Значение биохимических показателей в комплексной диагностике и мониторинге метастазирования в кости рака молочной и предстательной желез [Электронный ресурс] Пашков Михаил Витальевич

Содержание к диссертации

Введение

Обзор литературы 9

Глава 1. Общие представления о костном ремоделировании, биохимических маркерах резорбции и формирования костной ткани 9

Глава 2. Клиническое значение определения тартратрезистентной кислой фосфатазы, щелочной фосфатазы и ее костного изофермента 31

Материалы и методы исследования результаты исследования 50

Глава 1. Сравнительное исследование тартратрезистентной кислой фосфатазы у больных раком молочной и предстательной желез 50

1.1. Активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови практически здоровых людей 50

1.2. Активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови больных раком молочной железы 53

1.3. Активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови больных раком предстательной железы 57

1.4. Сравнительное исследование активности тартратрезистентной кислой фосфатазы у онкологических больных 61

Глава 2. Сравнительное исследование щелочной фосфатазы и ее костной фракции у больных раком молочной и предстательной желез 64

2.1. Результаты определения общей активности щелочной фосфатазы 64

2.2. Результаты определения активности костного изофермента щелочной фосфатазы 69

Глава 3. Взаимосвязь между маркерами костного метаболизма и некоторыми клиническими данными 80

3.1. Взаимосвязь между биохимическими показателями-маркерами резорбции и формирования костной ткани 80

3.2. Взаимосвязь между биохимическими маркерами костного метаболизма и некоторыми клиническими данными 87

Глава 4. Клиническое значение определения биохимических показателей костного метаболизма у онкологических больных 93

4.1. Значение биохимических показателей в наблюдении за эффективностью лечения метастазов в костях 93

4.2. Диагностическая значимость определения активности ТРКФ и КЩФ у больных раком молочной и предстательной желез 95

Обсуждение результатов 102

Заключение 115

Выводы 117

Литература 118

Приложение

• Общие представления о костном ремоделировании, биохимических маркерах резорбции и формирования костной ткани
• Клиническое значение определения тартратрезистентной кислой фосфатазы, щелочной фосфатазы и ее костного изофермента
• Активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови практически здоровых людей
• Активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови больных раком молочной железы

Введение к работе

Актуальность проблемы. Скелет относится к одной из наиболее распространенных локализаций метастазов злокачественных опухолей, при этом наибольшая частота метастазирования характерна для рака молочной (47-85%) и предстательной (54-85% случаев) желез [1, 44, 73, 140, 152]. Метаста-зирование в костную ткань сопровождается увеличением интенсивности и нарушением баланса процессов резорбции и костеобразования в результате стимуляции активности и дифференцировки остеокластов, а также остеобластов под действием различных ауто- и паракринных факторов (интерлейкины 1 и 6, факторы некроза опухолей а и |3, простагландины, эпидермальный, а- и Р-трансформирующие и тромбоцитарный факторы роста), продуцируемых злокачественными клетками.

Своевременная диагностика метастазирования в кости необходима для правильного планирования лечебных мероприятий, а также для оценки про- і гноза, однако используемые в клинической практике инструментальные ме- тоды исследования скелета характеризуются недостаточной чувствительно-стью и специфичностью. Наиболее распространенный метод диагностики метастазов в костях - рентгенография - позволяет выявить поражение скелета лишь при наличии структурных изменений, визуализация которых возможна при деминерализации костной ткани на 30-40%. Сцинтиграфия обладает более высокой чувствительностью и способна обнаруживать метастазы на ранних стадиях, однако накопление индикатора в местах со сниженной плотностью костной ткани делает этот метод недостаточно специфичным [11,12,152].

