Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о механизме развития костных метастазов и роли бисфосфонатов в их лечении. Обзор литературы. 12
Глава 2. Характеристика клинического материала и методы исследования : 44
2.1 Критерии включения в исследование 44
2.2 Критерии исключения из исследования 44
2.3 Общеклиническая характеристика больных 46
2.4 Критерии оценки полученных результатов 53
Глава 3. Динамика основных параметров контроля при использовании клодроната во 2-й линии терапии костных метастазов РМЖ. Результаты лечения 60
Обсуждение 78
Заключение 87
Выводы 97
Практические рекомендации 99
Приложение №1. 100
Список литературы 106
- Критерии включения в исследование
- Критерии исключения из исследования
- Общеклиническая характеристика больных
- Критерии оценки полученных результатов
Критерии включения в исследование
Рак молочной железы в силу широкой распространенности и неуклонного роста заболеваемости в большинстве стран мира является одной из важнейших проблем современной онкологии. Ежегодно в мире выявляют около 1 млн. новых случаев рака молочной железы (РМЖ). В 2008г. в России зарегистрированы 52469 новых больных раком молочной железы, по сравнению с 2003г. прирост составил 13,4% [5]. В США на протяжении жизни РМЖ заболеет 1 из 8 женщин, в Канаде – 1 из 10 женщин [35;72; 56; 47].
В России вероятность заболеть РМЖ для новорожденной девочки на протяжении предстоящей жизни составляет 3,5%, а умереть от него 1,8% [18, 5]. Ежегодная стандартизованная по возрасту заболеваемость РМЖ в странах Европейского союза составляет 109,9 на 100 тысяч населения, а смертность от этой патологии – 38,4 на 100 тыс населения. С 1990г заболеваемость ежегодно увеличивается на 1,5 % в год [105; 79].
Заболеваемость раком молочной железы в 2008г. на 100000 женского населения в России составляет 68,8. РМЖ редко встречается у лиц до 30 лет, с увеличением возраста заболеваемость резко возрастает, достигая максимума в 55-79 лет. Медиана возрастного распределения -59,3 года [5].
В структуре онкологических заболеваний у женщин РМЖ почти во всех экономически развитых странах занимает 1-е ранговое место [42; 72;5]. Анализ основных закономерностей распространения РМЖ в географическом пространстве, показывает, что наиболее высока заболеваемость в индустриально развитых странах [66;42; 9;36]. Отмечается быстрый рост заболеваемости РМЖ во всех развитых странах. Так, в странах ЕС риск заболевания РМЖ в 6-10 раз выше, чем в государствах Азии [125]. В западной популяции заболеваемость РМЖ возрастает, в основном в постменопаузальном периоде, в то время как в азиатских странах РМЖ регистрируется у женщин до 50 лет, то есть в репродуктивном возрасте. Если женщины из стран с низким риском заболевамости переселяются в западные страны, угроза возникновения РМЖ в постменопаузе существенно увеличивается, в особенности в следующих поколениях. Это свидетельствует о том, что, кроме наследственных причин ( гены BRCA-1 или BRCA-2), на заболеваемость РМЖ или опухоли других органов репродуктивной системы влияют факторы окружающей среды, в частности - особенности питания и стиля жизни ( возраст вступления в брак, число родов и т.д.) [3]
Эпидемиологические исследования обнаружили ряд факторов риска, способствующих возникновению РМЖ [70 ;24]. Это: семейный (наследственный) рак молочной железы в молодом возрасте. Рак молочной железы чаще возникает у женщин, близкие родственники которых болели РМЖ, а также раком эндометрия или яичников;
По сравнению с другими формами злокачественных новообразований РМЖ является одной из наиболее частых причин смерти женщин. С начала 90-х годов прошлого столетия благодаря ранней диагностике и адъювантной терапии показатели смертности от РМЖ в большинстве западных стран стабильно снижается. В России РМЖ занимает 3-е место среди всех причин смерти женского населения после болезней системы кровообращения и несчастных случаев во всех возрастных группах, составляя в среднем 2,2%, а в возрасте 35-54 лет -7,7% [5].
РМЖ отличается склонностью к раннему метастазированию.: около 6% больных уже на момент установления диагноза имеют метастатическую болезнь. Наиболее частой мишенью при этом являются кости( костная система): по частоте метастазирования в кости РМЖ занимает 2-е место среди злокачественных опухолей , а по удельному весу - 1-е [2 ; 52; 96; 15].
