Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
Глава 2. Материалы и методы 38
2.1 Характеристика больных 38
2.2 Иммуногистохимическии метод исследования материала
2.3 Молекулярно-генетическая характеристика материала 49
2.4 Методы статистической обработки материала 57
Результаты и их обсуждение
Глава 3. Исследование клинико-морфологических особенностей рака молочных желез у мужчин 58
Глава 4. Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин с мутациями генов 77
Глава 5. Заключение 90
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы 104
- Иммуногистохимическии метод исследования материала
- Молекулярно-генетическая характеристика материала
- Методы статистической обработки материала
- Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин с мутациями генов
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Рак молочной железы у мужчин - редкое заболевание: на его долю приходится около 1% всех диагностируемых в мире случаев рака молочной железы. По оценкам Американского Ракового Общества в США РМЖ у мужчин составляет 0,7% всех случаев рака молочной железы. В 2008 году в России на 52 469 новых случая рака молочной железы выявлено примерно 500 заболеваний у мужчин [Е.М. Аксель, М.И. Давыдов. 2011].
По оценкам популяционных исследований около 15-30 % мужчин имеют отягощенный семейный анамнез в отношении рака молочной железы или яичников. Герминальные мутации в генах BRCA являются определяющими в развитии высокого риска РМЖ у мужчин — в 80 раз выше по сравнению с общепопуляционными оценками. Частота носительства колеблется по данным разных авторов от 4 до 40%. У мужчин-носителей мутации в гене BRCA2, риск развития РМЖ на протяжении жизни составляет 6%, что в 150-200 раз выше, чем в общей популяции. [Brose MS et all 2002].
Исследования, посвященные клинико-генотипическим корреляциям BRCA-ассоциированного РМЖ у мужчин, малочисленны. В работах Basham et al. и Ottini L. et al. показано, что частота BRCA1 мутаций составляет от 0 до 16%, BRCA2 – от 8 до 14% [Basham et al., 2002; Ottini et al., 2003]. Средний возраст постановки диагноза BRCA-ассоциированного РМЖ – 58-60 лет (53-64), что на 9 лет раньше по сравнению с общей популяцией. Отягощенный семейный анамнез прослеживали в 42,8%-45% случаев. Высокая степень злокачественности отмечена в 100% случаев. При изучении РМЖ у мужчин в выборках, не учитывающих онкологически отягощенный анамнез, частота мутаций колебалась в различных популяционных исследованиях. Friedman et al. выявили только 2 из 54 мутации гена BRCA2 [Friedman et al., 1997]. Тогда как Thorlacious et al. продемонстрировал очень высокую частоту - 40% носительства основополагающих BRCA2 мутаций исландской популяции среди мужчин, страдающих РМЖ [Thorlacious et al., 1997]. Одно из последних многоцентровых исследований, выполненных в Италии, основано на изучении взаимосвязи клинических и патоморфологических характеристик РМЖ у мужчин в зависимости от носительтсва мутаций в генах BRCA1 и/или BRCA 2. [Ottini L, Silvestri V, Rizzolo P et al. 2012]
На сегодняшний день одними из наиболее важных морфологических факторов при РМЖ у мужчин является наличие экспрессии онкопротеина Her2/neu и показателя пролиферативной активности Ki-67.
Несмотря на схожие характеристики с РМЖ у женщин, в изучении данного заболевания у мужчин остается еще много открытых вопросов. Трудно прийти к заключению относительно влияния факторов экспрессии протоонкогена c-erbB-2 (Her2/neu) и показателя пролиферативной активности Ki-67 в виду их недостаточной изученности при РМЖ у мужчин. Все это дает возможность для дальнейшего исследования этого научного направления.
Данные о взаимосвязи генетической предрасположенности и клинического течения заболевания противоречивы, в отечественных источниках эти вопросы не освящены. Оценка взаимосвязи клинических и генетических аспектов РМЖ у мужчин представляет научный и практический интерес.
Цель исследования
Улучшение диагностики и результатов лечения у мужчин больных раком молочных желез на основе изучения взаимосвязи клинико-морфологических факторов прогноза с мутациями в генах BRCA 1, BRCA 2, ТР53.
