Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Биоаминергические механизмы нейрогуморальной регуляции и их связь с иммунной системой 10
1.2. Роль биогенных аминов в опухолевом процессе и при проведении химиотерапии .' 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Характеристика серии исследований и экспериментальных групп 34
2.2. Схемы проведения медикаментозного воздействия 36
2.3. Оценка противоопухолевой эффективности и токсичности различных вариантов экспериментальной химиотерапии у крыс с саркомой 45 37
2.4. Биохимические методы исследования 39
2.5. Математическая обработка результатов 42
Глава 3. Изменение спектра биогенных аминов в органах иммунной и неироэндокриннои систем у интактных крыс при разных способах введения циклофосфана 46
3.1. Содержание биогенных аминов в органах иммунной и неироэндокриннои систем у интактных крыс после системного введения циклофосфана 46
3.2. Содержание биогенных аминов в органах иммунной и неироэндокриннои систем у интактных крыс после введения циклофосфана методом экспериментальной аутогемохимиотерапии 55
3.3. Сравнительный анализ изменений биогенных аминов в органах иммунной и неироэндокриннои систем у интактных крыс после введения циклофосфана двумя методами 64
Глава 4. Характеристика спектра биогенных аминов в иммунокомпетентных, в нейроэндокринных органах и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 82
Глава 5. Особенности изменений спектра биогенных аминов в иммуннокомпетентных, неироэндокринных органах и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 при различных способах экпериментальной химиотерапии циклофосфаном 97
5.1. Оценка противоопухолевой эффективности и оценка степени токсичности различных вариантов экспериментальной химиотерапии у крыс с саркомой 45 97
5.2. Содержание биогенных аминов в органах иммунной, нейроэндокринной систем и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 после проведения системной химиотерапии циклофосфаном 100
5.3. Содержание биогенных аминов в органах иммунной, нейроэндокринной систем и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 после проведения аутогемо-химиотерапии циклофосфаном 110
5.4. Сравнительный анализ изменений биогенных аминов в органах
иммунной, нейроэндокринной систем и опухолевой ткани у крыс с саркомой
45 после проведения химиотерапии циклофосфаном двумя
способами 121
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 148
ВЫВОДЫ 180
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 183
- Биоаминергические механизмы нейрогуморальной регуляции и их связь с иммунной системой
- Оценка противоопухолевой эффективности и токсичности различных вариантов экспериментальной химиотерапии у крыс с саркомой
- Содержание биогенных аминов в органах иммунной и неироэндокриннои систем у интактных крыс после системного введения циклофосфана
- Оценка противоопухолевой эффективности и оценка степени токсичности различных вариантов экспериментальной химиотерапии у крыс с саркомой
Введение к работе
Актуальность работы. Химиотерапия является одним из перспективных и быстро развивающихся разделов современной онкологии. Однако наряду с видимыми преимуществами данного метода лечения имеются ^ и существенные недостатки - развитие побочных эффектов, связанных с цитотоксиче-ским действием противоопухолевых препаратов на другие ткани организма, приводящие к иммунодепрессии, уменьшению антибластомного эффекта, опасности возникновения, рецидивов и метастазирования; которые и определяют в конечном итоге исход заболевания.
