Введение к работе
Актуальность работы.
Рак молочной железы - наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии (Берзин С. А., Демидов С. М., Зотова И. Б. 2000; Берштейн Л.М. 2000). В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах (Ашрафян Л.А., Киселев В.И.,Муйжнек Е.Л. 2009; Ашмарин И.П., Летягин В.П. 2005; Берзин С.А., Демидов С.М., Зотова И.Б. 2000). С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2% (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. 2009).
Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов - нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Кумулятивный риск развития рака молочный железы у женщины возрастает с возрастом - как на фоне высокого уровня эстрогенов до менопаузы, так и на фоне эстрогенной недостаточности после менопаузы, т.е. рак молочной железы связан не только с уровнем эстрогенов, он является мультифакториальным заболеванием.
Несмотря на значительные достижения молекулярной биологии и генетики последнего десятилетия в диагностике, лечении и профилактике рака молочной железы тема остается актуальной. Железистый компонент молочной железы является гормонозависимой мишенью по отношению к яичниковым гормонам, особенно эстрогенам и его метаболитам.
Несколькими группами исследователей была установлена значимость усиленного 16 -гидроксилирования эстрона, который стимулирует рост клеток и является агонистом эстрогена и 2 – гидроксилирования эстрона, который не влияет на пролиферацию клеток. Это позволило выявить связь между уровнем 16 -гидроксиэстроном и развитием опухолей в эстрогензависимых тканях. Значение постоянного и длительного пролиферативного импульса является важной составляющей канцерогенеза. В этом разделе проблемы патогенеза рака молочной железы метаболиты играют важную роль. В настоящее время выявлена четкая закономерность между активностью метаболитов эстрогена и развитием опухолей в эстроген – зависимых тканях. Отношение 2-ОНЕ1 к 16-ОНЕ1 является биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген – зависимых опухолей (Persson I. 1985; Kabat G.C., Chang C.J., Sparano J.A. et al. 1997; Lord R.S., Bongiovanni B. Bralley J.A. 2002).
К сожалению, в отечественной литературе уделяется мало внимания роли метаболитов эстрогенов в генезе гормонозависимых опухолей репродуктивных органов у женщин. Более того, практически отсутствуют исследования, касающиеся попыток их коррекции. Вместе с тем, современная фармакологическая индустрия выделила ряд соединений, активно участвующих в регуляции эстрогенных метаболитов. Одним из таких препаратов, корректирующий соотношение 2 -ОНЕ1 к 16-ОНЕ1 является индинол - фитонутриент, содержащийся в овощах семейства крестоцветных, обладающим противоопухолевой активностью. В биохимических исследованиях установлено, что Индинол препятствует образованию 16 -гидроксистерона, блокирует проведение сигналов в опухолевые клетки, которые побуждают ее к активному делению, и обладает свойством индуцировать в опухолевых клетках процессы апоптоза . В августе 2010 года компанией ЗАО «МираксБиоФарма» было получено регистрационное удостоверение лекарственного средства № ЛСР 008336/10 на субстанцию Индинола, индолкарбинол.
Возможность на основе современных методологий обозначить роль метаболического синдрома позволила нам изучить влияние Индинола на уровень экспрессии метаболитов эстрогенов, и попытаться расширить представление о подходах к предупреждению и лечению опухолей молочной железы.
Цель работы.
Изучить роль метаболического синдрома у больных раком молочной железы, оценить изменение экспрессии метаболитов эстрогенов (16-ОН и 2-ОН) и возможности их коррекции.
Задачи исследования:
1. Изучить уровень экспрессии метаболитов эстрогенов (16 -ОН/2-ОН) у больных раком молочной железы и в контрольной группе.
2. Изучить особенности экспрессии метаболитов эстрогенов в зависимости от индекса массы тела в группе больных раком молочной железы.
3. Изучить особенности экспрессии метаболитов эстрогенов в группе больных с гормонозависимым и гормононезависимым раком молочной железы.
4. Изучить изменение уровня метаболитов эстрогенов у больных раком молочной железы при метаболическом синдроме.
5. Сформировать рекомендации по профилактике и лечению рака молочной железы с учетом особенностей экспрессии метаболитов эстрогенов препаратом Индинол.
Научная новизна.
Впервые проведены исследования, направленные на изучение уровня метаболитов эстрогенов (16-ОН/2-ОН) и эстрогеновых рецепторов (методом полимеразной цепной реакции в «режиме реального времени» с предварительной реакцией обратной транскрипции (ОТ-ПЦР)) при раке молочной железы как факторов, играющих роль в развитии данного заболевания. Полученные данные позволяют более точно обозначить наиболее важные моменты в профилактике и лечении рака молочной железы.
Практическая значимость.
Одним из важных, патогенетически обоснованных направлений в профилактике рака молочной железы является необходимость определения метаболитов эстрогенов (16-ОН/2-ОН), как одного из методов обследования, и ранняя коррекция метаболических нарушений (контроль индекса массы тела, целенаправленное использование антиметаболитов).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. При всех вариантах (гормонзависимого и гормоннезависимого) рака молочной железы отмечен низкий коэффициент соотношений метаболитов (2-ОН/16а-ОН)
2. Одним из мощных патогенетически обоснованных направлений профилактики рака молочной железы и его рецидивов может стать коррекция коэффициента соотношения метаболитов (2-ОН/16а-ОН).
Внедрение результатов работы. ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно - практической конференции ФГУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития России 20 июня 2011 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает в себя 182 источников из которых 56 отечественных и 126 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 9 таблицами, 22 диаграммами, и 1 рисунком.