Задачи исследования
-
Изучить прогностическую значимость клинических факторов (возраст, стадия болезни), наличие семейного анамнеза, морфологических и биологических факторов (рецепторный статус, экспрессия Her-2/neu и Ki-67) у мужчин, больных РМЖ.
-
Определить частоту герминальных мутаций генов BRCA 1 и BRCA2, ТР53 у мужчин, страдающих раком молочной железы.
-
Проанализировать взаимосвязь мутаций в генах BRCA 1 и BRCA2 и семейного анамнеза при раке молочных желез у мужчин.
-
Выявить взаимосвязь между наличием мутаций в генах BRCA 1, BRCA2, ТР53 и клиническими, морфологическими особенностями РМЖ у мужчин.
-
Изучить продолжительность и качество жизни больных в зависимости от клинико-генетических факторов и проведенного лечения.
Научная новизна
Впервые на материале, собранном в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 1985 по 2009г. и представленном 38 случаями РМЖ у мужчин определена частота герминальных мутаций в генах BRCA1 (мутация 185delAG), BRCA2 (мутация 6174delТ), TP53 (Int3dup16), CHEK2 (1100delC), с использованием комбинации молекулярно-генетических методов и последующим секвенированием фрагментов ДНК, идентифицированных в качестве мутантных.
Подтверждено, что онкологически отягощенный семейный анамнез в 12,6% обусловлен наследованием герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, TP53, CHEK2.
У мужчин, больных РМЖ проведена оценка клинико-морфологической картины, статуса рецепторов стероидных гормонов, экспрессии Her2/neu, уровня Ki-67.
При анализе взаимосвязи между изменениями на генетическом уровне с клиническим течением и основными морфологическими характеристиками заболевания показано, что основным прогностическим фактором РМЖ у мужчин является степень злокачественности опухоли.
Практическая значимость
Результаты проведенной работы могут быть использованы в профессиональной деятельности специалистов – онкологов при обследовании мужчин с подозрением на злокачественное образование в молочной железе.
Молекулярно – генетическое исследование генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, MLH1, TP53 позволяет прогнозировать течение данного заболевания.
Результаты проведенного исследования планируется использовать в практической деятельности клинических учреждений онкологического профиля, при медико-генетическом консультировании, а так же для разработки методических рекомендаций.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения опухолей молочных желез и лаборатории онкогенетики ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 18 сентября 2012 года на совместной научной конференции с участием хирургических отделений: диагностики опухолей, опухолей молочных желез, опухолей женской репродуктивной системы, реконструктивной и сосудистой хирургии, радиохирургии, патологоанатомического отделения, лаборатории клинической онкогенетики, кафедры онкологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в журналах рекомендованных ВАК РФ, 2 тезиса и 1 статья в журнале.
Объем и структура диссертации
Иммуногистохимическии метод исследования материала
Роль гормональных факторов в патогенезе, однако, остается не совсем ясной, так как существуют доводы в пользу эстроген-зависимости этого опухолевого процесса. [26] Эстрогены оказывают выраженный эффект на ткань молочной железы у мужчин и способны стимулировать образование ацинусов и истинных долек, аналогичных зрелой молочной железе женщин. Однако мнение о том, что это имеет значение в этиологии рака, разделяется не всеми. В одних сообщениях развитие рака молочной железы у мужчин ассоциируется с экзогенными эстрогенами (Symmers W., 1968), а по данным других авторов (Holleb А., 1968) только у 3 из 20 000 больных раком предстательной железы, получавших лечение эстрогенами, впоследствии развился рак молочной железы. В ряде исследований показаны различные тестикулярные отклонения у больных раком молочной железы. Вслед за наблюдением A. Jackson et al. (1965) о связи рака молочной железы с синдромом Клайнфельтера, более крупные исследования установили риск возникновения рака у мужчин, страдающих данным синдромом, превышающий в 20 раз вероятность заболеть раком молочной железы среди здоровых мужчин. [19, 24]
Таким образом, можно говорить о двух определяющих условиях в генезе рака молочной железы у мужчин: -наличие андрогенной недостаточности, наблюдающейся в андропаузе, при крипторхизме, вторичной тестикулярной атрофии, а также нарушение обмена андрогенов и эстрогенов при циррозе и печеночной недостаточности, вызванной хронической интоксикацией; -избыточная эстрогенная стимуляция при введении массивных доз эстрогенов (например, при заболеваниях предстательной железы), а также у пациентов с гиперфункцией надпочечников, опухолью яичка. [23]
В некоторых исследованиях делаются предположения о повышении риска заболевания в зависимости от географического места расположения и этнической расы. Отмечается более высокая частота рака молочной железы у мужчин-евреев, проживающих в Израиле. Среди исследований, проведенных в США более высокая заболеваемость и смертность от рака молочной железы у мужчин, проживающих в северных широтах, чем в южных и юго-западных районах. У белого населения смертность оказалась ниже, чем у негров и другого цветного населения США. В некоторых странах Африки частота этого заболевания достигает 10-15% от числа аналогичных опухолей у женщин. [19] Как и у женщин, частота РМЖ у мужчин чрезвычайно низка в Японии. [68]
Имеются сообщения о появлении рака молочной железы у мужчин через 20-25 лет после воздействия интенсивной ионизирующей радиации, а также у больных получивших лучевую терапию по поводу ходжинских лимфом или при других заболеваниях грудной стенки и средостения.