В последнее время существенно возрос интерес к развитию неинвазив-ных методов диагностики и мониторинга поражения скелета у онкологиче- * ских больных, что обусловлено прежде всего интенсивными исследованиями патогенеза метастазирования, а также появлением новых подходов в лечении метастазов в костях. Достижения последних лет в изучении молекулярных механизмов костного ремоделирования способствовали поиску чувствитель-ных и специфичных критериев, отражающих интенсивность процессов резорбции и формирования костной ткани.

Появление тест-системы для определения активности тартратрезистент-ной кислой фосфатазы 5Ь (ТРКФ), синтезируемой исключительно остеокластами, сделало возможным ее исследование в качестве маркера деструкции костного матрикса при метастатическом поражении скелета у онкологических больных [34,37, 38, 76, 98,126].

Несмотря на общее признание активности костного изофермента щелоч ной фосфатазы (КЩФ) как биохимического критерия костеобразования, до настоящего времени не было выполнено анализа взаимосвязи изменений ак тивности этого фермента с другими биохимическими и клиническими крите риями поражения скелета. В литературе до настоящего времени не представ лено результатов сравнительного исследования кислой и щелочной фосфатаз на репрезентативных группах онкологических больных. Практически отсут-

В соответствии с вышеизложенным целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение биохимических критериев резорбции (ТРКФ) и формирования (КЩФ) костной ткани и оценка их значимости в диагностике и мониторинге поражения скелета у больных РМЖ и РПЖ.

Были поставлены следующие основные задачи:

1. Провести сравнительное исследование активности ТРКФ и КЩФ у больных РМЖ и РПЖ с поражением и без поражения скелета, а также у практически здоровых людей.

2. Сопоставить результаты определения ТРКФ и КЩФ с распростра- * ненностью и типом метастазов в костях по данным сцинтиграфии и рентге нографии.

3. Изучить значимость биохимических показателей сыворотки крови в

7 диагностике костных метастазов и оценке эффективности лечения больных РМЖ и РПЖ с метастазами в костях.

4. Оценить диагностическую чувствительность и специфичность ТРКФ и КЩФ в качестве маркеров метастазирования в кости РМЖ и РПЖ.

Научная новизна работы.

Впервые на репрезентативном клиническом материале с использованием стандартизованных методов проведено сравнительное исследование активности ТРКФ в сыворотке крови больных РМЖ и РПЖ, в результате которого установлено ее существенное увеличение при поражении скелета по сравнению с показателями практически здоровых людей и онкологических больных без метастазов в костях.

Впервые проведен сравнительный анализ активности ТРКФ, ЩФ и

КЩФ у онкологических больных с метастатическим поражением скелета, в результате которого установлено значительное увеличение активности ТРКФ и КЩФ при метастазах в костях, а также выраженная корреляция между эти- > ми маркерами.

Впервые выявлена зависимость активности ТРКФ и КЩФ от распро-страненности метастатического поражения скелета у больных РМЖ и РПЖ по данным сцинтиграфии и рентгенографии скелета.

При корреляционном анализе выявлена зависимость активности ТРКФ и КЩФ от возраста и менопаузального статуса в группе практически здоровых женщин и отсутствие корреляции у больных РМЖ.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований доказан универсальный характер ТРКФ в качестве биохимического маркера поражения скелета у больных РМЖ и РПЖ. На основании полученных дан ных сформулированы рекомендации о возможности практического использо вания ТРКФ и КЩФ у больных РМЖ и РПЖ, позволяющие: 1) повысить ^J точность диагностики метастазов в костях; 2) оценивать распространенность метастатического поражения скелета; 3) контролировать эффективность ле-чения метастазов в костях бисфосфонатами; 4) оптимизировать обследование

8 онкологических больных на основе использования ведущих биохимических критериев поражения скелета при РМЖ (активность ТРКФ) и РПЖ (активность КЩФ и ТРКФ).

Основные положения, выносимые на защиту:

ТРКФ - универсальный биохимический критерий резорбции в диагностике и оценке распространенности метастатического поражения скелета у больных РМЖ и РПЖ, а также в мониторинге эффективности лечения больных РМЖ с метастазами в костях.