В 60% наблюдений наличие метастазов в костях является первым признаком генерализации процесса.
Костная ткань характеризуется динамичностью и постоянной перестройкой, имеет высокую васкуляризацию (до 10% сердечного выброса проходит через неё) и не является «мертвой», как это было принято считать раньше. Главная функциональная особенность костной ткани - её опорная функция, которая осуществляется за счет экстрацеллюлярного компонента (остеонов).
Структура кости представлена органическим матриксом (35%), минеральной частью (65%) и клетками. Органический матрикс на 90-95% состоит из коллагена типа 1, на 5-10% из протеинов сыворотки ( альбумины и др.) и ряда других белков (остеокальцин, остеонектин и др.). Минеральная часть матрикса содержит гидроксиапатит, в котором отмечается большое количество кальция и фосфора [76; 55] Кость формируется клетками мезенхимального происхождения-остеобластами, синтезирующими и секретирующими органический матрикс [54; 27]. Минерализация матрикса, особенно в остеонах (haversian system),начинается вскоре после его секреции и продолжается несколько недель. Так как остеобласты продуцируют матрикс, который затем минерализуется, клетки остаются окруженными вновь созданным матриксом и становятся остеоцитами, сохраняя связь с кровоснабжением посредством канальцев. Резорбция кости осуществляется остеокластами, являющимися многоядерными клетками, формирующимися изначально из гемопоэтических стволовых клеток [54;101].
Критерии исключения из исследования
Анализ возрастных показателей позволяет сделать вывод, что пик возникновения костных осложнений у больных РМЖ приходится на возраст от 40-60 лет - 49(70%) наблюдений, что подтверждает актуальность проблемы выбора наиболее эффективного метода лечения.
ВСЕГО: 70 100% Хирургическое и комбинированное лечение проведено соответственно в 35,7% и 35,7% случаев; комплексные методы лечения в 28,6% случаев. В различные сроки после проведенного первичного лечения у больных выявлены клинические и рентгенографические признаки метастатического поражения костной системы. В результате анализа проведенного комплексного рентгенографического обследования получены данные о локализации и количестве очагов костной деструкции, приведенные в таблице №3.
Общее количество метастазов превышает количество пациентов, так как у некоторых пациентов было более одного очага метастазов Преимущественно МТС-очаги локализовались в костных структурах грудной клетки ( ребра, грудина), грудном и поясничном отделах позвоночника, костях таза.
На момент включения в исследование у пациенток определены данные лабораторных тестов, общее состояние по шкале Карновского, оценка боли костного происхождения и используемая обезболивающая терапия, оценка уровня качества жизни, регистрация сопутствующей лекарственной терапии.
Инъекционные формы ненаркотических анальгетиков, кол-во в/м инъекций/сутки 2-4 3,01±0,06 Данные были получены на основе анализа сведений, регистрируемых непосредственно пациентами при заполнении опросника по оценке качества жизни. В результате обследования выявленный диапазон болевого синдрома составил от 4-х до 8-ми баллов по 10-ти бальной шкале, средняя величина оценки болевого синдрома определена как 6,85 балла. При анализе влияния болевого синдрома на общую активность, диапазон регистрируемых величин составил от 5-ти до 9-ти баллов, со средней величиной 7,07 баллов. Зарегистрированная пациентами оценка влияния болевого синдрома на способность к самостоятельному передвижению в среднем составила 7,27 балла при диапазоне значений от 6-ти до 9-ти баллов.
При анализе итоговой оценки влияния болевого синдрома на уровень качества жизни, оцениваемый по 100-бальной шкале, средний показатель составил 55,86 баллов при диапазоне значений от 30-ти до 80-ти баллов.
Анализ данных показателей клинического и биохимического анализов крови свидетельствовал об удовлетворительном состоянии больных, большинство показателей находились в диапазоне среднестатистических значений. Так уровни гемоглобина колебались от 102 до 146 г/л. Показатели лейкоцитов находились в диапазоне от 3,6 до 7,2 тыс., тромбоцитов от 168 до 342 тыс.
Данные креатинина крови, общего билирубина, трансаминаз, свидетельствовали об отсутствии признаков, характерных для органной недостаточности: креатинин крови в диапазоне 68-90 мкмоль/л ; общий билирубин колебался в пределах 10,8-22,2 мкмоль/л.