Мужчины заболевают, в среднем, на десять лет позже женщин, приблизительно в 6-7 декадах жизни, хотя данная патология встречается и в возрасте от 9 до 90 и более лет. Описаны один случай РМЖ у 5-летнего мальчика [43] и три случая заболевания у мужчин моложе 21 года.[53] Средний возраст заболевших составляет 55,8 лет, что на 5 лет выше аналогичного показателя у женщин.
Первым проявлением рака молочной железы у мужчин является наличие опухолевого образования в железе. Ввиду небольших размеров и объема паренхимы железы, а также близости расположения к кожным покровам у 1/3 пациентов наблюдается фиксация кожи над опухолью (симптомы «умбиликации», «площадки», «лимонной корочки» и т.п.) и примерно у такого же количества больных на момент выявления заболевания определяется изъязвление кожи над опухолью. Чаще всего опухоль локализуется в центральных отделах железы, поэтому примерно у половины больных на момент обращения обнаруживается симптом втяжения соска. Фиксация опухоли к большой грудной мышце встречается в редких случаях. На момент первичного обращения большинство больных имеют метастатическое поражение лимфатических узлов. [11]
Алгоритм диагностических мероприятий при раке молочной железы у мужчин не отличается от спектра обследований проводимых у женщин с подобным заболеванием и включает следующее: первичный осмотр железы и регионарных зон, маммографическое (при возможности его проведения) и ультразвуковое исследования, биопсию опухоли с целью цитологического и гистологического исследования материала, а также определение уровня рецепторов стероидных гормонов, степень пролиферативной активности опухоли и наличие Her2/neu рецепторов. Основные маммографические характеристики рака молочной железы у мужчин включают в себя хорошо определяемую массу повышенной интенсивности с нечеткими краями, содержащую в большом количестве случаев микрокальцинаты. Эти признаки легко дифференцируются с рентгенологическими проявлениями гинекомастии, при которой определяется треугольная или округлая масса молочной железы, имеющая повышенную плотность и располагающаяся симметрично в ретроареолярной области. В среднем ценность маммографии для диагностики рака молочной железы у мужчин составляет 80-90%. При ультразвуковом исследовании определяется узловое образование с нечеткими контурами, которое также необходимо дифференцировать с гинекомастией.
Использованию пункционной биопсии придается большое значение, так как материал может быть подвергнут цитологическому и гистологическому методам исследования. Эффективность пункционной биопсии колеблется от 50 до 90 %. Микро- и макроскопические особенности опухолей молочной железы у мужчин и у женщин не имеют принципиальных различий. Наиболее редкий гистологический вариант у мужчин - дольковая карцинома описана только в нескольких наблюдениях.
Молекулярно-генетическая характеристика материала
Согласно проведенному обзору по наличию мутаций BRCA у мужчин с различными заболеваниями, в семьях с высоким риском наследования рака молочной железы возможность появления мутации генов BRCA1 и BRCA2 оценены как 16 и 76% соответственно [55, 77]. Мутации генов BRCA наследуются как аутосомно-доминантные мутации. Как у мужчин, так и у женщин существует равная возможность унаследовать от своих родителей мутированные гены. Для оценки риска у мужчин, имеющих предрасположенность к гинекомастии и возможным мутациям в генах BRCA, рекомендовано пристальное наблюдение и ежегодное маммографическое исследование [77].