С целью уменьшения побочного токсического влияния противоопухолевых химиопрепаратов успешно используются различные схемы введения цитостатиков на-аутосредах организма, в частности, метод аутогемохимиоте-рапии, предложенный академиком РАН и РАМН, профессором Сидоренко Ю.С. (Сидоренко» Ю. С, 1982; Сидоренко Ю. С, Бордюшков Ю: Й-., 1996). Данные о преимуществе АГХТ получены в клинике при. раке различной локализации (Долматова О:- К., 1995; Малейко М. Л., 1998; Айрапетов К. Г., 2002; Черникова Н. В., 2004; Зинькович С. А., 2005 и другие). В экспериментальных и клинических исследованиях было установлено, что проведение АГХТ оказывает меньшее цитотоксическое действие на костный мозг, тимус, селезенку, сопровождается' нормализацией процессов перекисного окисления липидов и структурных показателей мембран клеток крови, иммунного статуса, глюко-кортикоидной функции коры надпочечников (Горло Е. И., 2000; Солдаткина Н. В., 2000; Златник Е. Ю., 2003; Передреева Л. В., 2005; Зинькович С. А., 2005; Горошинская И. А. исоавт., 2006):
Известно, что иммунологическая защита организма как часть общего механизма поддержания гомеостаза находится под регулирующим влиянием нейрогуморальных факторов, причем нейрогуморальные сдвиги опережают в своем развитии формирование иммунного ответа (Корнева Е. А. 1984; Корне-ва Е. А. и соавт., 1988). В литературе накоплен большой материал о-важной
роли БА в опухолевом процессе и проводимой противоопухолевой терапии. В клинических исследованиях было выявлено изменение содержания БА в крови, моче и опухолевой ткани при развитии перстневидно - клеточного рака желудка, рака ободочной кишки, молочной железы, наружных половых орга-нов у женщин, кожи, мочевого пузыря, легкого, солидных злокачественных новообразованиях у детей и подростков, церебральных метастазов (Задерин В. П., 2000; Неродо Г. А. и соавт., 2001; Максимов Г. К. и соавт., 2002; Макарова К. В., 2003; Нестерова Н. А., 2004; Козлова М. Б. и соавт., 2004; Дмитренко А. П., 2004; Зинькович С. А., 2004; Айрапетов К. Г. и соавт., 2007; Джабаров Ф. Р., 2008). В эксперименте были исследованы моноаминергические механизмы мозга при росте саркомы 45 у крыс (Кучерова Т. И., 2002).
Однако, несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза опухолевой болезни, остаются неизученными системные изменения баланса БА, в частности, в нейроэндокрино - иммунной системе и их роль в обеспечении-противоопухолевой резистентности при проведении разных схем антибла-стомной химиотерапии, что и определило цель,и задачи настоящего исследования.
Цель исследования; Оценить влияние различных способов введения циклофосфана на состояние аминергических регуляторных систем организма при опухолевом процессе.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить содержание биогенных аминов различных классов в нейро
эндокрино - иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45.
2. Провести сравнительный анализ реактивных сдвигов биогенных
аминов в нейроэндокринных и иммунокомпетентных органах интактных крыс
при разных методах введения циклофосфана.
3. Изучить содержание биогенных аминов различных классово нейроэндокрино - иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45
7 после проведения системной и экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном.
4. Провести сравнительный анализ реактивных сдвигов биогенных аминов в неироэндокрино - иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 при системной и экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном.
Научная новизна работы определяется:
Комплексным подходом, включающим сравнительный анализ органо - системных изменений биогенных аминов в аппарате биологической, защиты и адаптации при онкопатологии и её химиотерапевтической коррекции. В частности, установлено, что опухолевый процесс у крыс с С-45 сопровождается дезинтеграцией аминергических систем, как на уровне отдельных составляющих функциональных элементов, так и на межсистемном уровне, что проявляется: диссоциацией между нейромедиаторным и гормональным звеном симпато - адреналовой. системы, диссоциацией-между нейроэндокринным и иммунным серотонинергическим звеном; дисбалансом стресс - реализующих и стресс - лимитирующих биоаминовых компонентов, тенденцией к органной гипогистаминергии.
Впервые описаны особенности биоаминергических реакций в нейроэндок-ринньгх и иммунокомпетентных органах интактных крыс и крыс с С-45- при разных методах введения циклофосфана: при системном введении циклофос-фана на физ. растворе или при проведении экспериментальной аутогемохимиотерапии.