КЩФ - ведущий биохимический критерий формирования костной ткани имеющий значение в диагностике и оценке распространенности метастазов в костях у больных РПЖ. - - -

Между активностью ТРКФ и КЩФ в сыворотке крови существует вы раженная корреляция, как следствие взаимосвязи процессов резорбции и формирования костной ткани. > ТРКФ и КЩФ - объективные признаки интенсивности костного метабо- лизма у онкологических больных.

Апробация работы. Результаты, полученные при выполнении диссертационной работы, доложены и представлены на научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 20-22 октября 2004 г.), VII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 23-25 ноября 2004 г.), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005 г.), XXXIII съезде Международного общества онкоэмбриональной биологии и медицины, ISOBM 2005 (Греция, 24-28 сентября 2005 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных журналах.

Общие представления о костном ремоделировании, биохимических маркерах резорбции и формирования костной ткани

Костная ткань - это один из видов соединительной ткани, отличающийся высокой специализацией. Главной особенностью ее строения является пре обладание межклеточного вещества, представленного минеральными компо нентами (65%) и органическим матриксом (35%). Минеральная часть кост ной ткани в основном представлена гидроксиапатитом Са10(РО4)б(ОН)2 и аморфным фосфатом кальция Са3(Р04)2- В значительно меньших количест вах в ее состав входят карбонаты, фториды, гидроксиды, цитрат, барий, цинк, медь и стронций. Гидроксиапатиты и фосфаты костной ткани являются ос новным источником ионов кальция: в их составе содержится 99% от общего содержания этого элемента в организме. Рациональное строение кристаллов гидроксиапатита обеспечивает большую поверхность контакта, что обеспечивает реактивность костной ткани, способность существенно и быстро влиять на концентрацию кальция и других элементов в сыворотке крови [32].

Органические вещества костного матрикса представлены белками, ли-пидами и протеогликанами. Основной белок костной ткани - коллаген I типа (90%), содержащий много гидроксипролина, гидроксилизина и серина, связанного с остатками фосфорной кислоты. Эти особенности строения позволяют коллагену I типа принимать участие в процессах минерализации совместно с транспортными белками кальция (остеокальцин, остеонектин и остео-понтин) [62].

Строение и плотность минерального вещества костной ткани зависят от соотношения процессов минерализации и резорбции, которые в норме нахо дятся в состоянии динамического равновесия. Ремоделирование осуществ-ляется за счет деятельности клеток костной ткани, на долю которых прихо 10 дится около 3% от всего объема кости. Процессы ремоделирования происходят разрозненно в отдельных участках костной ткани, где внеклеточный мат-рикс последовательно удаляется и замещается группами клеток, которые называются базисными многоклеточными единицами или костными ремодели-рующими единицами [71]. В скелете взрослого человека одновременно функционирует 105-106 базисных многоклеточных единиц, причем перестройка костной ткани постоянно и одновременно происходит на 10-15% всей костной поверхности. В цикле процесса костной резорбции выделяют 5 последовательных стадий: активация, резорбция, реверсия, формирование и покой [52, 62].

На стадии активации циркулирующие мононуклеарные клетки гемопо-этического происхождения начинают мигрировать в костную ткань путем хемотаксиса, образовывать скопления и сливаться друг с другом, формируя дифференцированные остеокласты. Индукция этих процессов происходит при микропереломах, постоянно наблюдающихся в норме в костной ткани, а также в результате действия некоторых факторов роста [52, 62].

Образующиеся в результате этих процессов остеокласты представляют собой крупные многоядерные клетки с ацидофильной цитоплазмой, имеющие гофрированную каемку (область цитоплазмы, непосредственно примыкающую к костной поверхности в зоне резорбции) и светлую зону (цитоплазму, бедную клеточными органеллами) [52].

