Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Инвазивный рак мочевого пузыря в свете современной статистики и диагностики .' 9
1.2 Современные подходы к лечению инвазивного рака мочевого пузыря 10
1.2.1 Хирургическое лечение 10
1.2.2 Химиотерапевтические способы воздействия 15
1.2.2.1 Системная химиотерапия в комбинированном лечении инвазивного рака мочевого пузыря 15
1.2.2.2 Внутриартериальная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря 23
1.3 Внутрикостное введение препаратов 26
1.3.1 Внутрикостное введение анестетиков и лекарственных препаратов 27
1.3.2 Анатомические предпосылки для внутрикостного введения химиопрепаратов при инвазивном раке мочевого пузыря 32
1.3.3 Изменение костной ткани и костного мозга после введения рентгеноконтрастных и лекарственных веществ 34
Глава 2. Материалы и методы 38
2.1 Клинический материал 38
2.3 Методы исследования пациентов 48
Глава 3. Результаты и обсуждение 51
3.1 Внутрикостная химиотерапия цисплатипом, методика проведения у больных инвазивным раком мочевого пузыря 51
3.2 Изучение содержания платины при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина 56
3.3 Определение токсичности внутрикостного введения цисплатина 68
3.4 Терапевтический патоморфоз переходноклеточного рака мочевого пузыря при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина 74
Заключение 82
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список использованных источников
- Современные подходы к лечению инвазивного рака мочевого пузыря
- Системная химиотерапия в комбинированном лечении инвазивного рака мочевого пузыря
- Методы исследования пациентов
- Изучение содержания платины при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак мочевого пузыря представляет актуальную проблему в онкологии. В России раком мочевого пузыря ежегодно заболевает 12,5 тыс. человек и за период с 1993 по 2003 год число больных увеличилось с 49,4% до 60,5% [1].
Отсутствие. убедительных методов дооперационной оценки распространенности инвазивного рака мочевого пузыря и надежных органосохранных объемов лечения оставляют цистэктомию с лимфаденэктомией единственно эффективным методом лечения. Однако, даже при выполнении радикального объема хирургического лечения, частота местных рецидивов колеблется от 15 до 50% в среднем через 12 месяцев после операции [106, 164]. Прогрессирование в течение 5 лет после выполнения радикальной операции без химиотерапии наблюдается в 50% случаев [130]. Достаточно высок процент больных инвазивным раком мочевого пузыря, которым противопоказана цистэктомия, и одним из ограничений становится возраст, превышающий 70 лет более чем у 30% пациентов [111].
Исследования последних лет показали, что неоадьювантная химиотерапия позволяет выполнять менее травматичные и поэтому доступные, не зависимо от возраста и состояния здоровья пациента, органосохранные операции при инвазивных формах рака мочевого пузыря [42, 46, 197]. Лидирующие позиции с момента внедрения в клиническую практику схемы MVAC, занимает химиотерапия с включением препаратов платины, в особенности цисплатина [67, 77], но большинству пациентов она противопоказана вследствие высокой токсичности системного введения цитостатика [111].
Значительное снижение дозы цитостатика, а, следовательно, и токсичности химиотерапии возможно при введении препарата непосредственно в сосудистое русло опухоли, осуществляя так называемую внутриартериальную химиотерапию [88, 114, 157], которая требует
5 определенных навыков, специальной подготовки пациента и значительного опыта врача в выполнении подобных вмешательств. Вместе с тем в ряде работ была показана возможность «адресной доставки» лекарственных средств в терапевтических концентрациях при более простом и безопасном внутрикостном введении. В основе этих работ - клинический и анатомо-экспериментальный анализ эффективности введения рентгеноконтрастных и антибактериальных препаратов в кости таза. Было доказано, что внутрикостное ведение препаратов обеспечивает высокую их концентрацию (еще до начала их распада в организме) в тех органах и тканях, через сосудистое русло которых они проходят [31, 32, 34, 35, 56]. Из работ о внутрикостном введении химиопрепаратов при раке мочевого пузыря в доступной отечественной и мировой литературе известен способ лечения местнораспространенных форм рака мочевого пузыря путем введения адриамицина в лобковую кость (патент на изобретение № 2260434 от 18.03.2004г.), что послужило основанием для подробного изучения и развития этого направления.
Цель работы
Усовершенствовать подходы к лечению инвазивного рака мочевого пузыря путем разработки нового способа неоадьювантной химиотерапии цисплатином.
Задачи исследования
1. Разработать методику внутрикостного введения цисплатина при
инвазивном раке мочевого пузыря.
2. Изучить клиренс общей платины в сыворотке крови при
внутрикостном и внутривенном введении цисплатина.