При. системной химиотерапии циклофосфаном выявлен более выраженный дестабилизирующий стрессогенный эффект с центральной недостаточностью стресс - лимитирующих компонентов, «перенапряжением» надпочечникового катехоламиногенеза, высоким уровнем гиперкатехоламинемии, «адренализа-цией» органов, высокой амплитудой редуктивных сдвигов биогенных аминов в кишечнике и легких.
8 4. Впервые показана эффективность экспериментальной аутогемохи-миотерапии в компенсации дисбаланса биогенных аминов в нейроэндокрино -иммунной системе у крыс с саркомой 45.
Научная и практическая,значимость работы. Работа имеет, прежде всего, теоретическое значение. Установленные в работе научные факты расширяют современные представления о роли аминергических механизмов в патогенезе дизрегуляторных расстройств при опухолевом процессе и в формировании противоопухолевых эффектов при проведении химиотерапии в различных вариантах и демонстрируют преимущество использования аутобиос-ред при терапии злокачественных новообразований. Результаты исследования могут оказаться полезными в клинической практике, поскольку конкретизируют представления о реактивности аминергических структур в условиях системной и аутогемохимиотерапии и намечают пути коррекции обмена биогенных аминов в условиях этих видов химиотерапии. Полученные данные могут быть использованы при чтении лекций студентам медицинских вузов и в программах постдипломного образования по курсам онкологии, патофизиологии и фармакологии.
Апробация работы. Некоторые материалы и положения диссертации были доложены на научно - практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)», Ростов-на-Дону, 2006. Апробация диссертации состоялась 29. 05. 2008 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно - исследовательского онкологического института.
Публикации по теме работы: Результаты исследования отражены в 7 публикациях, в том числе, 1 статья в издании, рекомендованном ВАК для публикации материалов кандидатской диссертации.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 216 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 237 отечественных и 111 зарубежных источников, содержит 41 таблицу и 20 рисунков.
Основные положения, выносимые на защиту:
Важным механизмом нейроэндокрино - иммунной дисфункции при опухолевом процессе является дезинтеграция аминергического контура регуляции, формирующаяся на основе органо - системного дисбаланса биогенных аминов.
Метод экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном характеризуется более выраженными, по сравнению с системным методом, явлениями' компенсации аминергического дисбаланса в нейроэндокринных и иммунокомпетентных органах крыс - опухоленосителей с ослаблением ведущих тенденций системной дезинтеграции аминергических механизмов. Одним из факторов антибластомного действия экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном является усиление стресс -реализующего биоаминового компонента в ткани саркомы 45 в результате редукции стресс - лимитирующего дофаминового компонента и гипернорадреналинового сдвига.
Биоаминергические механизмы нейрогуморальной регуляции и их связь с иммунной системой
В настоящее время не вызывает сомнения, что нервная, эндокринная и иммунная системы образуют единый механизм поддержания гомеостаза в организме. Иммунная и нервная система очень похожи: обе состоят из большого количества фенотипически различных клеток, объединенных в сложные сети, между которыми устанавливаются тесные взаимодействия, регулируемые по принципу прямой и обратной связей, путем взаимодействия сигнальных молекул каждой из них с рецепторами клеток (Акмаев И. Г., 1997; Акмаев И. Г. и соавт., 2003; Blaloc J. Е., 1988, 1994; Sanders V.M., 2006; Kin N: W. et al., 2006).
Система БА является одним из факторов нейрогуморального контроля иммунологических процессов. Она обеспечивает интенсивность иммунного ответа, не касаясь его специфичности, и участвует в деятельности иммунной, системы при целом ряде заболеваний (Девойно Л. В. и соавт., 1993; Qui Y. et al., 1996; Gioyambattista A. et al, 2000; Kohm A. et al., 2001; Callahan T.A. et al., 2002; De Laurentiis A. et al., 2002; Deng J. et al., 2004; Cohen M. et al., 2005; Bellinger D.L. et al., 2005; Sepiashvili R.I. et al., 2005; Guijarro A. et al., 2006).
