Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Метастатическое поражение головного мозга при раке молочной железы (обзор литературы) 8
1.1. Эпидемиологические аспекты 8
1.2. Прогностическая значимость анатомо-биологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических особенностей рака молочной железы 12
1.3. Метастазирование в головной мозг рака молочной железы 19
1.4. Современные подходы к диагностике и лечению метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы 26
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования 33
2.1. Клиническая характеристика групп больных 33
2.2. Методика инструментальных исследований 42
2.3. Иммуногистохимическое исследование 43
2.4. Исследование гормонального статуса и уровня онкомаркеров 44
2.5. Статистическая обработка результатов 45
Глава 3. Особенности метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы 47
3.1. Характеристика первичного очага 47
3.2. Лечение первичной опухоли 48
3.3. Сроки появления церебральных метастазов 51
3.4. Локализация метастатических очагов в головном мозге 59
3.5. Клинические особенности метастатического поражения головного мозга при РМЖ 65
3.6. Экстрацеребральные метастатические очаги 71
3.7. Факторы риска развития метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ 76
Глава 4. Некоторые иммуногистохимические особенности первичной опухоли у больных раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга 81
Глава 5. Изменение гормонального статуса и уровня онкомаркеров в крови при метастазировании рака молочной железы в головной мозг 86
Заключение 97
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Список сокращений и условных обозначений 115
Список литературы 116
- Прогностическая значимость анатомо-биологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических особенностей рака молочной железы
- Иммуногистохимическое исследование
- Сроки появления церебральных метастазов
- Факторы риска развития метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Метастазы злокачественных опухолей в головной мозг обнаруживаются прижизненно у 13-20% общей численности онкологических больных, являясь наиболее частой причиной смерти. При аутопсии данная патология диагностируется примерно в 1,5-3 раза чаще (Карахан В.Б., Семенова Ж.Б., Брюховецкий А.С., 2004, Сакун П.Г., 2006; Einstein D.B., 2006; Weber D.C., 2011). Появление церебральных метастазов резко меняет течение онкологического процесса и значительно ухудшает его прогноз. Приблизительно 50% больных при первичном обращении имеют множественные или нерезектабельные церебральные метастазы (Мартынов Б.В., Гайдар Б.В., Щиголев Ю.С., 2002; Айрапетов К.Г., 2006; Григоров С.В., 2008; Taillibert S., Delattre J.Y., 2005; Tse V., 2011). В сложившейся ситуации большое значение приобретает своевременная диагностика метастатического поражения головного мозга на этапе, когда проведение специального лечения наиболее эффективно.
Диагноз метастатического поражения головного мозга, как правило, устанавливается после появления неврологической симптоматики и подтверждается с помощью современных методов нейровизуализации – спиральной рентгеновской компьютерной (СРКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Однако, данные литературы и результаты клинических наблюдений свидетельствуют о том, что, несмотря на возможности инструментальных методов, каждый из них имеет неоднозначные оценки специфичности и чувствительности (Карахан В.Б., Семенова Ж.Б., Брюховецкий А.С., 2004; Долгушин М.Б., 2012). В связи с этим важным представляется изучение и систематизация особенностей развития и течения метастатического процесса в головном мозге в зависимости от индивидуальных клинических и биологических особенностей первичного очага (Сидоренко Ю.С., 2004; Айрапетов К.Г., 2006; Сакун П.Г., 2006; Рябуха Д.О., 2010).
Рак молочной железы (РМЖ) в течение многих лет лидирует в структуре онкологической заболеваемости и смертности у женщин (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2013). Частота метастатического поражения головного мозга при РМЖ составляет около 30%. В общей группе больных с церебральными метастазами данная патология занимает второе место, уступая только раку легкого. (Войнаревич А.О., Михина З.П., Кассиль В.Л., 2002; Чмутин Г.Е., Насхлеташвили Д.Р., Горбунова В.А., 2010; Корытова Л.И., Мешечкин А.В., Жабина Р.М., 2011; Weber D.C., 2011). Однако сложно дать точную оценку истинной распространенности метастатического поражения головного мозга при РМЖ, так как скрининг данной патологии не проводится, а верификация при аутопсии не осуществляется ни в стационаре (при отсутствии неврологического дефицита), ни у подавляющего числа больных, переведенных на симптоматическое лечение.