Дифференцировка остеокластов находится под стимулирующим влиянием колониестимулирующего фактора и витамина Д. Ингибировать образование этих клеток способны (3-трансформирующий фактор роста, у-интерферон и эстрогены [62, 71]. Активацию зрелых остеокластов стимулирует парати-реоидный гормон и некоторые локально действующие факторы роста и цито-кины: а-трансформирующий фактор роста, факторы некроза опухолей а и Р, интерлейкины 1 и 6. Наиболее выраженное влияние на активность остеокластов оказывают паратиреоидный гормон, кальцитонин и витамин Д. В экспериментах на клеточных культурах было показано, что паратиреоидный гормон увеличивает число остеокластов, протяженность их гофрированной каемки и индуцирует секрецию этими клетками лизосомальных цистеиновых протеиназ, тогда как кальцитонин уменьшает число и снижает активность остеокластов [92]. Непосредственно перед эпизодом костной резорбции мембрана остеокласта образует 2 зоны: гофрированную каемку, окружающую резорбционную полость и светлую зону, обеспечивающую возможность максимального контакта с резорбционной поверхностью [71, 92]. В результате этих процессов создаются оптимальные условия для резорбции костной ткани.

За стадией активации следует резорбция. На этой стадии остеокласты растворяют минеральный компонент костной ткани и гидролизуют органический матрикс. Процесс резорбции начинается многоядерными остеокластами, а завершается мононуклеарными клетками. Деструкция минерального компонента костного матрикса осуществляется путем секреции остеокластами в экстрацеллюлярное пространство протонов и создания среды с низким значением рН. Протоны соляной кислоты образуются ферментом цитоплаз-матической карбангидразой II, которая синтезируется в больших количествах остеокластами. Достижение значений рН 2.0-3.0 ингибирует протонную помпу, останавливая процессы резорбции. Поэтому протонная помпа является абсолютным регулятором интенсивности костной резорбции [52]. Разрушение органических компонентов костного матрикса осуществляется за счет секреции остеокластами в резорбционную полость протеолитических ферментов (катепсина К и металлопротеаз). В деградации коллагена важная роль принадлежит катепсинам серии L, относящимся к лизосомальным цис-теиновым протеиназам, в связи с чем изучается возможность использования ингибиторов этих ферментов для снижения интенсивности процессов костной резорбции [62]. Одним из важнейших ферментов, секретирующихся остеокластами, является тартратрезистентная кислая фосфатаза, которая принимает непосредственное участие в процессах резорбции костной ткани, катализируя реакции гидролиза фосфопротеинов, в частности остеопонтина, остеонектина и костного сиалопротеина, что облегчает доступ протеиназ к месту своего действия [34, 58].

Образовавшиеся в результате резорбции продукты органического и неорганического костного матрикса через гофрированную каемку остеокластов путем эндоцитоза попадают из лакуны резорбции в цитоплазму остеокластов. Везикулы с продуктами деструкции костного матрикса сливаются вместе в специализированном регионе базальной мембраны и выделяются путем эк-зоцитоза [34].

Клиническое значение определения тартратрезистентной кислой фосфатазы, щелочной фосфатазы и ее костного изофермента

Впервые ТРКФ была выделена из лейкоцитарного экстракта больных волосатоклеточным лейкозом и уже в течение 20 лет используется для диагностики этого заболевания [34].

Продукция ТРКФ остеокластами, возможность определения маркера в сыворотке крови, а также разработка высокоспецифичных методов определения его активности делают этот маркер перспективным для мониторинга процессов костной резорбции [76, 77, 98, 141].

Интенсивность резорбции костной ткани может увеличиваться с возрастом, при остеопорозе, метастазах злокачественных опухолей в костную ткань, миеломной болезни, гиперпаратиреоидизме, у больных, находящихся на хроническом гемодиализе и при некоторых других заболеваниях [31, 52].

