Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы тройной негативный рак молочной железы 9
Глава 2. Характеристика материала и методов исследования 37
Глава 3. Клинические особенности тройногонегативного рака молочной железы 42
Глава 4. Морфологическая и иммунофенотипическая характеристика тройного Негативного рака молочной железы 58
Глава 5. Состояние генов рецептора эпидермального фактора роста, топоизомеразы 2а и птен и хромосом 7, 10 и 17 в тройном негативном раке молочной железы 73
Заключение 96
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список литературы 1
- Характеристика материала и методов исследования
- Клинические особенности тройногонегативного рака молочной железы
- Морфологическая и иммунофенотипическая характеристика тройного Негативного рака молочной железы
- Состояние генов рецептора эпидермального фактора роста, топоизомеразы 2а и птен и хромосом 7, 10 и 17 в тройном негативном раке молочной железы
Введение к работе
Актуальность темы Рак молочной железы является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у женщин во всем мире. В структуре онкологической заболеваемости у женщин РМЖ занимает 1-е место и частота его неуклонно растет. В 2007 г. в России зарегистрированы 51865 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2002 г. прирост составил 13,1 % [Давыдов М.И. , Аксель Е.М. 2009].
Результаты лечения РМЖ зависят от множества разнообразных факторов и варьируют в широком диапазоне временных интервалов.
Исследования последних лет с применением достижений молекулярной биологии, в целом, и молекулярной патологии, в частности, значительно расширили спектр методических возможностей онкологов и позволили установить тесную связь между экспрессией большой группы генов и особенностями клинического течения РМЖ.
В конце девяностых годов прошлого века в группе раков молочной железы были выделены опухоли, в которых не обнаруживаются рецепторы эстрогенов, прогестерона и не наблюдается амплификация гена Her2/neu, - так называемый «тройной негативный» РМЖ (ТНРМЖ) [. и соавт. 2008].
ТНРМЖ составляют примерно 15% всех инвазивных РМЖ, достигает больших размеров и имеет в целом плохой прогноз [Tischkowitz M. и соавт. 2007]. Больные ТНРМЖ мало чувствительны к химиотерапии, за исключением препаратов платины [. и соавт. 2007].
На практике введение в ежедневную клиническую жизнь понятия ТНРМЖ осложнилось тем обстоятельством, что в эту группу РМЖ оказались включенными раки разной традиционно принятой морфологии и иммунофенотипа. Значительную долю среди этих новообразования занимают так называемые базалоидные раки. Взаимоотношение трех отрицательных параметров и морфологии РМЖ является неясным фактором, требующим безотлагательного уточнения.
Вышеприведенные данные свидетельствуют о чрезвычайной актуальности изучения клинических особенностей и ряда других структурных и молекулярных параметров ТНРМЖ.
Цель работы: Установление клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей ТНРМЖ.
Задачи исследования :
-
Определить принадлежность опухолей к группе тройного негативного рака молочной железы с помощью иммуногистохимических и in situ флуоресцентных методов.
-
Определить в опухолевой ткани ТНРМЖ частоту разных иммунофенотипов (базального и люминального).
-
Изучить состояние рецепторов андрогенов в ТНРМЖ.
-
Установить особенности экспрессии и геномных нарушений гена ПТЭН у больных ТНРМЖ .
-
Изучить состояние генов рецептора эпидермального фактора роста и топоизомеразы 2А в клетках ТНРМЖ .
-
Установить возможное прогностическое значение анеусомии хромосом 7,10 и 17 при ТНРМЖ .
-
Выявить корреляции между указанными параметрами и особенностями клинического течение ТНРМЖ .
Научная новизна исследования: впервые в отечественной литературе дана детальная клинико-морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика тройного негативного рака молочной железы. Вскрыта тенденция ТНРМЖ к выраженным семейно-наследственным опухолевым поражениям. Показано, что базалоидный фенотип ТНРМЖ во многом определяет особенности его клинического течения, но является количественно неоднородным, меняющимся в широком диапазоне иммунофенотипичесих характеристик. Впервые в мировой литературе показано, что отсутствие амплификации Her2/neu может возникнуть на разных этапах болезни, и не является результатом герминальной мутации; что дольковый рак молочной железы, в отличие от других гистогенетических вариантов, входящих в группу ТНРМЖ, экспрессирует продукт гена ПТЕН. В работе показано, что отсутствие экспрессии продукта гена ПТЕН в клетках ТНРМЖ не всегда ассоциировано с делецией в области расположения этого гена на длинном плече хромосомы 10. Наряду с амплификацией гена РЭФР в клетках ТНРМЖ наблюдаются явления делеции этого гена.
