Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. CLASS Обзор литератур CLASS ы 9
1.1. Эпидемиология рака молочной железы 9
1.2. Морфологические формы рака молочной железы 11
1.3. Патогенез метастазирования рака молочной железы в кости 14
1.4. Характеристика костных метастазов рака молочной железы 17
1.5. Процесс метастазирования: прямое и опосредованное воздей-ствие опухолевых клеток
1.6. Остеокластактивирующие факторы 21
1.7. Лучевые методы диагностики костных метастазов при раке молочной железы
1.8. Биохимические маркеры костного ремоделирования 26
1.9. Роль опухолевых маркеров в диагностике метастатического поражения костей у больных раком молочной железы
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 35
2.1. Характеристика клинического материала 3 5
2.2. Методы исследований 41
ГЛАВА 3. Собственные исследования 49
3.1. Взаимосвязь клинико-морфологических параметров опухоли молочной железы с уровнем гормонального статуса и экспрессией тканевых онкомаркеров 49
3.2. Сравнительный анализ биохимических параметров в зависимости от клинико-морфологических и иммуногистохими-ческих показателей опухоли молочной железы
ГЛАВА 4. Создание математической модели индивидуального прогнозирования течения заболевания у больных раком молочной железы
Заключение 102
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список основной использованной 116
Литературы
Приложения 134
- Патогенез метастазирования рака молочной железы в кости
- Биохимические маркеры костного ремоделирования
- Характеристика клинического материала
- Взаимосвязь клинико-морфологических параметров опухоли молочной железы с уровнем гормонального статуса и экспрессией тканевых онкомаркеров
Введение к работе
Актуальность исследования. За последние годы рак молочной железы вышел на первое место среди злокачественных опухолей у женщин. Показатели заболеваемости раком этой локализации за последние 20 лет выросли на 40% и продолжают угрожающую тенденцию к росту.
В 1999 году (по сравнению с 1990 годом) повысилась запущенность заболевания: III и IV стадии - до 38,8%, летальность на первом году с момента установления диагноза - до 12,6%, снизилась доля больных, закончивших специальное лечение, до 72,3% (Иванов В. Г., 2002).
Кроме того, рак молочной железы, который традиционно считался болезнью женщин старше 50 лет, сегодня заметно "помолодел". У женщин до 30 лет показатель заболеваемости раком молочной железы растет и достигает 28,5 на 100000 женского населения.
Следствием чрезмерной урбанизации является повышение заболеваемости раком молочной железы жительниц города, превосходящую в 3 раза заболеваемость сельского населения (Ковалев Б.Н., Старинский В.В., 2002).
В 1996 году число умерших от рака молочной железы в России увеличилось (по сравнению с 1980 годом) на 72% и достигло 19,6 тысяч человек. Средний возраст умерших 61-70 лет. В возрасте 15- 57 лет рак молочной железы как причина смерти стоит на II месте после рака легкого, а в 75 лет и старше - на III месте после рака легкого, ободочной и прямой кишки (Трапезников Н.Н., 1997).
Злокачественные новообразования молочной железы имеют наибольший удельный вес в структуре смертности женского населения (16,4%). Стандартизированный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы возрос за период с 1999 по 2000 гг. на 17,29% и составил в 2000 году 17,24 (на 100000 населения). Среднегодовой темп прироста - 1,79%. В 2000 году в России находилась под наблюдением 353201 больная раком молочной железы. Из них 5 лет и более находятся на
5 учете 190030 женщин. Средний показатель пятилетней выживаемости при данной патологии в России равен 55% (Ковалев Б.Н., Старинский В.В., 2002).
Рак молочной железы - одно из самых частых онкологических заболеваний у женщин, клиническое течение которого трудно предсказать, что нередко приводит к необоснованно агрессивному лечению. Современные концепции развития рака молочной железы не полностью отражают механизмы развития и течения ракового процесса у каждого конкретного больного. В этой связи непросто обосновать долгосрочный прогноз и на основании этого планировать наиболее эффективное лечение у каждого индивидуального больного.