В патогенезе возрастного снижения интенсивности процессов костного ремоделирования, приводящего к физиологической атрофии костной ткани, основная роль принадлежит дефициту половых гормонов, регулирующих активность остеокластов и обеспечивающих баланс костного ремоделирования. Потеря костной массы в норме зависит от пола и составляет у женщин 0,75-2,4%, у мужчин - 0,4-1,2% в год. Пожилой возраст и женский пол являются факторами риска возникновения остеопороза, так как у женщин пиковая костная масса на 30-50% ниже, чем у мужчин, а ежегодная скорость ее потери выше [10, 95, 153]. При исследовании ТРКФ у женщин в постменопаузаль-ном периоде отмечается достоверное увеличение активности фермента по сравнению с женщинами в пременопаузе [76]. В опытах in vitro было показано, что при обработке эстрогенами снижается интенсивность процессов костной резорбции и одним из механизмов этого, возможно, является снижение активности остеокластов и продукции ими ТРКФ [95]. У здоровых мужчин активность ТРКФ достоверно не отличается от соответствующего показателя женщин доклимактерического возраста. Достоверное увеличение активности фермента наблюдается в младенческом возрасте (вследствие интенсивного роста костей) и в пубертатном периоде [40].

По данным некоторых исследователей активность ТРКФ в сыворотке крови существенно увеличивается у больных остеопорозом. Halleen J. и соавторами установлено, что диагностическая чувствительность ТРКФ при ос-теопорозе составляет 81,3%, причем диагностическая специфичность этого маркера 95,0%, что значительно выше, чем для других маркеров резорбции костной ткани, в частности N- и С-концевых телопептидов коллагена.

По данным Katagiri М. имеется выраженная корреляция между активностью ТРКФ в сыворотке крови и плотностью костной ткани у больных первичным гиперпаратиреоидизмом. В связи с этим авторы обсуждают возможность применения этого маркера для оценки интенсивности костной резорбции при этой патологии [91]. Достоверное увеличение активности ТРКФ, корреллирующее с данными гистоморфометрического анализа, также было обнаружено Halleen J. и соавторами при болезни Педжета [77].

Nowak Z. и соавторы рассматривают ТРКФ как новый маркер костного метаболизма у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, и предлагают использовать уровень активности этого фермента для оценки степени ренальной остеодистрофии. При обследовании 61 больных с хронической почечной недостаточностью этими авторами была выявлена прямая достоверная между интактным паратиреоидным гормоном и активностью ТРКФ [120].

В связи с продукцией ТРКФ исключительно остеокластами, непосредственным участием фермента в процессах костной резорбции и наличием высокочувствительных и специфичных методов его определения в сыворотке крови в настоящее время большое внимание уделяется исследованию этого маркера при метастатическом поражении скелета. В зарубежных публикациях уже есть предварительные данные об увеличении активности ТРКФ у больных онкологическими заболеваниями с метастазами в костях [38, 77, 119, 156]. Так, по данным Halleen J. активность ТРКФ у больных РМЖ без метастазов в костях достоверно не отличается от активности фермента у практически здоровых женщин, в то время как при РМЖ с метастазами в костях (п=20) активность этого маркера увеличивается приблизительно на 80% [77]. Следует отметить, что эти исследователи в своих работах подчеркивают независимость ТРКФ от функционального состояния печени и почек, обращая внимание на отсутствие достоверных различий активности маркера у практически здоровых людей (п=100) и больных с почечной (п=49) и печеночной (п=17) недостаточностью, что отличает ТРКФ от других маркеров костного метаболизма, в частности N- и С-концевых телопептидов коллагена. Lam К. и соавторы отмечают достоверное увеличение активности ТРКФ не только при метастатическом поражении скелета, но и в группе больных онкологическими заболеваниями без метастазов в костях, большинство из которых имели нормальные показатели ЩФ сыворотки крови [98]. Однако следует отметить, что это исследование выполнено с использованием колориметрического метода, характеризующегося низкой специфичностью для ТРКФ.