Практическая ценность работы: полученные автором данные являются важным подспорьем для правильной верификации диагноза РМЖ, для классификации РМЖ по определенному фенотипу, и установления прогноза, определяющими выбор правильной тактики лечения с использованием таргетной терапии. Обнаруженная выраженная тенденция к семейно-наследственному типу возникновения опухолей может быть использована для медико-генетических консультаций с целью раннего выявления разных злокачественных заболеваний в этой популяции больных.
Характеристика материала и методов исследования
«Тройной негативный» рак молочной железы ( ТНРМЖ) - это опухоль, в которой не экспрессируются рецепторы стероидных половых гормонов ( эстрогена и прогестерона) и отсутствует амплификация гена Her2/neu. Выделение этой нозологической единицы произошло в последние годы и во многом было обусловлено широким применением в клинике Герцептина (Trastuzumab), моноклонального антитела против экстрацеллюлярного сегмента рецептора Her2/neu, приводящего к остановке клеточного цикла в фазе G1 и снижению пролиферации. Процесс формирования понятия ТНРМЖ шел постепенно и начался в конце девяностых годов прошлого столетия в работах Perou, Sotiriou и других исследователей [107,131].
Своеобразие этой разновидности рака молочной железы (РМЖ), послужившее основанием для интенсивных исследований [12,66,78] привело к переосмыслению ряда принципиально важных вопросов и изучению новых аспектов генеза рака молочной железы. ТНРМЖ составляет по данным разных авторов от 11% [38], 14% [97] , до 17 %[26] и 22% [54] всех гистологических вариантов рака этого органа. Правда, частота ТНРМЖ во многом зависит от того, каких пороговых значений экспрессии рецепторов эстрогенов придерживаются исследователи. До сих пор нет единого мнения , что считать эстроген положительными опухолями - новообразования, в которых при иммуногистохимическом исследовании положительно окрашивается 10% [16,63] , 5% [12] или даже 1% [68] ядер , повидимому, из-за отсутствия сколь -либо рационального обоснования пороговых значений частоты клеток, дающих положительную иммуногистохимическую реакцию на рецепторы эстрогенов. Встречается ТНРМЖ преимущественно у молодых больных и больных пременопаузального периода. ТНРМЖ характерен для определенных этнических групп. Так, в США этой разновидностью РМЖ болеют чаще афроамериканцы и женщины испанского происхождения. [29]. Morris G и соавторы [89] ,сравнив частоту ТНРМЖ у афроамериканцев и больных белой расы, нашли, соответственно ,частоту 20,8% и 10,4%. Однако, по целому ряду клинических параметров ТНРМЖ в других этнических группах (за пределами США) имеет свои особенности. Например ,по данным китайских авторов больные ТНРМЖ, проживающие на юге Китая, составляют около 25% всех РМЖ в этой стране , характеризуются выраженной семейностью поражения [107] и плохим прогнозом, в то время как Yin W. и соавторы [158] исследовав популяцию больных ТНРМЖ в другой части Китая (Шанхай), пришли к выводу о более благоприятном, чем у пациентов из западных стран, прогнозе заболевания.
Есть попытка связать частоту ТНРМЖ с экологическими параметрами. По некоторым источникам [80] среди больных ТНРМЖ преобладают жители индустриально развитых областей и городов, однако убедительной и всесторонней эпидемиологической проверке эти сведения не подвергались, и поэтому кажутся малообоснованными.
Также безрезультатными оказались попытки связать развитие ТНРМЖ с какими нибудь антропометрическими факторами. Проводя две серии исследований больных РМЖ , в каждой их которых были пациенты ТНРМЖ, Phipps и соавторы [108,109] лишь предположили слабо выраженную зависимость ТНРМЖ от избыточного веса .
