группы больных экспрессия VEGF в цитоплазме опухолевых клеток была выявлена в 35% (7 из 20) случаев рака молочной железы. У 2 больных (28.6%) мы наблюдали 50% опухолевых клеток, окрашенных антителами к VEGF. у 2 больных (28.6%) - 40% и у 3 больных (42.8%) было окрашено всего 30% опухолевых клеток (рис. 32). Нами также отмечено снижение интенсивности окрашивания цитоплазмы опухолевых клеток к VEGF в 5 из 7 случаев рака молочной железы, что мы объясняем выраженным повреждением паренхимы опухоли под действием аутоплазмохимиотерапии. а также нарастанием дистрофически измененных клеток в оставшейся опухоли и снижением их митотической активности (рис. 33).
Мы не заметили связи между гистологическим типом рака и экспрессией опухолевыми клетками VEGF. 5 из 14 опухолей инфильтрирующего протокового рака были положительными по экспрессии VEGF и по 1 случаю инфильтрирующего долькового и папиллярного рака были VEGFon„0№+.
На эндотелиальных клетках микрососудов опухоли экспрессия VEGF была обнаружена в 55% случаев (11 из 20) рака молочной железы, при этом в большинстве случаев (45%) экспрессия фактора отсутствовала как в клетках опухоли, так и на эндотелии сосудов, в 20% случаев опухоль по фенотипу соответствовала VEGFOIIVX01l.-/VEGFcllc jU+ и в 35% случаев зарегистрирована одновременная экспрессия фактора в эпителиальных и эндотелиальных клетках (табл. 19). Иммуногистохимического фенотипа VEGFfHgM +/ VEGF - в этой группе, как и в предыдущих, отмечено не было.
Похожие диссертации на Некоторые молекулярно-биологические особенности рака молочной железы
![Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс]](/i/i/4476/180547.png "Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс] Соколов Николай Юрьевич")