Другие авторы отмечают наличие корреляции между уровнем активности ТРКФ у больных РМЖ с метастазами в костях и распространенностью поражения скелета по данным сцинтиграфии. При прогрессировании метастазов в костях уровень активности этого маркера достоверно выше, чем у больных со стабильным течением заболевания [38, 158]. Martinetti А. и соавторы отмечают достоверную корреляцию между интенсивностью болевого синдрома, эффективностью терапии памидронатом и активностью ТРКФ в сыворотке крови у больных с метастазами в костях [108].

Активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови практически здоровых людей

Установлено, что в целом по группам средние значения активности ТРКФ у женщин и мужчин достоверно не различались между собой (р 0,05). При анализе индивидуальных значений можно отметить тенденцию к более низким показателям в группе мужчин, которая, однако, не достигала достоверной разницы.

В соответствии с представленными в обзоре литературы данными об увеличении интенсивности процессов костной резорбции у пожилых людей, а также у женщин в постменопаузальном периоде, нами была исследована зависимость активности ТРКФ от возраста практически здоровых женщин и мужчин.

Учитывая регулирующее влияние эстрогенов на интенсивность процессов костной резорбции, нами был предпринят дополнительный анализ зависимости ТРКФ от гормонального статуса, в связи с чем практически здоровые женщины были разделены на две подгруппы по состоянию менструальной функции (табл.9).

Было установлено, что среднее значение активности ТРКФ у женщин в постменопаузе в 1,4 раза превышало соответствующий показатель женщин в пре-менопаузе, и эти различия были высоко достоверны (р 0,001). Как следует из табл.9, в целом по группе женщин с сохранной менструальной функцией показатели ТРКФ были меньше, за исключением отдельных случаев с уровнями (3,1-3,8 Ед/л), достигающими таковые у женщин в постменопаузе, относительный процент которых был невысокий (16,4%). Распределение значений активности ТРКФ в зависимости от менопаузального статуса практически здоровых женщин наглядно представлено на рис 2, где также показаны средние уровни, медианы и доверительные интервалы.

В соответствии со стандартным требованием, предъявляемым к анализу показателей диагностической чувствительности и специфичности, нами было рассчитано пороговое значение активности ТРКФ на основе среднего значения и 2-х стандартных отклонений, полученных в контрольной группе, которое, как показано в разделе «Материалы и методы» составило 3,8 Ед/л и соответствовало 95% доверительному интервалу.

Средняя степень повышения активности по отношению к контролю и группе больных РМЖ без метастазов в костях составила 3,2 и 2,7 раза соответственно. Данные, представленные в табл.10, свидетельствуют о существенной вариабельности активности ТРКФ у больных РМЖ с метастатическим поражением скелета. Так, если значения в контрольной группе (1,0-3,9 Ед/л) и группе больных РМЖ без метастазов в костях (0,8-5,8 Ед/л) варьировали в небольших пределах, то для группы больных с метастатическим поражением костной ткани была характерна значительная вариабельность (1,5-25,6 Ед/л). Распределение значений активности ТРКФ при РМЖ с метастатическим поражением скелета, а также средние уровни, медианы и доверительные интервалы в сравнении с показателями контрольной группы и больных без метастазов в костях в наглядном виде представлены на рис.3.

При анализе распределения значений ТРКФ в соответствии со степенью гиперферментемии (табл.11) показано, что увеличение активности фермента по отношению к пороговому показателю (3,8 Ед/л) было обнаружено у 75 из 95 больных, что составило 78,9%. При этом у 5 (5,3%) больных активность фермента была существенно (в 4-6,7) раз повышена по отношению к пороговому значению, достигая 15,3-25,6 Ед/л. У 27,4% больных отмечалась менее выраженная гиперферментемия (7,7-15,2 Ед/л), превышающая пороговое значение в 2-4 раза. Следует отметить, что у 46,3% больных РМЖ с метастатическим поражением скелета активность ТРКФ превышала нормальное значение менее чем в 2 раза (3,9-7,6 Ед/л).