Во всем мире диагностика и лечение РМЖ и его метастазов является одной из важнейших медицинских задач. Несмотря на достижения в сфере нейровизуализации проблема своевременного выявления метастатического поражения головного мозга остается открытой. Актуальным на сегодняшний день представляется изучение факторов риска и сроков развития церебральных метастазов при РМЖ с учетом клинических, морфологических, молекулярно-биологических особенностей первичного очага, анамнестических данных. Подобный диагностический подход способен улучшить возможности прогнозирования и повысить эффективность своевременного выявления метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ.
Цель исследования
Изучить клинические и эпидемиологические особенности метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы.
Задачи исследования
-
Дать статистическую оценку частоты, локализации, клинических проявлений метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы.
-
Изучить сроки развития церебральных метастазов рака молочной железы в зависимости от клинических, морфологических, иммуногистохимических особенностей, вида лечения первичного очага, состояния овариально-менструальной функции пациентки.
-
Исследовать изменения гормонального статуса и уровня онкомаркеров CA 15-3, S-100, NSE в крови при метастазировании рака молочной железы в головной мозг.
-
Определить факторы риска развития метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы.
Научная новизна работы
В диссертационной работе впервые:
-
Произведен углубленный анализ факторов риска, сроков появления церебральных метастазов рака молочной железы.
-
Выявлены изменения гормонального статуса и уровня онкомаркеров в крови при метастазировании рака молочной железы в головной мозг.
-
Разработаны критерии формирования группы риска развития метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы.
Практическая значимость работы
Полученные результаты дополняют и конкретизируют существующие представления о метастазировании рака молочной железы в головной мозг, а также позволяют оптимизировать своевременное выявление курабельных форм метастатического поражения головного мозга у данной категории больных.
Внедрение в практику
Данные, полученные в результате исследования, применяются в работе отделения опухолей центральной нервной системы ФГБУ «РНИОИ» Министерства здравоохранения РФ.
Основные положения, выносимые на защиту диссертации
-
Риск и сроки развития метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы определяются клиническими, морфологическими, иммуногистохимическими особенностями первичной опухоли, видом ее лечения, а также анамнестическими факторами.
-
Метастазирование рака молочной железы в головной мозг сопровождается изменениями гормонального статуса и концентрации онкомаркеров СА 15-3, S-100, NSE в крови.
Апробация работы
Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 5 декабря 2013 года.
Соответствие диссертации паспорту специальности
Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология.
Результаты работы соответствуют пункту 2 (исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)) области исследования.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, трех глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, указателя литературы, включающего 119 отечественных и 76 зарубежных источников, содержит 42 таблицы, 10 рисунков.
Прогностическая значимость анатомо-биологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических особенностей рака молочной железы
В онкологической практике к группе важных прогностических факторов течения РМЖ относят такие клинические признаки, как возраст больной, состояние овариально-менструальной функции, размер первичного опухолевого очага, гистологический тип, стадия заболевания. Однако, как показывает анализ литературы, клинические признаки не дают окончательного ответа на вопросы, связанные с прогнозом (Глухова Е.И., Лукашина М.И., Богатырев В.Н., 2000; Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Слонимская Е.М., 2006; Портной С.М., 2007; Седаков И.Е., Зинкович И.И., Шатова О.П., 2010; Graesslin O., Abdulkarim В., Coutant С., 2010; Anders C.K., Carey L.A., 2011). Установлена прогностическая значимость особенностей нейрогуморального статуса, иммунологической реактивности, метаболического состояния организма больной, характера сопутствующей патологии. Выявление дополнительных критериев, отражающих агрессивность опухоли, ее биологическое поведение, чрезвычайно актуально. В последние годы поиск факторов прогноза сосредоточен на клеточном и субклеточном (молекулярном) уровне.