Катехоламины - гормоны и медиаторы симпато - адреналовой-системы - играют важную роль в организме: механизмах кроветворения (Смирнова И. Б. и соавт., 1989; Гольдберг Е. Д. и соавт., 2000), регулируют геном клеток, за счет способности изменять процессы трансляции, транскрипции и репликации (Божко Г. X., 1985), оказывают действие на процессы перекисного окисления липидов (Коган В. Е. и соавт., 1984; Бурлакова Е. Б. и соавт., 1992) и многое другое. Последовательное превращение тирозина в ДОФА, затем ДА, НА и А происходит при участии ряда ферментов: тирозингидроксилазы, ДО-ФА-декарбоксилазы, дофамин-(3-гидроксилазы, фенилэтаноламин - N - метилтрансферазы преимущественно в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, клетках APUD - системы и нейроцитах (Алешин Б. В., 1988). Окисление ДА в надпочечниках осуществляется в хромаффинных гранулах, метилирование НА — в цитозоле. Вновь образованный А возвращается в хро-маффинные гранулы, где располагается вместе с АТФ и запасается для секреции (Теппермен Дж. и соавт., 1989). Тирозингидроксилазная - реакция является лимитирующей стадией биосинтеза КА (Минеева М. Ф. и соавт., 1996).
На процессы выделения КА из запасающих их везикул оказывают влияние многие факторы. В частности, хромогранин А ингибирует механизм экзоцитозной секреции КА (Mahapatra N. R. et al., 2006). Мозговое вещество надпочечников реагирует на любое стрессорное воздействие компенсаторным усилением внутриклеточного синтеза медиаторов (Хлусов И. А. и соавт., 1997 a; Zinyama R. В. et al., 2001). Последний процесс потенцируют кортико-стероиды, путем активации тирозингидроксилазы и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы. Кроме того, кортикостероиды, затормаживая обратный захват НА после его освобождения при передаче нервных импульсов к тем или иным эффекторным органам окончаниями адренергических нейронов, обеспечивают запас КА в них (Балицкий К. П., 1983; Хайдарлиу С. X., 1984; Розанов А. Я. и соавт., 1985; Арефолов В. А. и соавт., 1987; Пчелинцева Т. И., 1989). Ацетилхолин и интерлейкин-1р стимулирует секрецию и выделение из надпочечников КА (Перцов С. С. и соавт., 1997). Диффузность распределения нервных волокон, а также наличие хромаффинной ткани позволяет симпато -адреналовой системе осуществлять быстрое приспособление организма- к изменяющимся условиям (Базян А. С, 1992). Физиологические эффекты КА опосредованы их взаимодействием с рецепторами - для А и НА с адреноре-цепторами а- (аг и а2-) и [3- ф\- и р2-) типа (Шхвабацкая И. К. и соавт., 1988; Лебедева Р. Н. и соавт., 1990; Эккерт Р. и соавт., 1991; Van Zwieten P. А., 1988; Minneman К. P., 1988; Hammond С. et al., 1990), для ДА - с ДА-рецепторами: «Di-подобными» - типа Dj и D5 и «Б2-подобными» - типа D2, D3 и D4 (Сотникова Т. Д. и соавт., 1996; Rinne J. О. et al., 1990; Laduron P.M., 1987; Podgor nayaE. К. et al., 1993; Civelli O. et.al., 1993). ДА является не только предшественником НА. и А, но и, подобно им, выполняет самостоятельную медиатор-ную роль регулируя в организме трофические процессы на клеточном уровне (Васильев В. Н. и соавт., 1985; ПчелинцеваТ. Р., 1989).