Рак молочной железы представляет собой патогенетически полиморфное заболевание, и едва ли можно допустить, что все подгруппы больных получают одинаковый эффект от определенной терапии. У больных распространенным раком молочной железы особо актуальным является определение гормональной и лекарственной чувствительности опухоли для индивидуального подбора схем. С этой целью используется идентификация молекулярно- биологических тканевых маркеров в опухолях. Большинство из них характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее "поведения" - например, гормональную зависимость или способность к метастазированию.
Основная причина смерти больных раком молочной железы - метаста-зирование. По данным В.М. Семиглазова (2002) в течение 5 лет после радикального лечения от генерализованного метастазирования умирают от 33 до 57% больных. Наиболее часто рак молочной железы метастазирует в кости. Именно эта опухоль дает 70%) всех костных метастазов при онкологических заболеваниях (Rosenthal D.I., 1997). По данным различных авторов, частота метастазирования рака молочной железы в кости составляет от 13,5 до 85%. По мере увеличения стадии рака молочной железы сокращается временной интервал между диагностикой первичного процесса и появлением костных метастазов. Анализ метастатического поражения скелета в процессе диагностики показал, что чаще всего встречались множественные метастазы (40,9%). Реже диагностировали солитарные метастазы (21,6%). И, наконец, промежуточное положение (37,5%) заняли сочетанные метастазы, когда наряду с костными метастазами имелось поражение других органов (Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В., 2001). Наиболее частой локализацией метастазов рака молочной железы является позвоночник (поясничный и нижнегрудной отделы) и кости таза (Беспалов Г.С, 1981; Семиглазов В.М., Чагу-нава О.Л. 1991; Галеев М.Г., 1997; Родионов В.В., 1998; Tubiana-Hulin, 1991).
Исходя из вышесказанного, представляется актуальным изучение метастатического поражения костей у больных раком молочной железы в аспекте дифференцированного подхода к прогнозированию и соответственно более ранней диагностике костных метастазов.
Цель исследования: оптимизация методов ранней диагностики и прогнозирования метастазов в кости у больных раком молочной железы.
Задачи исследования:
Оценить гормональный статус опухоли у больных раком молочной железы с метастазами в кости.
Оценить вероятность развития костных метастазов у больных раком молочной железы в зависимости от иммуногистохимических параметров опухоли - статуса по онкогену HER-2/neu, онкогена-супрессора р53, маркера пролиферации КІ67.
Изучить уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных раком молочной железы.
Обосновать математическую модель индивидуального прогноза развития костных метастазов у больных раком молочной железы.
Научная новизна. Впервые определены прогностические критерии по иммуногистохимическому статусу гормональных рецепторов опухоли у больных раком молочной железы с метастазами в кости.
Впервые определены прогностические критерии по иммуногистохи-мическим параметрам опухоли - онкогену HER-2/neu, онкогену-супрессору р53, маркеру пролиферативной активности КІ67 у больных раком молочной железы с метастазами в кости.
Впервые выявлено, что выраженная гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови более характерны для множественного метастатического поражения костей скелета у больных раком молочной железы.
Впервые разработана математическая модель индивидуального прогноза развития костных метастазов у больных раком молочной железы.
Практическая значимость. Представленные данные о морфологической структуре опухоли, стадии опухолевого процесса, экспрессии тканевых маркеров КІ67, HER- 2/neu, р53, уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови позволяют прогнозировать развитие костных метастазов у больных раком молочной железы.
Гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови являются предопределяющими признаками метастатического поражения костей у больных раком молочной железы.
Разработанная математическая модель индивидуального прогноза позволяет предложить более тщательную программу диагностических мероприятий, проведение расширенного объема обследований, планирование адъювантной химиотерапии на ранних стадиях заболевания и адекватного диспансерного наблюдения больных раком молочной железы.
Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность отделений Городского онкологического диспансера (г. Казань) и использу-
8 ются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии МЗ РФ.
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Казань, 2003), IV Всероссийской конференции молодых ученых: Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии (М., 2003), Всероссийской научно-практической конференции (Казань, 2003), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 2004), научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Казань, 2004), на III съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Положения, выносимые на защиту:
Метастазирование в кости у больных раком молочной железы наряду с размером первичной опухоли, ее морфологической структурой, наличием регионарных метастазов зависит также от иммуногистохимических характеристик опухоли - гормонального статуса, экспрессии мутантного белка гена р53, онкогена HER-2/neu, маркера пролиферации КІ67.