Количество показателей, рассматриваемых в качестве потенциальных молекулярных маркеров, в настоящее время стремительно увеличивается, отражая достижения в области изучения механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. В их число входят онкогены и протоонкогены, онкобелки, различные факторы роста и их рецепторы, рецепторы стероидных и пептидных гормонов, супрессорные гены и продукты их экспрессии, гормонозависимые белки, протеазы, участвующие в процессе метастазирования (Сабиров А.Х., 2010; Stark A., Schem С., Maass N., 2010; Hicks D.G., Lester S.C., 2012). В современной отечественной и зарубежной литературе большое внимание уделяется иммуногистохимическим характеристикам РМЖ. Основными тканевыми маркерами являются рецепторы эстрогенов (ER), рецепторы прогестерона (PR), белок Cerb-B2 (продукт амплификации гена Her2/neu), маркер пролиферации Ki-67. Количественная и качественная их оценка в ткани опухоли – «золотой стандарт» морфологического исследования РМЖ (Пономарева О.В., 2010; Строяковский Д.Л., 2010).
Одними из первых показателей категории клеточных маркеров, вошедших в практику и влияющих на тактику лечения и прогноз при РМЖ, являются рецепторы стероидных гормонов – эстрогенов и прогестерона (ER и РR). Изменение чувствительности опухолевой ткани к гормональным факторам может повлиять на скорость роста новообразования, способность опухолевых клеток к диссеминации (Олийниченко Г.П., Захарцева Л.М., Дроздов В.М., 2002; Сабиров А.Х., 2010; Седаков И.Е., Зинкович И.И., Шатова О.П., 2010; Конар Р.С., Русин А.В., Рiшко М.Ф., 2008; Gao J.D., Wang J., Feng X.F., 2009).
Риск поражения ЦНС выше у больных с отрицательным гормон-рецепторным статусом, сохраненной менструальной функцией и часто сочетается с поражением легких и печени (Насхлеташвили Д.Р., Горбунова В.А., Бычков М.Б., 2010). В настоящее время важная патогенетическая роль отводится рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, Her2/neu (С-еrbB2). По данным литературы гиперэкспрессия Her2/neu – неблагоприятный прогностический фактор, особенно при наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Как правило, она сопровождается нарушением дифференцировки, высокими показателями клеточной пролиферации, резистентностью к некоторым режимам химиотерапии и гормонотерапии (Семиглазов В.Ф., 2000; Имянитов Е.Н., 2010; Поддубная И.В., 2010; Wolff A.C., Hammond W.E., Schwartz J.N., 2007).
С увеличением возраста больных экспрессия рецепторов половых гормонов увеличивается, экспрессия Her2/neu – снижается (Сабиров А.Х., 2010).
Для РМЖ с гиперэкспрессией Her2-neu характерно более агрессивное течение, неблагоприятный прогноз с ухудшением общей и безрецидивной выживаемости, высокая частота церебрального метастазирования (Furch I.B., 2002; Duchnowska R., 2009; Weber D.C., 2011). У больных диссеминированным РМЖ с гиперэкспрессией Her2/neu риск метастазирования в головной мозг достигает 28-43% (Lin N., Winer Е., 2007). При этом церебральные очаги могут появиться на фоне хорошего лечебного эффекта со стороны висцеральных метастазов (Коваленко С.П., Маценко Н.Ю., 2007; Борисов В.И., 2009). По данным литературы при Her2/neu-позитивном РМЖ интервал от выявления первичной опухоли до прогрессирования в ЦНС составляет в среднем 21 месяц, при HER2/neu-негативном – 48 месяцев (Насхлеташвили Д.Р., Горбунова В.А., Бычков М.Б., 2010).