3. Выполнить сравнительную оценку содержания платины в тканях при
внутрикостном и внутривенном введении цисплатина.
4. Изучить безопасность, токсичность и эффективность внутрикостных
инъекций цисплатина у больных инвазивным раком мочевого пузыря.
5. Оценить в сравнительном аспекте цитотоксические эффекты
внутрикостной и внутривенной неоадьювантной химиотерапии цисплатином.
Научная новизна
Впервые в рамках неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря изучены клинико-лабораторные эффекты болюсного введения цисплатина в лобковую кость в разовой дозе 20 мг/м и суммарной курсовой дозе 100 мг/м .
Впервые, по данным инверсионной вольтамперометрии, проведены сравнительные исследования содержания общей платины в крови, нормальной и опухолевой ткани мочевого пузыря при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина.
Показано, что внутрикостное введение цисплатина в дозе 20 мг/м2 обеспечивает сходный с системной химиотерапией двухфазовый клиренс платины в сыворотке крови - пик содержания общей платины в сыворотке крови 2,7±0,52 мг/л на 60 минуте со снижением в течение 50-60 минут до 30% от первоначального уровня. При внутривенном капельном введении 100 мг/м" цисплатина пик содержания общей платины в сыворотке крови 6,7±0,58 мг/л на 120 минуте и снижением в течение 50-60 минут до 45% на протяжении 10 часов.
Установлено, что при внутрикостном введении цисплатина на стороне максимального опухолевого поражения соотношение содержания платины в опухолевой ткани и нормальной слизистой мочевого пузыря достоверно выше - 9,28 (9,35±3,93 мг/кг против 1,008±0,19 мг/кг), чем при внутривенном , - 2,7 (2,51±0,44 мг/кг против 0,93±0,24 мг/кг) (р=0,0113).
Впервые на основе подробного патоморфологического исследования показано, что дробное внутрикостное введение цисплатина в разовой дозе 20 мг/м2 снижает пролиферативную активность клеток переходно-клеточного
7 рака с достоверно более высоким показателем индекса жизнеспособности опухолевых клеток (соотношения летальных митозов к жизнеспособным) -3,2±0,145 в сравнении с 0,83±0,33 при внутривенном введении (р=0,0405).
Внутрикостное введение цисплатина не вызывает местных осложнений и сопровождается миелосупрессиеи минимальной степени выраженности без развития тяжелой системной токсичности.
Практическая значимость
Введение цисплатина в лобковую кость в разовой дозе 20 мг/м2 и суммарной дозе 100 мг/м2 обеспечивает большую его поглощаемость опухолью мочевого пузыря по сравнению с внутривенным введением и может быть применено в клинической практике у больных инвазивным раком мочевого пузыря.
Внутрикостное введение цисплатина предотвращает развитие тяжелых осложнений, связанных с системным токсическим действием препарата на органы и системы, что позволяет проходить полный курс неоадыовантной химиотерапии пациентам старше 70 лет и с наличием сопутствующей патологии сердечнососудистой системы и печени.
Основные положения, выносимые на защиту
Болюсное введение цисплатина в лобковую кость на стороне максимального опухолевого поражения мочевого пузыря в эквивалентной внутривенному ведению суммарной курсовой дозе 100 мг/м обеспечивает идентичное угнетение пролиферативной активности клеток переходно-клеточного рака мочевого пузыря.
Дробное внутрикостное введение курсовой дозы цисплатина по 20 мг/м" обеспечивает минимальную системную токсичность у больных инвазивным раком мочевого пузыря.
Публикации
По теме диссертации опубликовано шесть работ, из них две статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций в области медицины. Материалы научных исследований были доложены: на конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Обнинск,
г.), VIII Международном конгрессе противоракового лечения (Париж,
г.), научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы урологии», посвященной 30-летию Томского областного научного общества урологов им. академика В.М. Мыша (Томск, 1998 г.), международной конференции "Актуальные проблемы клинической онкологии" к 50-летию онкологической службы Республики Бурятия (Улан-Уде, 1999 г.), на заседании Российского общества урологов Томской области (Томск, 2005 г.), научно-практической конференции Томского военно-медицинского института (Томск, 2005 г.), V региональной научно-практической конференции урологов Сибири (Томск, 2006 г.).
Реализация результатов работы
Изложенные в работе положения и методики используются в практике лечебных учреждений: НМУ Лечебно-диагностический центр (Томск), кафедре и клинике хирургии ТВМедИ, ЦМСЧ № 81 (Северск), МУЗ Нефтеюганская городская больница.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на ПО страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 62 источника отечественной и 135 - зарубежной литературы. Текст иллюстрирован 7 таблицами, 6 графиками и рисунками.