В группе больных раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей скелета гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы отмечаются чаще, чем при единичном мета-стазировании в кости.
Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных раком молочной железы позволяет выделить группу пациентов с предполагаемым неблагоприятным течением заболевания - метастатическим поражением костей скелета.
Патогенез метастазирования рака молочной железы в кости
Наиболее часто рак молочной железы метастазирует в кости. Именно эта опухоль дает 70% всех костных метастазов при онкологических заболеваниях (Rosenthal D.I., 1997). Частота метастазирования рака молочной железы в кости составляет от 13,5 до 85%. Разница объясняется тем, что в одних случаях частота метастазирования рассчитывается на основе всего массива данных больных раком молочной железы (Ахмедов Б.П., 1984; Березкин Д.П. и соавт., 1986; Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А., 1989; Мои-сеенко В.М., Блинов Н.Н., 1996; Coleman R.E., Rubens R.D., 1987; Patanaphan V. et al., 1988), а в других - по данным аутопсий (Левшин В.Ф., 1970; Баженова А.П. и соавт., 1985; Johnston M.J. et al., 1970; Gilbert R.W. et al, 1983; Stoll B.A., 1985; Coleman R.E. et al., 1985; Galasko C.S.B., 1986; Carty N.G. et al., 1995).
Метастатический каскад представляет комплексный процесс, включающий в себя 5 стадий (Steeg Р., 1999):
1. инвазия края опухоли;
2. интравазация и экстравазация;
3. избежание иммунного ответа хозяина;
4. ангиогенез в отдаленных метастазах;
5. колонизация отдаленных метастазов. Когда клетка приобретает опухолевый фенотип, начинают преобладать процессы пролиферации. Питание опухолевых клеток осуществляется путем простой диффузии, но постепенно происходит васкуляризация опухоли в связи с нарастанием ее объема. Клетки эндотелия кровеносных сосудов опухоли отличаются от клеток эндотелия в нормальных тканях. В эксперименте было показано, что время удвоения клеток эндотелия в опухоли составляет несколько дней, в то время как в нормальных тканях аналогичные клетки делятся намного медленнее. Большое внимание обращено к опухолевым клеткам как источнику вещества, стимулирующего рост клеток эндотелия, и известного как фактор ангиогенеза опухоли. Кровеносные сосуды опухоли требуют постоянного присутствия этого фактора для роста и поддержки (Coleman R.E. et al., 1985).
В дальнейшем начинается проникновение опухолевых клеток в местные структуры, включая регионарные кровеносные сосуды. Благодаря про-теолитическим ферментам, этот процесс значительно облегчается. Осуществляется доступ к циркуляторному руслу и опухолевые эмболы получают возможность перемещаться по всему организму. В кровяном русле опухолевые клетки становятся чувствительными к различным защитным механизмам со стороны хозяина, включая лизис за счет лимфоцитов, моноцитов и естественных киллеров (Fidler М., 1980). Происходит механическое повреждение опухолевых клеток в процессе завихрения крови и задержки в капиллярах. Исследовано, что лишь одна из тысячи опухолевых клеток, достигающих циркуляторного русла, является жизнеспособной, что приводит к развитию метастазов (Hagel-Bradway S., Dziak R., 1989).
После того, как "пре— метастатические" клетки достигают места для вторичного роста, они прикрепляются к эндотелиальным клеткам. Далее происходит экстравазация подобно инвазии первичной опухоли. Рост метастазов вновь требует васкуляризации. Деструктивные процессы, которые в дальнейшем имеют место в органах мишенях, в данном случае в костях, происходят с участием остеокластов, стимулируемых паракринными факторами из опухолевых клеток (Galasko C.S.B., 1974).