Эффекты КА кратковременны, поскольку биоамины быстро инактиви-руются: и элиминируются; Из существующих различных видов превращения: КА.(хиноидное окисление; N-метилирование, К-ацетирование,,дегидроксили-рование и другие)= ведущую роль играют: окислительное дезаминирование, осуществляемое: моноаминоксидазой (МАО),, и, О-метилирование, протекающее при участии катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ); В-организмесуществует две разновидности МАО: типа А, субстратом которого являются НА и С, штипа Б - субстраты, которого - р-фенилэтиламин и бензиламин; дофамин, тирамин и триптамин могут, дезаминироватьсяпршучастии обоих типов МАО-(Еоркин В: 3:, 1981; Еорошинская Ш А. и-соавт., 1986; Осмачко Л. В:, 1990): О-метилирование является основным путем инактивации- НА и А, циркулирующих в крови (АвакянЄШП, 1980):
Оценка противоопухолевой эффективности и токсичности различных вариантов экспериментальной химиотерапии у крыс с саркомой
Статистическая обработка фактического материала производилась с использованием параметрического t - критерия Стьюдента - Фишера при помощи программы «Stadia» на персональном компьютере и непараметрического критерия Вилкоксона - Манна - Уитни (Гублер Е. В- и соавт., 1973). Статистически достоверными считали отличия, соответствующие уровню значимости р 0,05.
Расчетные коэффициенты. С целью более полной оценки функционального статуса различных звеньев БА-ергической гуморальной системы в организме экспериментальных животных нами дополнительно введены следующие расчетные показатели (таблица 4):
1. Коэффициент гормонально - медиаторного сопряжения (ГМС) - соотношение компонентов гормонального (А) и нейромедиаторного (ЕА + ДА) звена симпато - адреналовой системы в крови (Рук - во по физиологии вегетативной нервной системы. Кассиль Г. Н., 1981, С. 546);
2. Коэффициент инактивации серотонина (КИС) - относительная скорость окислительного дезаминирования серотонина с образованием 5-ОИУК (Белякова Е. И., Еремина С. А., 1991);
3. Коэффициент трофотропного соотношения (КТС) - характеризует баланс трофотропных компонентов системы БА (Г и С), позволяет также оценить соотношение прессорных и депрессорных эффектов БА (Вайсфельд И. Л., Кассиль Г. Н., 1981);
4. Коэффициент эрго - трофотропного сопряжения (ЭТС) - характеризует соотношение эрготропной и трофотропной активности в опухоли или крови (Пайкова Т. Т. и соавт., 1974; рук - во по физиологии вегетативной нервной системы. Кассиль Г. Н, 1981, С. 546, 554-557). Увеличение коэффициента свидетельствует о сдвиге в сторону энергопродуктивных процессов, а уменьшение - в сторону анаболических процессов;
5. Стрессорный индекс (СИ) - характеризует соотношение МА-компонентов стресс - реализующих: А + НА, и стресс - лимитирующих систем: ДА + С (Мат-лина Э. Ш., 1972; Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г., 1988; Горбунова А. В. и со-авт., 1995; Шаляпина В. Г., 1996; Чумаков В. И., 2000). Позволяет оценить уровень стрессорного воздействия;
6. Вегетативный индекс (ВИ) - характеризует соотношение симпатических и парасимпатических МА-компонентов крови (Соловьев В. Е., Красильников А. И., 1975; рук-во по физиологии вегетативной нервной системы. 1981, Кассиль Г. Н., С. 546-557; Балицкий К. П., Шмалько Ю. П., 1987). Его увеличение свидетельствует об усилении тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, уменьшение - о сдвиге в сторону парасимпатической активности.
В заключение главы приводим обобщенную схему организации экспериментального исследования (рисунок 1).