При изучении начальных значений уровней щелочной фосфатазы и кальция крови у ряда пациентов ( 14 из 70 пациентов) отмечено превышение верхнего предела референсных значений, диапазон составил от 64 ед/л до 246 ед/л; по показателям общего кальция крови диапазон составил 2,28 – 2,64 ммоль/л. Приведенные данные являлись косвенным свидетельством наличия признаков деструкции в костной ткани и могли быть использованы в исследовании как неспецифические маркеры остеолиза.
Уровни онкомаркеров СА-15-3 и РЭА, контролируемых в данном исследовании на начальном этапе колебались в пределах 28 -332 МЕ/мл по СА-15-3; от 3,2 до 19,8 нг/мл по РЭА, что достоверно выше ВГН.
Всем пациентам на исходном уровне выполнены R-графия органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости. В результате обследования убедительных данных за метастатическое поражение внутренних органов не получено.
При анализе ЭКГ не выявлено случаев стойких нарушений сердечного ритма, а также косвенных признаков сердечной недостаточности. Пациентки, ранее получающие ангиокардиопрепараты по поводу сопутствующих заболеваний ( гипертоническая болезнь, хроническая ишемическая болезнь сердца и т.п.), продолжали получать рекомендованную терапию на протяжении всего периода участия в исследовании. При необходимости коррекции допускалась вариабельность терапии после консультации терапевта, кардиолога. Рекомендации регистрировались в ходе исследования.
Общеклиническая характеристика больных
Также отмечается уменьшение влияния боли на общую активность пациентов во всех группах: в 1-й группе с 5,21 баллов до 4,80 баллов (7,7%); во 2-й группе с 5,44 баллов до 5,04 баллов (9,1%); в 3-й группе с 5,30 баллов до 4,65 балла (7,5%). Эти данные свидетельствует об увеличении общей активности пациентов.
При оценке влияния болевого синдрома на самостоятельное передвижение больных отмечены следующие изменения: в 1-й группе снижение влияния с 6,00 баллов до 5,00 баллов (16,7%); по 2-й группе – уменьшение влияния с 6,16 баллов до 5,00 балла (19,4%); в 3-й группе -снижение с 6,00 до 5,00 баллов (16,7%). При сравнении полученных показателей с данными после 3-х месяцев терапии отмечается сохранение темпов нарастания мобильности пациентов: 17,5% после 3-х месяцев и от 16,7% до 19,4% по истечению 6 месяцев лечения.
Анализируя суммарную оценку общего уровня качества жизни, пациенты отметили дальнейшее повышение данного показателя: в 1-й группе с 70,00 до 80,00 баллов ( 12,5%); по 2-й группе с 76,00 до 80,00 баллов ( 5,0%); в 3-й группе с 71,00 до 82,00 баллов (13,4%).
Положительная динамика болевого синдрома, уровеня качества жизни, увеличение мобильности и работоспособности пациентов, привели к уменьшению потребности в анальгезирующей терапии, что продемонстрировали показатели количества и кратности употребления анальгетиков по окончанию 6-ти месяцев лечения: уменьшение приема таблетированных форм в 1-й группе с 2,17до 1,87 раз в сутки ( на 15%); во 2-й группе с 2,32 до 2,08 раз в сутки ( на 13%); в 3-й группе с 2,10 до 2,00 раза в сутки ( на 14,3%). Количество инъекционных форм анальгетиков также продемонстрировало тенденцию к уменьшению: в 1-й группе с 1,60 до 1,20 раза в сутки ( на 25%); во 2-й группе с 1,80 до 1,32 раза в сутки ( на 27,8%); в 3-й группе с 1,70 до 1,30 раз в сутки ( на 23,5%). Если после 3-х месяцев лечения отмечался темп снижения на 60,1%, то в дальнейшем, при сохранении общей тенденции к уменьшению зависимости от инъекций анальгетиков, отмечено снижение темпов ( от 23,5% до 27,8%).