Как показали результаты исследований ряда японских ученых, клеточные линии рака молочной железы, в частности Н-31, способны вырабатывать протеолитические вещества, такие как коллагеназа, 3-3-интегрин, разрушающие слой остеоцитов и помогающие проникновению опухолевых клеток в кость (Kitazawa S., Maeda S., 1995; Ohishi К. et al., 1995). Эстроген-рецептор положительная клеточная линия рака молочной железы MCF-7 приобретает более агрессивный фенотип, когда фиксируется на внеклеточной костной матрице. Это происходит из-за того, что клеточная костная линия SaOs-2 секретирует факторы, которые стимулируют выработку клетками MCF-7 активатора плазминогена урокиназного типа, играющего ключевую роль в процессах инвазии и метастазирования (Dano К., Andreasen Р.А., Grondahi-Hansen J. et al., 1985; Duffy M.J., 1992; Ellis V., Pyke C, Eriksen J. et al., 1992). Скопление опухолевых клеток в костях может происходить в результате притяжения этих самых клеток за счет высвобождения факторов хемотаксиса из нормального костного матрикса. Эти факторы включают фрагменты коллагена I типа и остеокальцин, а также такие факторы роста, как трансформирующий фактор роста (3 (TGF-P) или тромбоцитарный (Mundy G.R., 1997). Определенную роль в процессах метастазирования играют гены. Как показала P. Steeg (1999), ген Nm23 приводит к меньшему воздействию на метастатические клетки субстанций, способствующих хемотаксису, например, инсулиноподобные факторы роста (IGFs). Данный ген уменьшает колонизацию опухолевых клеток, усиливаемую за счет трансформирующего фактора роста (3 (TGFJ3). Агрессивные клеточные линии показали уменьшение экспрессии Nm23.
Наибольшее количество костных метастазов выявляется в первые 3 года после лечения первичной опухоли и, по данным различных исследователей (Волкова М.А., Монзуль Г.Д., Паплиян Н.П., Липович М.М., 1979; Gottward G., Szakolezai L., 1981; Tormey D.C., Weinberg V.E., Leone L.A. et al., 1984; Shigematsu N., Ito H., Toya K., 1995; Coleman R.E., 1998), их частота колеблется от 50 до 90%. В 3-19% случаев они диагностируются до обнаружения первичной опухоли или одновременно с ней (Ширин Д.Ф., 1974; Волкова М.А., Монзуль Г.Д., Паплиян Н.П., Липович М.М., 1979; Yamashita R.E., Koyama Н., Inaji Н., 1995). Поздние метастазы, возникающие через 5-20 лет после лечения первичной опухоли, встречаются редко (Ахмедов Б.П., 1984).
Биохимические маркеры костного ремоделирования
Костная ткань зависит от баланса между процессами резорбции и костного формирования. Биохимические маркеры костного обмена дают информацию о скорости протекания обменных процессов в скелете.
Достижения последних лет в изучении молекулярных механизмов костного ремоделирования способствовали поиску чувствительных и специфичных биохимических показателей, отражающих интенсивность процессов резорбции и формирования костной ткани.
Биохимические маркеры костного ремоделирования представлены в таблице 1.2 (Рожинская Л.Я., 1998).
Идеальный маркер костеобразования должен быть структурным белком, высвобождающимся в кровь со скоростью, пропорциональной его инкорпорации в кость, и свободная фракция не должна изменяться при различных заболеваниях. Он не должен также высвобождаться неизмененным в процессе костной резорбции. Необходимо знать его метаболические превращения и время полужизни.
В клинической практике определение общей щелочной фосфатазы сыворотки крови является наиболее давно и часто применяемым показателем образования кости. Однако ценность этого показателя ставится под сомнение, поскольку активность общей щелочной фосфатазы изменяется не только при заболеваниях костной ткани, но и при других патологических состояниях (Рожинская Л.Я., 1998). В крови главным образом представлены три изофермента щелочной фосфатазы: печеночный, костный, почечный. Костьспе-цифичная щелочная фосфатаза располагается на поверхности остеобластов, но механизм попадания данного маркера в циркуляторное русло остается до конца не изученным. Доказано, что у больных раком молочной железы с метастазами в костях повышен уровень костного изофермента в сыворотке крови, этот маркер считают одним из надежных остеобластических маркеров костного метастазирования у больных раком молочной железы (Francini G., Montagnani М., Petrioli R., 1990; Berruti A., Torta M., Piovesan A., 1995).