Представляется интересным, что в группе больных РМЖ без метастатического поражения скелета (табл. 10) также было обнаружено достоверное увеличение активности ТРКФ по сравнению с показателями контрольной группы (р 0,05). При этом, как в среднем (1,2 раза), так и по максимальным значениям (3,9-5,8 Ед/л) гиперферментемия была умеренной. Увеличение активности фермента по отношению к пороговому значению (табл.11) было обнаружено лишь у 6 из 83 больных, что составило 7,2%.

Активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови больных раком молочной железы

Представляется важным, что у 5 из этих больных при обследовании в динамике (через 6-18 месяцев) были выявлены метастазы в костях.

Таким образом, умеренное увеличение активности ТРКФ у больных РМЖ без признаков метастазов в костях определяется, по-видимому, наличием метастатического поражения скелета в отдельных случаях, не выявляемого при сцинтиграфии, а также системным остеолизом, являющимся следствием продукции злокачественными опухолями широкого спектра факторов роста, цито-кинов, плазминогенов, оказывающих системное действие на процессы костного ремоделирования.

Учитывая выявленную зависимость активности ТРКФ от менопаузального статуса практически здоровых женщин, нами был предпринят аналогичный анализ у больных РМЖ, которые также были разделены на группы, в зависимости от состояния менструальной функции (табл.12). Однако, несмотря на то, что активность ТРКФ у больных РМЖ без метастазов в костях в состоянии постменопаузы была несколько выше, чем у больных в пременопаузе, эти различия были недостоверны (р=0,06). Как следует из табл.12, при анализе зависимости ТРКФ от менопаузального статуса больных РМЖ с метастатическим пора жением скелета также не было выявлено различий как по средним величинам (р 0,05), так и по интервалам индивидуальных значений активности фермента.

Отсутствие зависимости активности ТРКФ от возраста и менопаузального статуса больных РМЖ как с метастазами, так и без метастазов в костях отражает доминирующее влияние метастатической деструкции и системного остеоли-за на метаболизм костной ткани в целом.

При сравнительном анализе результатов определения ТРКФ в сыворотке крови 48 больных РПЖ с верифицированными метастазами в костях и 54 больных без признаков метастатического поражения скелета (табл.13) установлено высокодостоверное (р 0,001) увеличение активности фермента при метастазах в костях (степень повышения составила 2,8 раза). По отношению к контрольной группе мужчин среднее увеличение активности было выражено в несколько большей степени (3,1 раза).

Следует отметить также существенную вариабельность активности ТРКФ у больных РПЖ с костными метастазами. Так, если интервалы значений в контрольной группе (табл.13) и группе больных РПЖ без метастазов в костях варьировали в небольших пределах, то при метастатическом поражении скелета была характерна значительная вариабельность активности ТРКФ в сыворотке крови.

В табл.14 представлены данные распределения больных РПЖ в соответствии со степенью гиперферментемии. Представляется интересным, что, несмотря на особенности метастатического поражения скелета злокачественными опухолями предстательной железы, преимущественно сопровождающегося, как известно, развитием остеосклероза, увеличение активности ТРКФ, отражающей интенсивность костной резорбции, было установлено у 31 из 48 больных, что составляет 64,6%.

Следует отметить, что у 31,2% больных РПЖ с метастазами в костях активность ТРКФ в сыворотке крови превышала пороговое значение менее чем в 2 раза. Более выраженное увеличение ТРКФ (в 2-4 раза) наблюдалось у (29,2%) больных. У 2 (4,2%) больных РПЖ с метастазами в костях показатели активности ТРКФ превышали пороговое значение в 4-6 раз (18,4 и 24,3 Ед/л), что соответствовало выраженному остеолизу по результатам рентгенографии.