Результаты исследований содержания и соотношения катехоламинов, се-ротонина, гистамина, ,5-ОИУК и ДОФА в органах иммунной и нейроэндокрин-нои систем интактных самцов крыс после системного введения циклофосфана (СВ-ЦФ) представлены в таблицах 5-8.,
Гипоталамус
КАТЕХОЛАМИНЬІ: В гипоталамусе интактных крыс, после внутривенного-введения ЦФ на физ. растворе выявлялось снижение на 54 %: уровням ДА (р 0,05), незначительное повышение концентраций НА - в 1,1 раза и А - в 1,2 раза, по .сравнению с интактными животными. Суммарное содержание КА уменьшалось на 19 % (таблица 5).
5-ОКЄИИНДОЛЬі. Содержание С в диэнцефальном отделе мозга крыс после введения-ЦФ было в 1,4 раза ниже (р 0,05), чем у животных, которым не был введен химиопрепарат, а содержание-метаболита С — 5ЧЭИУК, напротив, в 2,2 раза (р 0;05) превышало соответствующий показатель крыс контрольной группы (таблица 6).
РИСТАМИН. Концентрация F в гипоталамусе крыс после введения ЦФ была в 1,3 раза больше концентрации этого БА у интактных животных без введения (таблица 6). Суммарное, содержание БА крыс опытной группы было на 9,3 % ниже контроля (таблица 6); Однако эти изменения были статистически недостоверными.
Содержание биогенных аминов в органах иммунной и неироэндокриннои систем у интактных крыс после системного введения циклофосфана
У крыс после введения цитостатика системным методом в кишечнике выявлялось снижение концентраций С - в 1,6 раза (р 0,05) и 5-ОИУК - в 3,1 раза (р 0 05) (таблица 6).
ГИСТАМИН. Концентрация F в кишечнике животных после введения ЦФ на физ. растворе была на 68 % ниже (р 0,05), чем в группе сравнения, общее содержание БА достоверно снижалось в 1,8 раза (таблица 6).
Таким образом, изменения аминергического фона в кишечнике ин-тактных крыс после системного введения циклофосфана свидетельствовали о генерализованном угнетении аминогенеза в энтерохромаффинных элементах, наиболее выраженном по норадреналину, серотонину и гистамину; на фоне гипобиоаминергии формировался сдвиг в сторону эрготропных компонентов симпатического ряда. , Кровь КАТЕХОЛАМИНЬї. В периферической крови крыс после системного введения химиопрепарата регистрировалось увеличение суммарной концентрации КА:. в 4 раза(р 0,05) преимущественно за счет НА - в 2,1 раза (р 0,05) и ДА - в 8 раз (р 0,05); намечалась достоверная тенденция к росту А (в: 1,8 раза) (таблица 7). 5токсииндолы..Концентрация. G, 5-ОИУК и КИС после ЄВ-ЦФ практически не отличались от группы сравнения (таблица 7).
ГИСТАМИН. Содержание F в крови животных после внутривенного введения цитостатика на физ. растворе в 2,4 раза (р 0,05) превышало показатель контрольной группы. У крыс опытной группы в 1,7 раза (р 0,05) возрастало суммарное содержание Б А (таблица 7).
Отмечалось увеличение индексов: ЭТС - в 2,2 раза (р- 0,05); СИ - в 1,4 раза; ВИ - в 3,4 раза (р 0,05), обусловленное суммарным ростом КА . : . компонентов. KTG, по сравнению с контролем, снижался в 3,7 раза (р 0,05) в результате ranepF-сдвига (таблица 7).
Таким образом, изменения аминергического фона крови интактных крыс после системного введения циклофосфана характеризовались:. 1. Ростом суммарного уровня биогенных аминов; Т.. Гиперкатехоламинемией; 3; Изменением баланса трофотропных компонентов; вследствие ги-пергистаминемии; 4ё Сдвигом в сторону эрготропных моноамииовых компонентов симпатического ряда. Надпочечники
В надпочечниках интактных крыс после СВ-ЦФ выявлялось достоверное, по сравнению с контрольной группой, увеличение концентрации А и ДА. соответственно в 1,5 и 1,7 раза,.на фоне выраженного снижения ДОФА;- в 5 раз; содержание:їіА в железе опытных животных не изменялось (таблица 8);
Таким образом,.системное введение циклофосфана интактным крысам характеризовалось усилением катехоламиногенеза: в надпочечниках с выраженным «напряжением» его начальных этапов, о; чем? свидетельствовало резкое снижение; резервных запасов ДОФА.