Ki-67 – ядерный антиген, экспрессируемый в пролиферативной фазе клеточного цикла. Установлена корреляция между количеством клеток, экспрессирующих Ki-67, и степенью злокачественности опухоли, а также митотическим индексом. Ki-67 выше при отсутствии ER и РR в опухолевых клетках, при гиперэкспрессии Her2/neu (Андреяшкина И.И., Плохов В.Н., Конопацкова О.М., 2009; Добренькая Е.М., Темиркаева З.Э., Ничога В.Д., 2013)
На знании иммуногистохимических маркеров основано разделение РМЖ на молекулярные подтипы (St. Gallen, 2013): люминальный А, люминальный В1 и В2, Her2-сверхэкспрессирующий и базальный (трижды негативный – т.е. с отсутствием экспрессии рецепторов стероидных гормонов и Her2/neu). Каждому варианту строения свойственны свои биологические особенности и прогноз, от которых зависит тактика лечения больных данной категории. (Берштейн Л.М., Семиглазов В.Ф., 2011; Стенина М.Б., Фролова М.А., 2011; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.А., 2012; Cianfrocca M., Gradishar W., 2009; Pestalozzi B.C., 2009; Holm K., Hegardt C., Staaf J., 2010; Kennecke H., Yerushalnn R., Woods R., 2010; Nishimura R., 2011; Sihto H., 2011; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.А., 2012; Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., 2013).
Для люминального А подтипа РМЖ (ER/РR+, Her2/neu-, низкий пролиферативный индекс Ki-67) характерны более поздний возраст на момент диагностирования, высокая степень дифференцировки, низкая агрессивность, благоприятный прогноз (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.А., 2012; Parker J.S., Mullins M., Cheang M.C., 2009; Weigelt B., Mackay A., Ahern R., 2010; Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., 2013).
РМЖ люминального В1 подтипа (ER/РR+, Her2/neu-, высокий пролиферативный индекс Ki-67) и люминального В2 подтипа (ER+, PR любой, Her2/neu+, Ki-67 любой) – это агрессивные опухоли, для которых характерны молодой возраст на момент диагностирования, низкая степень дифференцировки, большой размер опухоли, вовлечение лимфатических узлов. Опухоли данного типа имеют значительно худший прогноз и большую вероятность рецидивов, по сравнению другими гормон-позитивными опухолями (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.А., 2012; Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D., 2009; Holm K., Hegardt C., Staaf J., 2010; Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., 2013).
Базальный, или «трижды-негативный» РМЖ (ER/РR-, Her2/neu-, высокий пролиферативный индекс Ki-67) – подтип рецептор-негативных агрессивных опухолей, для которых характерен ранний возраст диагноза, низкая дифференцировка, высокий пролиферативный индекс, большой размер опухоли, высокая вероятность развития местно-распространенных и метастатических форм, неблагоприятный прогноз. «Трижды-негативный» РМЖ также включает некоторые особые гистологические типы, такие как медуллярный рак и железисто-кистозная карцинома (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.А., 2012; Anders C.K., Deal A.M., Miller C.R., 2009; Parker J.S., Mullins M., Cheang M.C., 2009; Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., 2013). Her2-сверхэкспрессирующий РМЖ (ER/РR-, Her2/neu+, высокий пролиферативный индекс Ki-67) – подтип агрессивных опухолей, характеризующихся низкой дифференцировкой, большим размером, неблагоприятным прогнозом (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.А., 2012; Theillet C., 2010; Weigelt B., Mackay A., Ahern R., 2010; Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., 2013). По данным литературы риск метастазирования в головной мозг выше у больных гормон-негативной формой РМЖ с гиперэкспрессией Her2/neu, а также трижды-негативной формой РМЖ. Средний временной интервал до появления церебральных метастазов при данных вариантах РМЖ составил 21,2 месяца и 25,7 месяца соответственно (Хасанова А.И., Хасанов Р.Ш., Гатауллин И.Г., 2009; Duchnowska R., 2006; Einstein D.B., 2006; Pestalozzi B.C., 2009). Некоторые авторы в своих работах подчеркивают значимость изучения корреляции экспрессии генов, регулирующих апоптоз, р53, bcl-2, bax, а также плоидности опухолевых клеток в оценке злокачественного потенциала новообразований (Глухова Е.И., Лукашина М.И., Богатырев В.Н., 2000; Андреяшкина И.И., Плохов В.Н., Конопацкова О.М., 2009).