Остеокальцин — белок, содержащий карбоксиглутаминовую кислоту, является наиболее значительной частью неколлагенового белкового костного матрикса и составляет 1-2% от общего количества белка кости. Остеокальцин вырабатывается главным образом остеобластами и одонтобластами и является наиболее специфическим маркером остеобластической активности. Небольшая доля синтезированного белка не накапливается в костях, а выделяется непосредственно в циркуляторное русло. Сравнение исследований сывороточного остеокальцина с показателями костного обмена, измеренными при гистоморфометрии костных биоптатов, и данными кинетических исследований обмена кальция показали, что остеокальцин является хорошим маркером костного обмена, когда костеобразование и костная резорбция изменяются однонаправленно, и специфическим маркером костеобразования, когда имеется рассогласование процессов резорбции костной ткани и костного формирования (Рожинская Л.Я., 1998).
Коллаген составляет более 90% костного матрикса, из них 97% представлены коллагеном I типа. Коллаген синтезируется из проколлагена, содержащего на обоих концах аминоконцевой и карбоксиконцевой пептиды, которые отщепляются от молекулы до ее инкорпорации в коллагеновые фибриллы. Эти пептиды также называют проколлагеновым карбоксиконце-вым пропептидом (PICP) и проколлагеновым аминоконцевым пропептидом (PINP); циркулируя в крови, они могут представлять интерес как полезные маркеры костеобразования (Рожинская Л.Я., 1998). Хотя данные маркеры являются менее специфичными для формирования костной ткани, многие авторы рекомендуют широко применять PICP и PINP в качестве маркеров остеобластической активности (Piovesan A., Berruti A., Osella G. et al., 1994; Meijer W.G., van der Veer E., Willemse P.H., 1998).
Идеальный маркер костной резорбции должен быть продуктом деградации компонентов костного матрикса, но не присутствовать в других тканях. Его уровень в крови не должен находиться под контролем эндокринных факторов и он не должен быть реутилизирован в процессе нового костного формирования (Рожинская Л.Я., 1998).
Информативным показателем при обследовании костной системы служит экскреция кальция с мочой натощак по отношению к содержанию креа-тинина в этой же утренней порции мочи. Самый доступный и дешевый метод оценки резорбции костной ткани, но информативен при выраженном усилении резорбции (Campbell F.C., Blarney R.W., Woolfson A.M.J, et al., 1983).
Коллаген содержит около 13% оксипролина. Оксипролин образуется из аминокислоты пролина и способствует (благодаря образованию водородных связей) стабилизации коллагеновых фибрилл. В процессе распада коллагена оксипролин высвобождается в кровоток как в виде свободного олиго 29 пептида, так и в связанных формах. В моче представлено три вида оксипролина: свободный, диализируемые оксипролин- содержащие пептиды (эта форма составляет 90% общего оксипролина, измеряемого в моче), и небольшое количество недиализируемых пептидов, содержащих оксипролин. Свободный оксипролин экскретируется в мочу, но окончательно реабсорбирует-ся и деградирует в печени, в то время как белково-связанные фракции экс-кретируются в мочу. Половина коллагена у человека находится в костной ткани, где обмен значительно быстрее, чем в мягких тканях, и поэтому экс-кретированный с мочой оксипролин может отражать состояние костной резорбции в организме. Оксипролин в моче измеряют калориметрически в предварительно гидролизированных образцах. Чувствительность метода может быть увеличена при использовании метода жидкостной хроматографии под высоким давлением. При исследовании оксипролина в суточной моче за 3 дня до сбора мочи из рациона необходимо исключить желатинсодержащие продукты. В настоящее время отдают предпочтение исследованию оксипролина в моче натощак после 12-часового голодания, когда влиянием накануне принятой пищи можно пренебречь (Рожинская Л.Я., 1998).