В случаях, когда заболевание не было связано с семейным анамнезом, преобладание мутаций было исследовано на основе населения и клинических данных из стран с различными этническими группами, таких как Великобритания, Исландия, Континентальная Европа, Соединенные Штаты и Израиль. Частота мутаций гена BRCA2 значительно разнится. Friedman et al. идентифицировали только 2 мутации зародышевой линии гена BRCA2 из 54 случаев заболевания в Северной Калифорнии. Мутаций гена BRCA1 выявлено не было.[56] В противоположность Thorlacius et al. обнаружили мутацию в гене BRCA2 в 40% случаев рака молочной железы у мужчин за последние 40 лет в Исландии. Мутации в гене BRCA1 составляли 11%. [101]
Среди 34 мужчин с выявленным раком молочной железы в исследовании Sverdlov et al в Израиле у 11 пациентов был обнаружен повышенный риск наследования мутации, 20 не имели в анамнезе наследственного фактора. В результате проведенного исследования выявлено одна мутация в гене BRCA1 и одна в гене BRCA2, причем оба пациента находились в группе повышенного риска возникновения мутации [97].
Для того чтобы исследовать на уровне популяции влияние генов BRCA1 и BRCA2 при раке молочной железы у мужчин итальянские исследователи проанализировали 25 случаев подобного заболевания в Центральной Италии [81]. С точки зрения итальянских исследователей случаи рака молочных желез у мужчин относительно стабильны по времени, но могут варьироваться в зависимости от расы и/или географического положения, что, безусловно, наводит на мысль об увеличении риска на уровне популяции. В исследование были включены 25 пациентов независимо от возраста, учреждения, где был выставлен первоначальный диагноз и проводимое лечение. Вероятность мутаций генов BRCA1 и BRCA2 оценивалась при помощи программного обеспечения BRCAPRO. Возраст пациентов составлял от 42 до 87 лет (средний 68 лет). Семь пациентов сообщили о семейном анамнезе рака молочной железы, 13 пациентов имели случаи рака других локализаций. У трех пациентов встречались случаи метахронного рака, но среди этих случаев мутаций обнаружено не было. В ходе проведенного исследования выявлено 5 мутаций: из них одна мутация гена BRCAI и 4 мутации гена BRCA2, при этом три мутации относятся к мутациям варианта «нарушение рамки считывания». С точки зрения гистологического исследования все опухоли у носителей мутаций имели высокую степень злокачественности, в том числе у одного пациента с болезнью Педжета, обнаружена мутация гена BRCA2. В основном встречался инфильтративно протоковый тип опухоли. Таким образом, данные исследования свидетельствуют о связи высокой степени злокачественности опухоли с наличием мутации гена BRCA2 при раке молочной железы у мужчин.
С точки зрения иммуногистохимических характеристик опухоли у мужчин в проведенном исследовании [81], то получены данные о рецепторах эстрогенов, прогестерона, наличии онкопротеина c-erbB-2(Her2/neu) и показателя Кі-67 у 19 пациентов, включая носителей мутаций. Тринадцать опухолей были положительны по рецепторам эстрогенов и прогестерона, одна положительна только по рецепторам эстрогенов, в 3 случаях отмечалась экспрессия онкопротеина с-егЬВ-2, у 4 обнаружен низкий показатель пролиферативной активности опухоли Кі-67 и в одном случае опухоль была отрицательна по всем параметрам. В данном случае показателен момент наличия экспрессии Her2/neu у всех пациентов с мутациями зародышевой линии, что соответствует носительству мутаций BRCA2. Две из этих опухолей были отрицательны по рецепторам эстрогена, прогестерона и имели низкий уровень показателя Кі-67. Связь мутаций кодовой последовательности зародышевой линии BRCA2 с положительностью c-erbB-2 согласуется с появлением одной из трех мутаций у пациента с болезнью Педжета. Это свидетельствует о том, что Her2/neu может быть вовлечен в распространение интраэпителиальных клеток аденокарциномы. Таким образом, исследователи делают вывод, что распространение мутации гена BRCA2 при раке молочной железы у мужчин относительно высоко. Опухоли, имеющие данные мутации характеризуются высокой степенью злокачественности и наличием экспрессии онкопротеина с-егЬВ-2.