Иммуногистохимическое исследование
Данное исследование включало оценку экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), наличия или отсутствия гиперэкспрессии Her2/neu и определение маркера пролиферации Ki-67 иммуногистохимическим методом на парафиновых срезах удаленных опухолей молочной железы 32 пациенток основной и 30 пациенток контрольной группы. Исследование проводилось при помощи коммерческого набора HercepTest фирмы DAKO (Дания).
Позитивными по содержанию как ЕR, так и PR, считались опухоли, давшие положительное иммуноокрашивание более чем в 10% ядер клеток (Allred C., Miller K., Viale G., 2012).
Экспрессию белка Her2/neu оценивали по визуальной шкале с диагностикой гиперэкспрессии при окрашивании, соответствующем 3+ (однородное интенсивное мембранное окрашивание более 30% опухолевых клеток). Результат иммуногистохимического анализа, соответствующий 0 и 1+, трактовался как отсутствие гиперэкспрессии Her2/neu (полное отсутствие или слабое мембранное окрашивание менее 30% опухолевых клеток). При промежуточном окрашивании (2+) дополнительно проводился FISH-анализ, позволяющий определить количество копий (амплификацию) гена Her2/neu в ядрах клеток; при положительном результате опухоль также относили к группе гиперэкспрессии Her2/neu (3+) (Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., РязанцеваА.А., 2011; Wolff A.C., Hammond E.H., Schwartz J.N., 2007). Пролиферацию оценивали по относительному числу опухолевых клеток со средней и интенсивной ядерной реакцией на Ki-67 с разделением результатов на 3 группы: низкий уровень пролиферации - до 10% Ki-67-позитивных клеток, средний - от 10 до 30%, высокий - более 30% Ki-67-позитивных клеток (Urruticoechea A., Smith I.E., Dowsett М., 2005).
Исследование содержания всех перечисленных ниже показателей проводили в сыворотке крови женщин, находящихся в менопаузе в течение 3 и более лет, больных РМЖ стадий Т2-3N0-1M0 (п=20) с метастатическим поражением головного мозга - основная группа, и больных РМЖ стадий Т2-3N0-1M0 (n=20) без метастатического поражения головного мозга. Пациентки основной группы были поделены на две подгруппы. В первую подгруппу (n=10) вошли женщины, в находящиеся в состоянии ремиссии в течение 6 и более месяцев после завершения локального этапа лечения, включавшего хирургическое удаление церебрального метастатического очага/очагов в пределах неизмененных тканей с последующим тотальным облучением головного мозга. Во вторую подгруппу основной группы (n=10) вошли пациентки, умершие в срок до 6 месяцев после завершения локального этапа лечения вследствие прогрессирования метастатического процесса в головном мозге. В качестве нормы использовали результаты исследования крови у 16 практически здоровых женщин соответствующего возраста. У каждой пациентки было получено добровольное письменное согласие на проведение исследования, которое включало:
Определение уровня половых стероидов: тестостерона (Т), прогестерона (Р4), эстрадиола (Е2) методом РИА (радиоиммунный анализ) фирмы IMMUNOTECH (Чехия);
Определение уровня: пролактина (Прл), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), серотонина (5НТ) методом ИРМА (иммунорадиометрический анализ) фирмы IMMUNOTECH (Чехия).
Проводилось исследование концентрации следующих онкомаркеров в сыворотке крови:
СА 15,3- методом ИФА с помощью тест-систем ХЕМА (Россия)
Белок S-100- методом ИФА с помощью тест-систем FUJIREBIO DIAGNOSTICS (Швеция);
нейрон-специфическая енолаза (NSE) - методом ИФА с помощью тест-систем FUJIREBIO DIAGNOSTICS (Швеция).