Для сравнения динамики показателей болевого синдрома проведен анализ результатов оценки болевого синдрома и уровня качества жизни, а также потребности в анальгезирующей терапии через 6 месяцев от начала исследования ( через 3 месяца после рандомизации) и начальных параметров. Результаты приведены в таблицах №14 и 14А соответственно. Таблица №14. Сравнительная динамика критериев оценки ХБС и уровня качества жизни после распределения пациентов по группам через 6 месяцев от начала лечения. Показатели от начала лечения / через 6 месяцев от начала лечен. 1 группа n=25 2 группа n=25 3 группа n=20 Диапазон болевого синдрома (0-10) 4-6 / 3-5 3-6 / 3-5 3-6 / 3-5 Средняя оценка болевого синдрома(0-10) 6,80±0,20/4,40±0,13p=0,001 7,00±0,18/4,00±0,11p=0,001 6,75±0,23/ 4,00±0,13 p =0 ,003 Влияние боли на общую активность(0-10) 7,20±0,22/4,80±0,08p=0,001 7,00±0,10/ 5,04±0,09 p=0,003 7,00±0,18/4,65±0,20p=0,002 Влияние боли на способность к передвижению (0-10) 7,60±0,14/5,00±0,13p=0,001 7,00±0,10/5,00±0,11p=0,001 7,20±0,175,00±0,19/p=0,001 Средние показатели качества жизни, оцениваемые по итоговой шкале (0-100) 52,01±1,73/80,00±0,82p=0,0001 58,00±1,63/ 80,00±1,82 p =0,0004 58,00±2,13/82,00±1,57p=0,0003 Таблица 14А. Сравнительная динамика потребности в анальгезирующей терапии у пациентов по группам через 6 месяцев от начала лечения. Использование анальгетиков: 1 группа n=25 2 группа n=25 3 группа n=20
Таблетированные формыненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки 4,36±0,17/1,87±0,07p=0,0001 4,00±0,15/2,08±0,08p=0,0003 4,00±0,22/2,00±0,24p=0,0002
Инъекционные формыненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки 2,80±0,11/1,20±0,13p=0,002 3,21±0,08/ 1,32±0,011 p=0,001 3,00±0,13/1,30±0,13p=0,001 Статистический анализ динамики по признакам от начала лечения и через 6 месяцев в группах показал достоверные различия; Достоверных различий при сравнении признаков по группам нет р =0,1). Для оценки токсичности проводимой терапии повторно проанализированы показатели клинических и биохимических анализов крови пациентов.
При анализе биохимических показателей отмечено незначительное снижение границ референсных значений уровня кальция крови: в 1-й группе с 2,28-2,52 мкмоль/л до 2,20-2,38 мкмоль/л; во 2-й группе – с диапазона 2,32-2,58 мкмоль/л до 2,22-2,36 мкмоль/л; в 3-й группе – с диапазона 2,34-2,64 мкмоль/л до 2,28-2,40 мкмоль/л. Случаев гипо- и гиперкальциемии не зарегистрировано ни в одной из групп.
При анализе показателей креатинина крови отмечено превышение верхнего предела референсных значений во всех группах, однако величина его составляла менее 10%. Клинических проявлений нефротоксичности не отмечалось.
Мониторинг онкомаркеров привел к следующим результатам: а) онкомаркер СА-15-3: в 1-й группе отмечено достоверное уменьшение диапазона референсных значений с 32-306 до 30-62 МЕ/мл; во второй группе достоверное уменьшение – с диапазона 30-264 до 28-84 МЕ/мл; в третьей группе достоверное уменьшение – с диапазона 28-322 до 24-56 МЕ/мл; б) онкомаркер РЭА: в 1-й группе с диапазона 3,2-6,8 до 2,8-8,2 нг/мл; во второй группе – с диапазона 3,4-18,6 до уровня 3,2-12,0 нг/мл; в третьей группе – с диапазона 1,8-19,8 до уровня 4,2-10,8 нг/мл (достоверных изменений нет). При контрольном рентгенографическом обследовании пациенток через 6 месяцев от начала терапии бисфосфонатами отмечено уменьшение общего количества выявляемых МТС очагов со 108 на начальном этапе, 88 на контрольной отметке 3 месяца ( уменьшение на 18,5%), до 83 очагов ( уменьшение на 23,2% от исходного уровня). При проведении контрольной сцинтиграфии костей скелета через 6 месяцев после начала терапии бисфосфонатами выявлено 96 очагов накопления РФП в костях скелета ( снижение от исходного уровня составило 11%). Выявленные очаги накопления соответствовали ранее диагносцированным локализациям, появления «новых» очагов не отмечено. За период 6 месяцев от начала лечения случаев скелетных осложнений ( патологические переломы, компрессия спинного мозга и т.д.) не отмечено ни в одной из групп. Очередное контрольное обследование пациентов проведено через 9 месяцев от начала терапии бисфосфонатами, т.е. через 6 месяцев от рандомизации. Проведена оценка клинического эффекта на основе анамнестических данных, осмотра и опроса пациентов, лабораторно-клинических исследований, а также анализе данных рентгенографии костей скелета. Полученные данные представлены в таблице №15.