Одно из последних многоцентровых исследований в Италии было основано на изучении взаимосвязи клинических и патоморфологических характеристик РМЖ у мужчин с мутациями в генах BRCA. [83]Проанализирована возможность существования, как и у женщин, у мужчин молекулярных подтипов рака молочной железы. Известно, что у мужчин могут встречаться Люминальный А и Люминальный В подтипы, в то время как Базально-подобный рак и Трипл-негативный практически не встречаются. [56, 72, 91] В исследовании представлен материал по 382 случаям РМЖ у мужчин, из них у 50 наблюдались мутации генов BRCA1, BRCA2. Мутации BRCA2 встречались в 12,2%, а мутации BRCAIB 1,1% случаев. По сравнению с предыдущими исследованиями [30, 59, 79, 90] возраст при постановке РМЖ был ниже, а количество случаев в семейном анамнезе РМЖ у родственников I линии родства было выше. Согласно исследуемым данным РМЖ у мужчин представляет собой инфильтративный протоковый рак высокой степени злокачественности, чаще 1-Й стадии, с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона. У всех мутации в гене BRCA1 отсутствовала экспрессия Her2/neu, в одном случае наблюдался тройной негативный тип. У РМЖ с мутациями гена BRCA2 наоборот чаще наблюдалась экспрессия Нег2/пеи. Базально-подобный и Люминальный В подтипы в исследовании были связаны с мутациями гена BRCA2. Также обнаружены статистически значимые данные о взаимосвязи молекулярных подтипов с высокой степенью злокачественности опухоли. Стоит заметить, что исследование проведено на большом клиническом материале, что, несомненно, подчеркивает его значимость.
Методы статистической обработки материала
Рак молочной железы занимает одну из лидирующих позиций среди онкологической патологии наружных локализаций, как во всем мире, так и в России. У мужчин рак молочной железы встречается в 100 раз реже, чем у женщин. Заболеваемость РМЖ у мужчин, как и «женским» РМЖ, варьирует в различных странах. Как и у женщин, частота РМЖ у мужчин чрезвычайно низка в Японии и значительно (в 5-6 раз) выше в США и Великобритании. [68] Отмечается более высокая частота рака молочной железы у мужчин-евреев, проживающих в Израиле. Среди исследований, проведенных в США более высокая заболеваемость и смертность от рака молочной железы у мужчин, проживающих в северных широтах, чем в южных и юго-западных районах. В 2008 году в России на 52 469 новых случая рака молочной железы выявлено примерно 500 заболеваний у мужчин [1].
Первое описание «мужского» РМЖ было сделано английским хирургом Джоном из Адерне еще в 1307 г., но сообщения о больших сериях наблюдений этих опухолей появились только в XX столетии [23]. Редкость этого заболевания у мужчин обусловливает немалое количество врачебных ошибок при его диагностике и лечении.
Сложности в диагностике усугубляются тем обстоятельством, что РМЖ у мужчин приходится дифференцировать с доброкачественным заболеванием этого органа - гинекомастией. Считается, что 30-70% случаев РМЖ у мужчин развивается на фоне гинекомастии, особенно ее узловой форме. В практической деятельности нередко рак принимают ошибочно за гинекомастию и назначают гормонотерапию андрогенами, тем самым еще более стимулируя рост и метастазирование злокачественной опухоли.
Рак молочных желез у мужчин, несмотря на схожесть с женской патологий молочной железы имеет свои особенности. Различные факторы прогноза и основные характеристики РМЖ хорошо изучены у женщин, в то время как исследования, посвященные проблеме мужского РМЖ крайне малочисленны [16, 23, 74].
В последние десятилетия пристальное внимание уделяется роли генетических аббераций, приводящих к возникновению РМЖ. На сегодняшний день идентифицированы гены, которые ответственны за возникновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. Гены BRCA1 и BRCA2 были впервые идентифицированы в 1991-1993 г., герминальные мутации в них ассоциированы с наследственными формами рака молочной железы. [7] Риск развития РМЖ у носителей мутаций генов BRCA 1/2 составляет 60-80% по данным различных исследований. Одной из особенностей мутаций BRCA2 является более частая, чем при мутации BRCA1 возможность возникновения рака молочной железы у мужчин.[12]
Анализ литературных данных не дает достаточного представления о взаимосвязи генетической составляющей РМЖ у мужчин с клинико-морфологическими особенностями заболевания. В виду малого количества наблюдаемых групп пациентов в различных исследованиях встречаются данные в основном лишь о частотном спектре мутаций в генах.