В работе исследованные величины были представлены в виде выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента при нормальном законе распределения и непараметрического критерия Манна-Уитни при отличии распределения показателей от нормального. Проверку на нормальность распределения оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Статистическое сравнение долей с оценкой достоверности различий выполняли с использованием критерия Пирсона и Фишера. Если сумма всех частот в таблице сопряженности 2х2 меньше 20, то использовали точный критерий Фишера. Если сумма частот больше 20, то применяли критерий 2 с поправкой на непрерывность. При независимости двух групп по какому-либо признаку использовали двусторонний критерий, при зависимости - односторонний.
Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05.
Сроки появления церебральных метастазов
У 76 (89,4%) больных появление метастазов в головном мозге было метахронным, у остальных 9 (10,6%) - синхронным по отношению к первичному очагу.
Средний временной интервал от диагностирования РМЖ до появления церебральных метастазов (при метахронном поражении) составил 44±12,4 месяца. Максимальное его значение - 20 лет 7 месяцев, минимальное – 6 месяцев.
Средний возраст больных на момент выявления церебральных метастазов составил 54±7,8 года. Большинство пациенток находились в возрастных категориях от 50 до 59 лет – 34%, и от 60 до 69 лет – 30,6% (табл. 3.2). При подробном рассмотрении подгруппы больных с синхронным выявлением РМЖ и метастатического поражения головного мозга обнаружены следующие особенности. 7 из 9 пациенток на момент выявления первичной опухоли находились в состоянии постменопаузы, остальные две – в перименопаузе. В 7 случаях из 9 отмечалось поражение левой молочной железы. 6 больных имели узловую форму РМЖ, 2 – диффузную, 1 – рак Педжета. Во всех случаях опухоль относилась к инфильтрирующему протоковому гистологическому типу РМЖ. У 6 пациенток размер первичной опухоли, согласно классификации TNM, соответствовал категориям T3 и T4. Во всех случаях при иммуногистохимическом исследовании в ткани первичной опухоли имели место отрицательный гормон-рецепторный статус и гиперэкспрессия Her2/neu (Her2-позитивный подтип РМЖ). В 8 случаях из 9 церебральные метастазы располагались супратенториально в правом полушарии большого мозга. У 6 пациенток из 9 одновременно с церебральными были обнаружены метастатические очаги в костной системе, легких и отдаленных лимфатических узлах. При анализе сопутствующей патологии у всех больных наблюдались артериальная гипертензия и цереброваскулярная патология в анамнезе.
Ниже представлены особенности подгруппы пациенток с метахронным по отношению к первичному очагу метастатическим поражением головного мозга.
Установлено, что наиболее часто метастатическое поражение головного мозга развивалось в сроки от 1 года до 3 лет (38,1%), и от 3 до 5 лет (29%) после диагностирования первичной опухоли (табл.3.3). Таблица 3.3 Характеристика временного интервала от диагностирования РМЖ до появления церебральных метастазов Временной интервал отдиагностирования РМЖ допоявления церебральныхметастазов Среднее значениевременного интервала(мес.) Количество больныхn=76абс.ч. (%)
Проведено изучение временного интервала до появления церебральных метастазов в зависимости от исходной стадии РМЖ (табл. 3.4).
В срок до 1 года церебральные метастазы чаще выявлялись при исходных IIIC и IV стадиях РМЖ. Следует отметить, что при исходной IV стадии первичной опухоли вторичное поражение головного мозга возникало в сроки до 1 года и от 1 года до 3 лет после выявления РМЖ. При развитии метастазов в головной мозг в интервале от 1 года до 3 лет доминировала исходная стадия РМЖ IIIA, от 3 до 5 лет – стадии IIB и IIIA. Метастазирование в головной мозг через 5 и более лет после выявления первичной опухоли наблюдалось в 18,2% случаев. В данную подгруппу вошли больные со II и III исходными стадиями РМЖ, которые имели примерно одинаковую частоту.