Весьма полезно определять мочевой оксипролин у больных раком молочной железы (Соловьев И.Е., 1983; Niell Н.В., Neely C.L. et al., 1983). Обнаружено, что в 90% случаев имеется корреляция между выделением оксипролина и изменениями на сцинтиграммах костей, причем изменения уровня маркера появляются в среднем на 3 месяца раньше, чем изменения на сцинтиграммах (Niell Н.В., Neely C.L. et al., 1983). Сочетанное использование oc-теосцинтиграфии с определением уровня мочевого оксипролина увеличивает специфичность радионуклидного метода с 70,2 до 86,9%, что заметно улучшает своевременную диагностику костных метастазов рака молочной железы (Зернов Ю.К., 1989), но, к сожалению, внекостные источники, включая компоненты диеты и плазменные белки, также могут способствовать выделению данной субстанции.
Характеристика клинического материала
Работа основана на анализе результатов клинического обследования, лабораторных методов диагностики и лечения 464 больных раком молочной железы, находившихся на обследовании и лечении в Городском онкологическом диспансере и в Клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ с 1997 по 2004 год.
В зависимости от цели исследования все больные разделены на 2 группы: основную группу составили 248 больных раком молочной железы с синхронными и метахронными метастазами в кости, комбинированное и комплексное лечение которых основано на анализе результатов клинических, лабораторных методов диагностики, иммуногистохимического исследования гормональных рецепторов и опухолевых тканевых маркеров. Контрольную группу - пациентов - составили больные раком молочной железы без отдаленных метастазов, которые также получили оперативное, комбинированное и комплексное лечение с учетом иммуногистохимических параметров опухоли.
Распределение больных по стадиям заболевания в основной группе представлено в таблице 2.1.
Как видно из таблицы, больных с I стадией было - 7 человек (2,8%), ПА стадией - 49 (19,8%), ПВ стадией - 69 (27,8%), ША - 51 (20,6%), ШВ - 32 (12,9%о) и 40 человек - IV стадией (16,1%). Следовательно, в этой группе преобладали больные с ПВ стадией -69 человек (27,8%).
Распределение больных по стадиям заболевания в контрольной группе представлено в таблице 2.2.
Анализ таблицы позволяет отметить, что больных с I стадией было - 52 человека (24%), НА стадией - 89 (41,2%), ПВ стадией - 49 (22,8%), ША - 19 (8,8%), ШВ - 7 человек (3,2%). Следовательно, в этой группе преобладали больные с ПА стадией - 89 человек (41,2%).
На рис. 2.1 представлены данные по распределению опухолей молочной железы по символу Т в основной группе.
Как видно из представленного рис. 2.1, в данной группе преобладали пациентки с опухолями в стадии Т2 (54%). Другие стадии распределились следующим образом: ТІ - 10%, ТЗ - 13%, Т4 - 23%.
Как видно из представленной диаграммы в контрольной группе также преобладали пациентки с опухолями в стадии Т2 (50%). Другие стадии распределились следующим образом: ТІ - 44%, ТЗ - 3%, Т4 - 3%.
Взаимосвязь клинико-морфологических параметров опухоли молочной железы с уровнем гормонального статуса и экспрессией тканевых онкомаркеров
Проведен анализ 464 историй болезни и амбулаторных карт, больных раком молочной железы. Основную группу составили 248 больных раком молочной железы с синхронными и метахронными метастазами в кости, контрольная группа - 216 пациентов - больные раком молочной железы без отдаленных метастазов. В обеих группах, кроме стандартного гистологического исследования удаленного препарата, проводили иммуногистохимическое исследование гормонального статуса и тканевых маркеров.
Анализ проводили по схеме, которая включала следующие параметры: размер первичной опухоли, наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, гистологического варианта опухоли, рецептор-ный статус по эстрогену и прогестерону, статус по онкогену HER-2/neu, мутантному белку гена-супрессора р53, маркеру пролиферации КІ67, изучали биохимические показатели крови: уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.
Распределение больных обеих групп в зависимости от размера опухоли и степени ее локорегионарного распространения представлено в таблице 3.1.
Из таблицы 3.1 видно, что в основной группе преобладают больные со стадиями Т2 - 54,4% и Т4 - 23,1% при наличии регионарного метастазирования N1 - 51,2%, N2 - 25%; в контрольной группе большинство больных были со стадиями Т2 - 50% и ТІ - 43,98%) без поражения регионарных лимфатических узлов N0 - 50,9% и при наличии регионарного метастазирования N1-38,8%.