ТНРМЖ клинически характеризуется вовлечением больных до 40 лет. [12], крупными опухолевыми узлами, высокими индексами микроскопических параметров пролиферативной активности, используемых для оценки злокачественности процесса. Средний индекс КІ67 -46%) (разброс отЮ-90%) [73]. Выживаемость как общая, так и 5-летняя больных ТНР ниже, чем у больных с положительными рецепторами эстрогенов и прогестерона и амплификацией Her2/neu [160]. Удельный вес больных с I стадией процесса в группе ТНРМЖ крайне низкий [44].Общая выживаемость больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг составило 26 месяцев против 49 месяцев у РМЖ других подгрупп, также с развитием метастазов в головной мозг. [54]. Аналогичные данные получили и другие авторы [91]. Одинаково трактуется в литературе вопрос о частоте регионарных метастазов при ТНРМЖ. Van Castler и соавторы [145] считают наличие метастазов в подмышечных лимфатических узлах убедительной более частой находкой при ТНРМЖ (56,2%), чем у больных с положительными параметрами экспрессии рецепторов и амплификацией гена Her2/neu (35,7%). Такие же результаты публикуют и другие исследователи [160].
Некоторая специфика вырисовывается при анализе характера отдаленного метастазирования у больных ТНРМЖ. Если риск развития метастазов в легкие и печень у больных ТНРМЖ выше по сравнению с другими вариантами РМЖ, 4,41 и 2,13, соответственно [160], особенно в первый пятилетний период, то частота костных метастазов у этих двух групп ничем не отличается - показатель риска 0.8 [38]. Особый интерес вызывает динамика развития метастазов за определенные интервалы времени наблюдения. Так, например, по некоторым данным у больных ТНРМЖ вероятность развития отдаленных метастазов и наступления смертельного исхода в первые 5 лет после постановки диагноза в четыре раза повышена [38,59]. При этом больные ТНРМЖ не отличаются от других больных по частоте локо-регионарных рецидивов [49].
В литературе имеются данные о попытках найти патогномоничные признаки ТНРМЖ при использовании инструментальных способов диагностики РМЖ. Так, Yang W и соавторы [155] проанализировали маммограммы 198 пременопаузальных больных РМЖ за 1999-2005 гг. Маммографическая плотность была одинаковой для всех вариантов опухолей; 38 больных ТНРМЖ реже содержали кальцификаты. Признаки наличия ассоциированного неинвазивного внутрипротокового рака in situ гораздо реже выявлялся вокруг ТНРМЖ. Последний факт авторы расценивают как доказательство быстрых темпов карциногенеза при ТЫРМЖ с минимально выраженными предраковыми структурами.
Chen и соавторы [27, 28] использовали МРТ для мониторирования эффекта неоадъювантной химиотерапии РМЖ. Изучив параллельно с МРТ изображением степень лекарственного патоморфоза в послеоперационных препаратах 29 больных, они пришли к выводу, что при динамических МРТ исследованиях ТНРМЖ можно с большой достоверностью устанавливать характер ответа опухоли на проводимое лечение и рекомендуют использование МРТ для контроля в процессе химиотерапии.
Basu S и соавторы [11] исследовали 88 больных РМЖ (из них 29 ТНРМЖ) методом позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтор-18/фтордеоксиглюкозы. Средние уровни ее включения были гораздо выше у больных с ТНРМЖ, чем при других вариантах РМЖ. Более того, по данным этих же авторов существует даже параллелизм между скоростью включения метки и степенью гистологической дифференцировки новообразованной ткани. Правда при этом они оговариваются, что указанная закономерность более рельефно выявляется у больных со II стадией, предполагая, что важное значение при этом имеет размер опухоли с пограничным значением не менее 2 см.
Клинические особенности тройногонегативного рака молочной железы
Мало специфическими нам кажутся данные акушерского анамнеза этих больных. Мы не отметили тенденцию к патологическим менархе. У большинства больных (80 пациенток, 90,1%) менархе наступили в возрасте 13-14 лет. Самые ранние были у пациенток в 12 лет, самые поздние в 15 лет.
Первичным бесплодием страдала одна больная. Остальные 87 больных в большинстве своем имели разное количество беременностей , часть которых прерывалась медицинским абортом. Максимальное число беременностей 12-14-16 ( соответственно число абортов 10-12.) У остальных 36 больных было по 1 родам, у 34- по 2 родов , а у 9 больных 3 и более родов. Какой либо врожденной патологии у детей по имеющимся сведениям не отмечено. У одной больной было сочетание ТРМЖ и беременности (31 неделя). Больную родоразрешили путем Кесарева сечения с последующим проведением специального лечения. Только у двух больных в анамнезе отмечен лактационный мастит - у одной в той молочной железе, в которой впоследствии развился рак , у другой -с противоположной стороны.