На рисунке 3.2 представлена зависимость среднего временного интервала от диагностирования РМЖ до появления церебральных метастазов от исходной стадии первичной опухоли. Ввиду малой выборки больных с I стадией РМЖ (n=3), при определении сроков возникновения метастазов, они были объединены с пациентками со II стадией. По мере увеличения исходной распространенности опухолевого процесса отмечено уменьшение временного интервала до появления метастазов в головной мозг.
Примечание: – достоверные отличия по сравнению с I-II стадиями при р 0,05; – достоверные отличия по сравнению с III стадией при р 0,05.
Зависимость среднего временного интервала от диагностирования РМЖ до появления церебральных метастазов от исходной стадии первичной опухоли
Также была изучена зависимость среднего временного интервала до появления церебральных метастазов от исходной распространенности первичной опухоли согласно классификации TNM. Максимальное значение данного интервала отмечалось при размере первичной опухоли, соответствующем категориям Т1 и T2 – 45±5,7 месяца, и степени поражения регионарных лимфатических узлов, соответствующей категориям N1 и N0 – 50±8,2 и 49±7,5 месяца соответственно. При увеличении распространенности первичного опухолевого процесса отмечено уменьшение (р 0,05) среднего временного интервала до появления церебральных метастазов (рис. 3.3 и 3.4).
При изучении сроков развития метастатического поражения головного мозга в зависимости от состояния овариально-менструальной функции пациенток на момент выявления РМЖ обнаружено уменьшение значений среднего временного интервала до появления церебральных метастазов по мере угасания функции яичников (рис. 3.5). Так, максимальное его значение отмечалось в репродуктивном периоде (61±9,2 месяца), минимальное – в постменопаузе (34±5,7 месяца). Наблюдаемая тенденция, вероятно, связана с тем, что с возрастом увеличивается частота заболеваний, сопровождающихся развитием цереброваскулярной патологии (сахарный диабет, артериальная гипертензия), приводящей к нарушению избирательной проницаемости ГЭБ, в том числе для метастатических опухолей. Однако данное предположение требует дополнительного изучения (Одинак М.М., 2003).
Зависимость среднего временного интервала до появления церебральных метастазов от состояния овариально-менструальной функции на момент выявления РМЖ
Значение среднего временного интервала до появления церебральных метастазов отличалось в зависимости от клинико-анатомической формы РМЖ. При узловой форме первичной опухоли его значение составило 45±3,5 месяцев, при диффузной – 28±4,2 месяца, при мультицентрической – 56±4,5 месяца.
Средний временной интервал от момента выявления первичной опухоли до развития метастатического поражения головного мозга отличался в зависимости от гистологического типа РМЖ (рис. 3.6). При инфильтрирующем протоковом варианте его длительность составила 54±8,8 месяца, при смешанном - 41±7,6 месяца, при других гистологических типах - 31±3,2 месяца. Инфильтрирующий дольковый рак, ввиду малой выборки (n=2), рассматривался в подгруппе других гистологических типов.
Факторы риска развития метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ
С целью изучения факторов, повышающих риск развития церебральных метастазов при РМЖ, у больных основной и контрольной групп были исследованы наследственная отягощенность, особенности функционирования репродуктивной системы организма, детородная и лактационная функции, сопутствующие и предшествующие заболевания, а также экзогенные воздействия. При исследовании наследственных факторов отмечено, что в основной группе достоверно чаще встречался РМЖ у кровных родственников (OP 2; р=0,012) (табл. 3.21).
В качестве факторов, характеризующих функционирование репродуктивной системы организма, исследованы значения среднего возраста наступления и прекращения менструаций, среднего возраста первых родов. Данные показатели в основной и контрольной группах достоверно не отличались (табл. 3.22).
В таблице 3.23 представлены данные, характеризующие детородную и лактационную функции у пациенток обеих групп. При их изучении было выявлено, что в анамнезе больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга достоверно чаще имели место искусственные прерывания беременности (OP 1,2; p=0,048).