Критерии оценки полученных результатов
В настоящее исследование было включено 70 пациенток с морфологически верифицированным раком молочной железы и рентгенографически подтвержденными метастазами в кости скелета, находившихся на лечении в период с 2009 по 2012 год на клинических базах кафедры онкологии и торакальной хирургии ФУВ ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и ГУЗ ОД №2 САО г. Москвы.
В анамнезе у всех пациенток, по поводу морфологически верифицированного рака молочной железы, были проведены различные виды первичного лечения. В различные сроки после проведенного первичного лечения у больных выявлены клинические и рентгенографические признаки метастатического поражения костной системы.
На момент включения в исследование у пациенток определены данные лабораторных тестов, общее состояние по шкале Карновского, оценка боли костного происхождения и используемая обезболивающая терапия, оценка уровня качества жизни, регистрация сопутствующей лекарственной терапии.
Данные были получены на основе анализа сведений, регистрируемых непосредственно пациентами при заполнении опросника по оценке качества жизни.
Средний показатель общего состояния пациентов в группе составил 70 % по шкале Карновского.
При анализе данных о применяемой пациентами анальгезирующей терапии в исследование не включались пациенты, использующие с целью обезболивания наркотические препараты, так как невозможно оценить эффект без учета влияния наркотической зависимости на кратность приема препаратов. Анализ данных показателей клинического и биохимического анализов крови свидетельствовал об удовлетворительном состоянии больных, большинство показателей находились в диапазоне среднестатистических значений. Таким образом, все включенные в исследование пациенты соответствовали критериям включения.
При очередном плановом обращении пациента в дни введения препарата проводился клинический осмотр, сбор и оценка данных анамнеза за прошедший период; оценка болевого синдрома по шкале ВАШ от 0 до 10 балов; оценка качества жизни на основе анкеты-опросника, заполняемого непосредственно самим пациентом с формированием конечной оценки уровня качества жизни от 0 до 100%. Оценка клинического эффекта проводилась на основании изменений, наблюдаемых при контрольной рентгенографии скелета через 3,6,9,12 месяцев от начала терапии клодронатом; данных сцинтиграфии костей скелета через 6,12 месяцев, а также анализа частоты возникновения костных осложнений SRE (общее число костных осложнений, деленное на время исследования).
Полный клинический эффект регистрировался при исчезновении или полной рекальцификации всех регистрированных остеолитических метастазов. Частичный клинический эффект характеризовался исчезновением некоторых или более чем 50%-м уменьшением размеров измеряемых очагов МТС, или, как минимум, неполной рекальцификацией, а также отсутствием появления новых очагов. Прогрессирование регистрировалось при появлении новых очагов или увеличении размеров уже имеющихся.
В подтверждении анализа основного параметра эффективности оценивался процент пациентов с новыми костными осложнениями и время до возникновения первого нового костного осложнения.
Оценка интенсивности боли и качества жизни проводилась в ходе динамического наблюдения пациентов каждые 3,6,9,12 месяцев, путем определения процента больных с изменениями дозы и кратности приема анальгетиков, кроме того определялись показатели среднего изменения интенсивности болевого синдрома и среднего изменения показателей качества жизни в процентах.
Оценка безопасности проводилась в течение всего периода лечения на основе изучения зарегистрированных побочных явлений, а также динамического контроля уровня гемоглобина, числа тромбоцитов и лейкоцитов, оценка щелочной фосфатазы и кальция сыворотки крови, креатинина, билирубина, трансаминаз. Используемые критерии оценки степени токсичности соответствовали критериям NCI CTC.
Фармакоэкономический анализ в рамках данного исследования, т.е. сравнение затрат на лечение с применением клодроната и препаратов золендроновой кислоты, проводился с применением метода «минимизации затрат». Обязательным условием, которое неукоснительно должно было при этом соблюдаться, – это одинаковая эффективность сравниваемых альтернатив. Критериями оценки эффективности использовались время до первого скелетного события, а также степень воздействия препарата на динамику болевого синдрома и уровень качества жизни пациента. Результаты выражены в денежном эквиваленте, рассчитанном на всех пациентов в каждой группе.
![Комплексное лечение множественных метастазов в кости рака молочной железы с различным фракционированием дозы облучения [Электронный ресурс]](/i/i/4297/196903.png "Комплексное лечение множественных метастазов в кости рака молочной железы с различным фракционированием дозы облучения [Электронный ресурс] Данилова Вера Сергеевна")