Одна пациентка за 12 лет до появления клинических признаков ТРМЖ принимала гормональную терапию (парладол) из-за выделений из соска при наличии узла в молочной железе, не верифицированного к моменту проведения гормонотерапии. В какой мере факт приема гормонов способствовал малигнизации предшествующего процесса или возникновению рака de novo по одному этому наблюдению судить трудно, хотя теоретически парладол (бромкриптин) имеет непосредственное отношение к метаболизму пролактина и пролиферативной активности эпителия молочной железы. У остальных пациенток приема стероидных половых гормонов в терапевтических целях не отмечено, хотя в анамнезе многих больных ТРМЖ отмечаются расстройства, косвенно свидетельствующие об определенном гормональном дисбалансе, правда в целом мало отличающиеся по частоте от таковых при других вариантах РМЖ. 5 больных имели миому матки, причем одна пациентка 82 лет наблюдалась в течение 35 лет по поводу медленно растущей миомы, достигшей значительных размеров и удаленной в возрасте 52 лет. Отмечены по одному случаю эндометриоза, кисты яичника (документации о строении кист, удаленных хирургическим путем у 5 больных по данным историй болезни, утеряны). Еще у одной больной в анамнезе имелся малоинформативный диагноз: апоплексия яичника в возрасте 11 лет. У двух больных отмечалась патология щитовидной железы: гипотиреоз на фоне длительно протекающего (25 лет) хронического тиреоидита у пациентки 69 лет и узловой зоб у другой больной, по поводу которого она в течение 4 лет получала L -тироксин.
Определенным нарушением дисгормонального типа следует повидимому отнести ожирение второй степени у одной больной.
Из других заболеваний отметим по одному наблюдению фибролипомы мягких тканей бедра, фибромы анальной области, удаленной за 5 лет до РМЖ, фиброаденомы, удаленной 26 лет тому назад из той же молочной железы, активный туберкулез и тревожно-депрессивный синдром по одной пациентке. Из сочетаннои опухолевой патологии злокачественного характера следует указать на 2 наблюдения. Одна больная в 1986 г. была оперирована по поводу рака сигмовидной кишки, а в РОНЦ поступила через 20 лет - в 2006 году по поводу РМЖ, развившегося на фоне отсутствия проявлений рака кишки.
Особый интерес представляла другая пациентка. Больная 59 лет была прооперирована по поводу ТНРМЖ в Российском Онкологическом Центре. Уже к моменту операции у нее было обнаружено объемное образование в верхней доле правого легкого, которое первоначально было расценено как метастаз РМЖ, однако тщательное рентгенологическое исследование свидетельствовало в пользу первично-множественного опухолевого поражения и, поэтому, больная подверглась хирургическому вмешательству в объеме лобэктомии спустя 3 месяца после мастэктомии. Опухоль легкого оказалась бронхиолоальвеолярным раком, верифицированным с помощью иммуногистохимических методов исследования. Редкость указанного наблюдения заключается в быстром темпе роста этой разновидности рака легкого, обычно развивающегося медленно и торпидно. О сроках же роста можно было судить по динамическому анализу ряда рентгенограмм произведенных на разных сроках течения болезни.
Изучение наследственности с точки зрения онкологических заболеваний дало следующие результаты. Случаи семейного рака молочной железы отмечались в 11 ( 12,5%) наблюдениях. У трех пациенток РМЖ болели матери, причем у одной пациентки мать страдала двусторонним РМЖ. У двух пациенток РМЖ документирован у бабушек с материнской стороны, причем у одной пациентки РМЖ болела и мать и бабушка. В шести случаях РМЖ отмечен у тетей больных, в трех случаях родные сестры матери, а в 3 остальных - родные сестры отца.
Отягощен был и онкогинекологический анамнез. У двух пациенток матери страдали раком эндометрия , причем одна из них отмечена выше, поскольку страдала первично множественным раком - РМЖ и раком эндометрия. В трех наблюдениях раком эндометрия болели тети и двоюродная сестра больных.