Таким образом, все больные РМЖ, у которых при сборе анамнеза были выявлены вышеуказанные факторы, повышающие риск развития церебральных метастазов, должны подвергаться нейроонкологическому мониторингу с целью своевременного обнаружения данной патологии.
В рамках данного исследования была проведена оценка экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), наличия или отсутствия гиперэкспрессии HER2/neu и определение маркера пролиферации Ki-67 иммуногистохимическим методом на парафиновых срезах удаленных опухолей молочной железы 32 пациенток основной и 30 пациенток контрольной группы.
Средний возраст больных в группах достоверно не отличался (р 0,05) и составил 51±5,4 года в основной группе и 51±4,9 в контрольной. Большинство пациенток на момент выявления первичной опухоли находилось в состоянии постменопаузы (50% в основной и 46,7% в контрольной группе) и перименопаузы (37,5% в основной и 33,3% в контрольной группе) (табл. 4.1). контрольной группе; p=0,016), так и прогестерона (59,3% против 30% в контрольной группе; p=0,016) в ткани первичной опухоли. В группе сравнения достоверно чаще имели место случаи наличия экспрессии рецепторов указанных половых гормонов (70% против 37,6% в основной группе; p=0,007 – для рецепторов эстрогенов; 70% против 40,7% в основной группе; p=0,007 – для рецепторов прогестерона). Данные представлены в таблице 4.2.
Помимо исследования наличия рецепторов эстрогенов и прогестерона как таковых, была изучена частота различных вариантов их сочетания (табл. 4.3). В обеих группах большинство составили случаи полного рецепторного позитива (ER+, PR+) и негатива (ER-, PR-). Обнаружено, что в группе РМЖ с метастатическим поражением головного мозга достоверно чаще встречались больные с негативным гормон-рецепторным статусом первичной опухоли, чем в группе сравнения (53% и 23,3% случаев соответственно; p=0,012). Позитивный гормон-рецепторный статус достоверно чаще имел место у пациенток контрольной группы (63,3% против 31,3% в основной группе; p=0,007). Исследование гиперэкспрессии белка Her2/neu в ткани первичной опухоли выявило следующие результаты (табл. 4.4). Достоверно чаще гиперэкспрессия Her2/neu отмечалась в группе больных РМЖ с церебральными метастазами: 72% случаев против 46,7% в группе сравнения (p=0,036). Отсутствие гиперэкспрессии Her2/neu в ткани РМЖ достоверно чаще имело место у пациенток контрольной группы (53,3% против 28% в основной группе; p=0,036). В 43,8% наблюдений основной группы и 13,3% контрольной гиперэкспрессия Her2/neu сочеталась с полным негативным гормон-рецепторным статусом первичной опухоли (ER-, PR) (p=0,004).
Исследование гиперэкспрессии Her2/neu в ткани РМЖ Her2/neu Основнаягруппаn=32абс.ч.(%) Контрольнаягруппаn=30абс.ч.(%) OP Достоверностьразличий,p РМЖ с гиперэкспрессией Her2/neu 23 (72) 14 (46,7) 1,5 p=0,036 РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu 9 (28) 16 (53,3) 0,5 p=0,036 Результаты иммуногистохимического исследования маркера клеточной пролиферации Ki-67 представлены в таблице 4.5. В группе РМЖ с церебральными метастазами чаще, чем в группе сравнения, наблюдалась высокая пролиферативная активность опухолевых клеток (Ki-67 30%) (31,2% и 13,3% случаев соответственно; p=0,089) и реже, чем в контрольной группе, наблюдался низкий (Ki-67 10%) уровень пролиферации (18,8% и 40% случаев соответственно; p=0,057).
Похожие диссертации на Клинико-эпидемиологические особенности церебральных метастазов рака молочной железы
![Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс]](/i/i/4607/176829.png "Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс] Мельников Алексей Александрович")