Данное наблюдение свидетельствует, по нашему мнению, о наличии ос-теолиза разной интенсивности при метастатической деструкции скелета у больных РПЖ.

При дополнительном анализе группы больных, не имевших признаков метастатического поражения скелета, было показано, что несмотря на то, что активность ТРКФ у больных РПЖ без метастазов в костях в целом была несколько выше, чем в контрольной группе эти различия оказались недостоверны (р=0,17). У 4 (7,4%) больных данной группы активность ТРКФ превышала пороговое значение, однако, как видно из табл.14, степень превышения была невысокой.

При сравнительном анализе результатов определения ТРКФ у больных РМЖ и РПЖ с метастазами в костях достоверных различий в средних величинах активности фермента (7,0 и 6,6 Ед/л соответственно) выявлено не было (р=0,58). При РМЖ с метастазами в костях отмечались наиболее высокие уровни активности ТРКФ (до 25,6 Ед/л), что может объясняться преимущественно литическим характером метастазов. Однако и в группе больных РПЖ были обнаружены отдельные случаи значительного увеличения активности ТРКФ, достигавшей 24,3 Ед/л, что также свидетельствовало о наличии выраженного ос-теолиза у таких больных.

Анализ распределения значений активности ТРКФ (рис.5) показал, что с наибольшей частотой повышенные по отношению к пороговому значению показатели обнаруживались при РМЖ (78,9%). При РПЖ активность фермента оставалась в пределах нормы в несколько большем проценте наблюдений (35,4%) и, таким образом, 64,6% больных имели повышенный уровень ТРКФ в сыворотке крови.

В то же время средние значения ТРКФ в группах больных РМЖ и РПЖ без метастазов в костях практически не различались между собой (р 0,05). Также обращает на себя внимание сопоставимость интервалов значений ТРКФ у больных РМЖ и РПЖ без метастазов в костях. Однако, несмотря на это, среднее значение активности ТРКФ в группе больных РМЖ без метастазов в костях достоверно превышало соответствующий показатель в контрольной группе, в то время как при РПЖ различия активности по сравнению с контролем были недостоверны.

Выявленное существенное увеличение активности ТРКФ у больных РМЖ и РПЖ с метастазами в костях свидетельствует о наличии у большинства из них выраженной резорбции костной ткани, которая, как известно, характерна для литических процессов.

Похожие диссертации на Значение биохимических показателей в комплексной диагностике и мониторинге метастазирования в кости рака молочной и предстательной желез [Электронный ресурс]

Прогностическое значение динамики иммунологических показателей у больных раком почки, мочевого пузыря и предстательной железыМолчанов, Олег Евгеньевич

Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатического специфического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы после хирургического леченияОгнерубова Ирина Николаевна

Комплексное лечение множественных метастазов в кости рака молочной железы с различным фракционированием дозы облучения [Электронный ресурс]Данилова Вера Сергеевна

Метастазы рака молочной железы в кости: новые возможности терапииСемёнов, Николай Николаевич

Клинико-морфологические аспекты прогнозирования и ранней диагностики метастазов в кости у больных раком молочной железыШамсутдинова Яна Фаритовна

Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.Коларькова, Вера Витальевна

Терапевтическая коррекция хронического болевого синдрома у больных раком молочной железы с метастазами в кости скелетаМоськин Валерий Георгиевич

Клинико-морфологические корреляции при раке молочной железы и их прогностическое значениеТимофеенко Елена Сергеевна

Клиническое значение гена СОМТ у больных раком молочной железы при комбинированном леченииЖарикова, Ирина Анатольевна

Опухолевая контаминация аутотрансплантатов гемопоэтических тканей у больных раком молочной железы: прогностические факторы и клиническое значениеПрилуцкая Марина Осиповна