Морфологическая и иммунофенотипическая характеристика тройного Негативного рака молочной железы
В целом экспрессия ЦК 5/6 имеет мало интенсивный характер, гнездное распространение и только в 25% случаев сочетается с положительной экспрессией виментина. Все раки, клетки которых дают положительную иммуногистохимическую реакцию на ЦК5/6 также являются опухолями низкой степени дифференцировки (G3), лишь только в двух случаях мы видели нерезко положительную реакцию в опухолях умеренной (G2) степени гистологической злокачественности, в одном представленном преимущественно внутрипротоковым компонентом протокового рака.
Цитокератины группы 17 (ЦК 17) проявили практически идентичное ЦК5/6 и особенно ЦК 14 распределение по всем группам опухолей. Лишь только в единичных наблюдениях мы отметили отличный от указанных цитокератинов фенотип по ЦК 17.
Наконец, последний общепризнанный маркер базалоидной (миоэпителиальной) дифференцировки рбЗ (рис. 4е, 6д) оказался мало информативным по ряду причин. Во-первых, он экспрессируется значительно реже других маркеров. Мы наблюдали положительную иммуногистохимическую реакцию на рбЗ всего лишь у 10 больных. Во-вторых, число клеток дающих эту реакцию не превышает 1-2%. Только у одной больной мы насчитали около 3% положительно окрашенных ядер. И, наконец, сама окраска по интенсивности низкая. Бросается в глаза некоторое своеобразие пространственного расположения клеток, дающих положительную реакцию на рбЗ. Они всегда группируются по периферии клеточных агломератов, по краям цугов, желез, создавая впечатление базального слоя, хотя по существу многие из названных структур не являются стратифицированными. Из-за небольшого числа рбЗ положительных опухолей провести параллелей между этой группой опухолей и с новообразованиями разных фенотипов трудно, хотя создается впечатление, что все же в этой группе новообразований преобладают опухоли с высокой гистологической степенью злокачественности.
Мы попытались сгруппировать больных ТНРМЖ по разным фенотипам и получили следующие результаты: Фенотип Вим+, р63+, ЦК5/6 +, ЦК 14+ оказался у четырех больных, и то р63+, ЦК5/6 клетки определялись в небольшом количестве. Шесть пациенток вошли в группу, представленную фенотипом р63+, ЦК5/6+, ЦК 14+. Одна больная из этой группы имела медуллярный рак с лимфоидной стромой, остальные относились к протоковому инфильтративному раку 2-3 степени злокачественности. Шесть больных имели фенотип Вим+, ЦК5/6+, ЦК 14+. Гистологически две опухоли этой группы соответствовали метапластическому раку с плоскоклеточной, хондроидной метаплазией, а остальные - протоковому инфильтративному раку 2-3 степени злокачественности.
Пять больных характеризовались фенотипом ЦК5/6+ и ЦК 14+. Микроскопическая структура опухолей с указанным фенотипом более всего напоминала базалоидные раки молочной железы. Наиболее многочисленной была группа больных, представленных иммунофенотипом ЦК14+ (23 больных). При этом следует заметить, что интенсивность самой реакции и ее распространенность часто не выходила за пределы 1+ (у 7 больных) и иногда сочеталась с фокально положительной без базального фенотипа с базальным фенотипом реакцией на виментин (11 больных). Микроскопическое строение опухолей этой группы соответствовало протоковым ракам 2-3 степени злокачественности. Лишь у одной больной выявлена опухоль комбинированного строения - протоково/дольковый рак.
Всего лишь 5 больных имели фенотип ЦК 5/6 + также в сочетании с мелкими фокусами Вим+ у трех из них. Все пять опухолей имели строение протоковых раков высокой гистологической степени злокачественности, представленных солидными структурами.
У 21 больной мы не смогли обнаружить ни одной положительной реакции на маркеры базального фенотипа. Микроскопически эти опухоли представляли собой гетерогенную группу. Большинство из них имело строение протоковых раков, однако встречались и опухоли с микроскопическими структурами дольковых и даже медуллярных раков с лимфоидной стромой.
Состояние генов рецептора эпидермального фактора роста, топоизомеразы 2а и птен и хромосом 7, 10 и 17 в тройном негативном раке молочной железы
Некоторую путаницу вносит термин «базалоидный рак» поскольку семантическое значение этого термина в литературе однозначно не разъяснено. По этой причине часто практические патологоанатомы при установлении этого диагноза стараются исходить из формально морфологических признаков. В самом же деле диагноз «базалоидный рак» молочной железы предполагает присутствие в опухоли определенного иммунофенотипа. С позиций экспрессии в клетках того или иного варианта рака молочной железы цитокератинов, свойственных эпителию базального слоя нормальных железистых структур этого органа, исходил и Dairkee, который впервые ввел это понятие в патоморфологию применительно к молочной железе [36].