В задачи нашего исследования входило определение не только частоты мутаций генов BRCA 1 и BRCA 2, ТР53 и других возможных мутаций, но и оценка значимости данных мутаций для прогноза заболевания и их взаимосвязи с основными клинико-морфологическими особенностями рака молочных желез у мужчин.
В исследование были включены 70 клинических наблюдений РМЖ у мужчин, наблюдавшихся и получавших лечение в клиниках ФБГУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН в период с 1985 по 2009гг. Из них 38 (54,3%) пациентам было проведено медико-генетическое консультирование с молекулярно-генетической диагностикой возможных мутаций. Средний возраст изучаемой когорты больных составил 60 ± 1,3 лет, при этом возрастной диапазон составил 35-82 года. Медиана возраста в исследовании составила - 65,5 лет. РМЖ у мужчин в нашем исследовании наиболее часто встречался среди возрастной категории больных от 51 до 70 лет- 43(61,4%), что соответствует данным, представленным в работах отечественных и зарубежных исследователей (средний возраст мужчин с РМЖ варьирует в возрастной группе от 56 до 70 лет) [16, 43, 53]
Поражение правой и левой молочных желёз встречалось примерно в равных соотношениях. Частота поражения правой железы - 45,7% , левой -54,3%; локализация образования в 72,8% случаев была обнаружена в центральном отделе молочной железы. Эти показатели не противоречат литературным данным.
В доступной нам литературе к сопутствующим заболеваниям, являющимися факторами риска развития рака молочной железы у мужчин, чаще всего относят нарушения в эндокринной (эндокринопатии) и мочеполовой системе [25]. В нашем исследовании 34 (48,6%) пациента имели сопутствующую патологию, при этом преобладали заболевания сердечнососудистой системы.
Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин с мутациями генов
В доступной нам литературе к сопутствующим заболеваниям, являющимися факторами риска развития рака молочной железы у мужчин, чаще всего относят нарушения в эндокринной (эндокринопатии) и мочеполовой системе [25]. В нашем исследовании 34 (48,6%) пациента имели сопутствующую патологию, при этом преобладали заболевания сердечнососудистой системы.
Согласно источникам отечественной литературы большинство мужчин при первичном обращении к онкологу уже имели проявления, соответствующие III и IV стадиям РМЖ [16, 17], в то время как в зарубежных источниках чаще анализируются пациенты с ранними стадиями заболевания [83, 97]. В нашем исследовании наибольшее количество больных имели II- 29 (41,5%о) и III- 26 (37%о) стадии заболевания. Вероятнее всего, это связано с более поздней обращаемостью пациентов и отсутствием скрининга у данной категории. При оценке зависимости возраста и стадии заболевания, отмечается тенденция к выявлению ранних стадий в более молодом возрасте, до 60 лет. (Р=0,14)
Гистологический тип опухоли является одной из наиболее важных морфологических характеристик рака молочной железы, как у женщин, так и у мужчин. Инфильтративный протоковый тип опухоли наблюдался в 78,6% (55 пациентов), обращает внимание тенденция к преобладанию 3 степени злокачественности (71,4%) при местно-распространенных формах РМЖ у мужчин.