Результаты исследований содержания и соотношения катехоламинов, се-ротонина, гистамина, 5-ОИУК и ДОФА в органах иммунной и нейроэндокрин-ной систем интактных крыс после введения циклофосфана методом экспериментальной аутогемохимиотерапии - аутогемовведение (АГВ-ЦФ) представлены в таблицах 9-12.
Гипоталамус
КАТЕХОЛАМИНЫ. КА-спектр гипоталамуса крыс после введения ЦФ на аутокрови практически не отличался от соответствующих показателей животных контрольной группы (таблица 9).
5-ОКСИРШДОЛЫ. Содержание С и 5-ОИУК в диэнцефальной области мозга крыс опытной группы превышали аналогичные показатели у контрольных животных соответственно в 1,3 (р 0,05) ив 1,9 (р 0,05) раз (таблица 10).
ГИСТАМИН. Концентрация Г в исследуемом отделе головного мозга после АГВ-ЦФ была в 6 раз выше (р 0,05), чем у контрольных животных (таблица 10). Общее содержание Б А в диэнцефальной области крыс после введения цитостатика на аутокрови достоверно увеличивалось в 2,4 раза (таблица 10).
Таким образом, после экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном в гипоталамусе интактных крыс регистрировался рост суммарного биоаминергического потенциала со сдвигом баланса в сторону тро-фотропных компонентов: усиление процессов серотонинергической медиации и выраженная гипергистаминергия, на фоне стабилизации контрольного уровня катехоламинов.
Оценка противоопухолевой эффективности и оценка степени токсичности различных вариантов экспериментальной химиотерапии у крыс с саркомой
Результаты сравнительного исследования изменений катехоламинов, се-ротонина, гистамина, 5-ОИУК. и ДОФА в органах иммунной и нейроэндокрин-ной систем интактных крыс при двух способах введения циклофосфана пред-ставленыв таблицах 13 - 16 и на рисунках 2 - 5. Гипоталамус ч КАТЕХОЛАМИНЫ.; Суммарное количество КА в ткани гипоталамуса у животных после СВ-ЦФ было на 19 % ниже, чем- после введения цитостатика методом экспериментальной аутогемохимиотерапии, в результате двукратной редук--ции ДА-компонента (р: 0,05) (таблица 13).
5-ОКСИИНДОЛЫ. В; гипоталамусе крыс при разных способахвведения ЦФ отмечались разнонаправленные тенденции изменения С: при СВ - снижение (р 0,05), при АГВ - повышение: Соответственно концентрация этого МА в гипоталамусе крыс с АГВ-ЦФ была в 1,8 раза выше (р 0,05), чему животных-дру- . " гой опытной группы; при практически равном уровне 5-ОИУК, достоверно превышающий контрольный показатель при GB-- на 116% (р 0;05), при АГВ — на 88 % (р 0,05) (таблицачІЗ, 14); ГИСТАМИН: ЦФ, независимо от способа введения, приводил к росту кон центрации F в гипоталамусе: опытных крыс: после СВ — слабо выраженному и резко выраженному - после АГВ (р 0,05) (таблица 14). Концентрация Г в этой области-мозга у крыс после введения ЦФ на аутокрови была в 4,7 раза; выше (р 0,05), чем у животных после введения ЦФ на физ. растворе (таблица 13). Общий уровень БА в гипоталамусе животных опытной группы при АГВ-ЦФ в 2,7 раза превышал (р 0,05) данный показатель у животных с СВ-ЦФ (таблица 13). . ., .. В БА-грамме диэнцефальной области крыс, после внутривенного введения ЦФ, как на физ. растворе, так и на аутокрови, уменьшался КА- и С- ергиче-ский компонент, увеличивалась процентная доля Г, наиболее значительно - после АГВ-ЦФ (рисунок 2).