В дальнейшем, исследователи не всегда дискриминировали этот термин от чисто микроскопического понятия базалоидности, что создавало некоторую неясность. В самом деле, среди указанного варианта рака молочной железы (ТНРМЖ) есть опухоли, представленные мелкими клетками, строящими структуры напоминающие базальноклеточные, низкодифференцированные раки. Однако, как это уже было сказано выше, в этой же группе есть опухоли, также экспрессирующие «базалоидные» антигены, но принадлежащие протоковому, дольковому, апокринному и другим ракам молочной железы. [78] Таким образом, «базалоидность» оказывается чисто иммунофенотипическим понятием. Если мы принимаем правомочность использования такого, по существу не морфологического, термина, то должны прояснить два аспекта проблемы: теоретический и чисто диагностический. Теоретически объяснение существования такой группы опухолей вполне возможно. [35,66] Логичным будет предположение о том, что любая эпителиальная опухоль молочной железы в той или иной степени может экспрессировать антигены свойственные эмбриональным, камбиальным элементам этого органа. Тем более, что хорошо доказано наличие базального иммунофенотипа в эмбриональных предшественниках эпителия молочной железы [66]. С другой же стороны, как установить эту степень, диапазон возможного разброса маркеров базалоидности в ежедневной практике, что составляет сущность второго, практического аспекта проблемы,- задача очень непростая. В самом деле, сегодня в литературе нет никаких общепринятых параметров какую опухоль относить к базалоидному раку - 80% клеток которой экспрессируют СК 14, СК5/6, а 4% рбЗ, или (и) рак, содержащий СК14 и СК17 положительных клеток в 6% клеточной популяции? Это задача будущего. На наш взгляд, для решения этого вопроса необходимо запланировать и провести совместное клинико-морфологическое исследование прогностического значения иммунофенотипа ТНРМЖ и установить конкретные количественные параметры, характеризующие разброс иммунофенотипических особенностей этих опухолей и тем самым очертить рамки этой новой нозологии для последующего адекватного лечения больных РМЖ.
Некая абсолютизация идеи причинного значения первичных геномных нарушений в генезе базалоидного фенотипа рака этого органа привело к тому, что из поля зрения исследователей исчез такой как мощный параметр как эпигенетичекий фактор, за которым сохранилось только общее значение. Тем временем в очень интересной работе Benbrahim показали, что эти факторы могут влиять и на морфологический и функциональный фенотип новообразованной ткани. Например, выяснилось, что ионы кадмия в низкой концентрации в условиях эксперимента приводят малигнизации эпителия молочной железы с формированием опухолей с микроскопическими, иммунофенотипическими и генетическими характеристиками базалоидного рака этого органа [13]. И, наконец появившаяся недавно статья Laakso М. и соавторов дала новый импульс разработкам в области иммунофенотипа РМЖ. Авторы описали опухоли, имеющие фенотип представленный и базальными и люминальными иммуномаркерами - «базолюминальные раки»[70]. Если эти данные подтвердятся, то можно выстроить концепцию по которой дефинитивный фенотип РМЖ является результатом динамически протекающего процесса экспрессии генов, приводящего у каждого конкретного индивидума формированию определенной совокупности признаков, среди которых базалоидный тип является одной из разновидностей, способной трансформироваться на разных этапах болезни в другой фенотип (с наличием или отсутствием рецепторов стероидных половых гормонов и Her2/neu).
Результаты, которые мы получили при изучении функции генов РЭФР и ТОП2А, на данном этапе состояния проработки вопроса мало приложимы к клинической практике. В литературе выявляется две тенденции траковки результатов исследований названных генов. С одной стороны, идет однозначная переоценка их гипер-или гипоэкспресси, но с другой стороны намечается на наш взгляд более правомерная тенденция рассматривать изменения в структуре этих генов в связи с изменениями хромосом, на которых они локализуются [85,157]
Похожие диссертации на Тройной негативный рак молочной железы ( клинико-биологические особенности)
![Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс]](/i/i/4607/176829.png "Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс] Мельников Алексей Александрович")