При оценке продолжительности и качества жизни показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости были статистически значимо выше при 2 степени злокачественности (3-летняя - 97±2,4%, 5-летняя-92±3,9% и 10-летняя- 83±5,3%; безрецидивная 3-летняя-92±3,8%, 5-летняя-81±5,6%, 10-летняя-74±6 2%. В то время как эти же показатели при 3 степени злокачественности составили для общей - 70=Ы7,3%, 53±18,8%, 18±14,5% и безрецидивной - 57±18,7%, 39±18,4%, 19±14,8% (соответственно) (для общей р=0,0009, для безрецидивной р=0,004)
Изучение рецепторов гормонов в опухоли молочной железы у мужчин, по данным российских и зарубежных авторов, показало наличие высокой гормональной активности данного заболевания. [17, 81]. В 76,6% (46 пациентов) случаев в проведенном нами исследовании опухоли были позитивны по двум видам рецепторов. Нами не было установлено какой-либо зависимости уровня рецепторов от возраста и стадии заболевания. Показатель пролиферации Кі-67 в 52,5% (21 пациент) случаях был менее 19%, т.е. наблюдалась низкая пролиферативная активность опухоли, что соответствует данным, встречающимся в зарубежных источниках [84]. Уровень экспрессии гена Her2/neu у 40 (86,9%) больных был равен «0» или «+1», в 13,1% (6 пациентов) случаях потребовалось проведение FISH-реакции, при которой гиперэкспрессия проявилась лишь в одном случае, однако ввиду малого количества случаев показатели нельзя считать значимыми. Таким образом, наше исследование не выявлено значимых различий при анализе имунногистохимических характеристик опухоли, таких как РЭ, РП, Her2/neu и индекс пролиферации Ki-67. У 5 из 70 пациентов (7,1%) выявлены первично-множественные опухоли: - метахронный рак предстательной железы и молочных желез был диагностирован в 2 из 5 (40%) случаях рака, в 1 (20%) случае отмечено сочетание РМЖ с новообразованием предстательной железы, слепой кишки, меланомы кожи и ободочной кишки, у 1 (20%) пациента РМЖ сочетался с плазмоклеточной опухолью пищевода. Синхронный первично-множественный рак наблюдался в 1 случае (20%) и был представлен сочетанием рака щитовидной и молочной железы. Наши результаты не противоречат литературным данным о том, что ПМЗН при РМЖ у мужчин представлены метахронными опухолями. Нами был проведен анализ различных вариантов лечебных тактик, которые использовались при лечении мужчин, страдающих раком молочной железы. Все пациенты получили хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии с сохранением грудных мышц выполнено у 68 пациентов (97,1%), радикальная мастэктомия по Пейти- 2 пациента (2,8%). Неоадъювантное лечение в различном объеме было проведено 14,2% (10) пациентов с местно-распространенным РМЖ. Данные общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от проведенного предоперационного лечения не являются значимыми, но обращает внимание тот факт, что показатели 3- летней выживаемости были выше в группе больных, которым проводилось неоадъювантное лечение.
Адъювантное лечение проведено у 56 больных (78,6%) и включало полихимиотерапию, лучевую терапию и эндокринотерапию. В изучаемой группе больных 3-летняя и 5-летняя общая выживаемость при комбинированном лечении составляет 100% и превышает показатели выживаемости при комплексном и хирургическом лечении - 3-летняя -93,1±4.4% и 90,9±7,6%, 5-летняя - 73,2±7,7% и 63,9±12,8% соответственно. Показатели 10-летней выживаемости аналогичны: 74,1±9,1%- при комбинированном лечении, 64,1±12,8%- хирургическом, 58,9±8,5%-комплексном. (р 0,05)
При комбинированном лечении данные 3-летней безрецидивной выживаемости составляют 86,2±7,2%, 5-летней-78,9±8,4%, 10-летней-73,2±9,6%, при хирургическом и комплексном- 67,8±12,4% и 80,2±6,9, 50,8±13,3% и 68,1±8,1%, 50,9±13,3% и 57,1±8,6% соответственно. При сравнении различных видов лечения различия не достигли статистической значимости (р 0,05).
Наши данные подтверждают исследования ряда отечественных и зарубежных авторов, которые указывают на то, что использование чисто хирургического лечения рака молочной железы у мужчин является недостаточным вне зависимости от стадии опухолевого процесса [23, 30].
При анализе отдаленных результатов лечения прогрессирование заболевания отмечалось у 19 (27,2%) пациентов. Местный рецидив наблюдался в 7 случаях (10%), из них в 1 случае он сочетался с наличием отдаленных метастазов в другие органы. Метастатическое поражение других органов зарегистрировано у 12 пациентов (17,1%): в большинстве случаев 58,3% (7 пациентов) это костная система.
Похожие диссертации на Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин.
![Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс]](/i/i/4607/176829.png "Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс] Мельников Алексей Александрович")