Проведены исследования гормонального статуса по рецепторам эстрогена и прогестерона в опухолях у больных обеих групп.
Реакция на рецепторы эстрогенов оценивалась как позитивная (++, +++) и негативная (-, +) (рис. 3.1). Аналогично проводилась оценка гормонального статуса по прогестерону.
Распределение больных обеих групп в зависимости от характера гормональных рецепторов представлено в таблице 3.2 и на рис.3.2.
Из данных таблицы 3.2 и рис. 3.2 видно, что в основной группе преобладали пациенты с эстроген-рецептор позитивными опухолями - 64,28%, прогестерон-рецептор негативными опухолями - 50,8%. В контрольной группе большинство пациентов были с эстроген-рецептор позитивными опухолями - 70,38%, прогестерон-рецептор позитивными опухолями - 87,5%.
Оценку статуса онкогена HER-2/neu проводили в 2-х группах: позитивные (++, +++) и негативные (-, +) (рис. 3.3). Подобным же образом оценивали иммуногистохимическии статус опухоли по онкогену-супрессору р53 в 2-х группах: позитивные (++,+++) и негативные (-,+) (рис. 3.4). Анализ уровня маркера пролиферации - маркера КІ67 проводили по трем параметрам: низкий, умеренный и высокий.
Из представленного рис. 3.7 видно, что среди больных основной группы (А), не имевших регионарных метастазов (N0), эстроген- рецептор позитивных опухолей было 75,8%, эстроген- рецептор негативных опухолей было 24,2%; при наличии регионарного метастазирования (N1) эстроген-рецептор позитивные опухоли были выявлены у 69,4% больных, эстроген 58 рецептор негативные опухоли - у 31,6%; при N2 эстроген-рецептор позитивные опухоли были выявлены у 54% больных, эстроген-рецептор негативные опухоли - у 46%; при NX эстроген-рецептор позитивных опухолей было 56,6%, эстроген- рецептор негативных опухолей было 43,4%.
Результаты исследования показывают, что в основной группе (А) при отсутствии регионарного метастазирования N0 и при наличии регионарного метастазирования N1 больший процент больных с эстроген-рецептор позитивными опухолями, а при степени локорегионарного поражения N2 и NX -с эстроген-рецептор негативными опухолями. Среди больных раком молочной железы контрольной группы (Б), не имевших регионарных метастазов (N0), эстроген-рецептор позитивных опухолей было 37%, эстроген-рецептор негативных опухолей было 63%; при наличии регионарного метастазирования (N1) эстроген-рецептор позитивные опухоли были выявлены у 36,7% больных, эстроген-рецептор негативные опухоли - у 64,3%; при N2 эстроген-рецептор позитивные опухоли были выявлены у 29,1% больных, эстроген-рецептор негативные опухоли - у 71,9% больных.
Статус по рецепторам эстрогенов в контрольной группе не менялся в зависимости от прогрессирования регионарного метастазирования. Независимо от наличия или отсутствия регионарных метастазов у пациентов основной группы преобладали эстроген-рецептор позитивные опухоли, а у пациентов контрольной группы - эстроген-рецептор негативные опухоли.
Результаты анализа длительности безрецидивного периода в основной группе в зависимости от регионарного метастазирования и статуса по эстро-геновым рецепторам представлены в таблицах 3.6, 3.7.
Из представленных таблиц 3.6, 3.7 видно, что и в группе эстроген-позитивных, и в группе эстроген-негативных опухолей происходит укорочение длительности безрецидивного периода в процессе прогрессирования регионарного метастазирования.
![Комплексное лечение множественных метастазов в кости рака молочной железы с различным фракционированием дозы облучения [Электронный ресурс]](/i/i/4297/196903.png "Комплексное лечение множественных метастазов в кости рака молочной железы с различным фракционированием дозы облучения [Электронный ресурс] Данилова Вера Сергеевна")
![Значение биохимических показателей в комплексной диагностике и мониторинге метастазирования в кости рака молочной и предстательной желез [Электронный ресурс]](/i/i/4427/199270.png "Значение биохимических показателей в комплексной диагностике и мониторинге метастазирования в кости рака молочной и предстательной желез [Электронный ресурс] Пашков Михаил Витальевич")