Таким образом, к стандартным проявлениям биоаминергической реакции гипоталамуса интактных крыс на циклофосфан, независимо от способа его введения, можно отнести: 1. Активацию серотонинергической системы. Специфическими проявлениями биоаминергической реакции гипоталамуса на циклофосфан при различных способах введения являются: При СВ-ЦФ: При АГВ-ЦФ: 1. Слабая тенденция к снижению 1. Выраженный рост биоаминергического потенциала; биоаминергического потенциала; 2. Редукция дофамина; 2. Контрольный уровень кате З.Относительная недостаточность холаминов; синтеза серотонина; 3. Гипергистаминергия. 4. Ослабление стресс - лимити- рующей активности. Тимус
КАТЕХОЛАМИНЫ. У животных опытных групп в тимусе при различных способах введения ЦФ отмечались разнонаправленные изменения фракций КА: при СВ - редукция НА (р 0,05) и ДА (р 0,05); при АГВ - тенденция к снижению А (0,05 р 0,1) (таблица 14). Суммарный уровень КА в тимусе животных после СВ-ЦФ был практически втрое ниже (р 0,05), чем после АГВ-ЦФ, а содержание А в органе после СВ-ЦФ было, напротив, втрое выше (р 0,05), чем при введении препарата на аутокрови (таблица 13).
Различия концентраций биогенных аминов (нг/мг) в органах интактных крыс при двух способах введения циклофосфана.
Гипоталамус Тимус Костный мозг Селезенка Легкие Кишечник .достоверность различий между группами по критерию Стьюдента (р 0,05), + - достоверность различий между группами по критерию Вилкоксона - Манна - Уитни (р 0,05), т - тенденция достоверности различий между группами (0,05 р 0,1). 67 5 - ОКСИИНДОЛЫ. Оба метода введения цитостатика способствовали увеличению концентраций С (р 0,05) и 5-ОИУК (р 0,05) в тимусе, более выраженному - после АГВ-ЦФ (таблица 14). Концентрация этих веществ в органе на фоне АГВ-ЦФ была соответственно в 1,8 и 1,7 раза (р 0,05) выше, чем у животных другой опытной группы (таблица 13).
ГИСТАМИН. В тимусе крыс только АГВ-ЦФ вызывало значительное увеличение концентрации Г, содержание которого в 4 раза (р 0,05) превышало соответствующий показатель у животных после введения химиопрепарата на физ. растворе (таблица 13, 14). Общее содержание БА в тимусе крыс после АГВ-ЦФ более, чем втрое превышало контрольный уровень и величину у животных после СВ-ЦФ (таблица 13,14).
В БА-грамме тимуса крыс при обоих способах интравенозного введения ЦФ уменьшался суммарный КА-ергический компонент, при СВ - на фоне роста процентной доли А. При АГВ-ЦФ значительно увеличивался Г - компонент, при" СВ-ЦФ - С - компонент (рисунок 2).
Таким образом, к стандартным проявлениям аминергической реакции; тимуса на введение циклофосфана, независимо от способа его введения, можно отнести: 1. Усиление процессов синтеза и утилизации серотонина; 2. Ослабление катехоламинового компонента в общей сумме биогенных аминов. Специфическими особенностями аминергической реакции тимуса при разных способах введения циклофосфана являются: При СВ-ЦФ: При АГВ-ЦФ: 1. Сумма биогенных аминов І.Рост аминергического потенциала; без изменений; 2. Гипоадреналинергия; 2. Редукция катехоламинового 3. Гипергистаминергия; потенциала за счет норадрена- 4. Ослабление стресс -лина и дофамина; реализующего компонента