Современные подходы к лечению инвазивного рака мочевого пузыря
На сегодняшний день большинство урологов рассматривает диагноз инвазивного рака мочевого пузыря как показание к обширной операции -цистэктомии с формированием ортотопического либо гетеротопического резервуара, восполняющего в той или иной степени важнейшие функции утраченного мочевого пузыря [17, 99, 165, 182]. Открытая цистэктомия обеспечивает специфическую пяти- и десятилетнюю выживаемость у 85% и 75% больных и низкий (не более 15%) показатель рецидивирования [99]. Несмотря на то, что метастазы в регионарных лимфатических узлах подтверждаются от 11% [167] до 28% больных инвазивным раком мочевого пузыря [69, 97, 99, 124] и у 44% больных с опухолью, выходящей за пределы мочевого пузыря [167], обязательной во всех случаях считают выполнение расширенной лимфаденэктомии тазовых лимфатических узлов [109, 129].
Частота ранних осложнений, обусловленных травматичностыо радикальной цистэктомии с расширенной лимфаденэктомией, значительно колеблется и составляет 11-70%. Среди них наиболее частые - длительный парез кишечника (5,6-70%), недостаточность уретрорезервуарного анастомоза - до 19%, недостаточность межкишечного анастомоза - 4-11,7%, раневая инфекция - до 11%, сепсис - 1,7-3% наблюдений [14, 54]. На долю поздних послеоперационных осложнений приходится 25-30% [164]. Показатель интраоперационной смертности составляет 2,5%-26,9% [164].
Показатель пятилетней выживаемости при радикальной цистэктомии у больных с впервые выявленным инвазивным раком мочевого пузыря, не выходящим за пределы мочевого пузыря, при отсутствии регионарного и отдаленного метастазирования, без неоадыовантной химиолучевой терапии составляет 58-73% [162] и до 88,9% [38, 68, 83, 156, 158], десятилетняя выживаемость - 55-67%. При распространенном опухолевом процессе (Т3-Т4) не зависимо от сопутствующего лечения пятилетняя выживаемость составляет 38-56% [54, 162]. Карякин О.Б. (2003) приводит показатели пятилетней выживаемости при радикальной цистэктомии 63,7% для Т2 и 19,53% для опухолей Т3-Т4а [27].
Несмотря на то, что цистэктомию принято считать не только основным, но и радикальным методом лечения инвазивного рака мочевого пузыря рецидивирование после радикальной цистэктомии колеблется от 15 до 50% больных в среднем через 8,2-23 месяца после операции [2, 49, 104, 125, 156]. Рецидивы после радикальной цистэктомии носят, преимущественно, характер отдаленного метастазирования (35,7%), меньшая доля принадлежит местным рецидивам (2,6-9,7%) [54, 125]. Частота местного рецидивирования после радикальной цистэктомии составляет от 3% у пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря T2No до 11% с опухолью, выходящей за пределы мочевого пузыря (T3N0) и от 13% до 50% при наличии метастазов в лимфатические узлы (не зависимо от размеров опухоли) [68, 184]. Отдаленное метастазирование в послеоперационном периоде обнаруживается у 25% больных инвазивным paкoм мочевого пузыря T2N0, у 37% с опухолью, превышающей T2N0, и у 51% с метастатическим поражением лимфатических узлов на момент выполнения радикальной цистэктомии [162].
Ретроспективно оценивая результаты радикального оперативного лечения инвазивного рака мочевого пузыря, отечественные онкоурологии постепенно стали приходить к выводу, что органосохраняющая тактика также может быть эффективной и надежной альтернативой цистэктомии для значительного числа больных при условии тщательного отбора пациентов [49, 187]. Однако точки зрения специалистов о показаниях к различным вариантам органосохранного оперативного вмешательства при инвазивном раке мочевого пузыря не совпадают.
Резекция мочевого пузыря до сих пор широко применяется в России и является едва ли не основным методом лечения инвазивного рака мочевого пузыря. В сравнении с цистэктомией она менее травматична, сопровождается меньшим числом осложнений, всегда сохраняет самостоятельное мочеиспускание и потенцию. При обычных резекциях осложнения наблюдаются относительно редко (около 10%). После обширных резекций с реимплантацией мочеточников частота осложнений увеличивается до 76% [50]. Послеоперационная летальность составляет 1,2-8,3% [47].
При тщательном соблюдении отбора пациентов частота рецидивов после резекции мочевого пузыря не превышает 13,5-31,5% [51, 54], а отдаленные результаты не уступают радикальной цистэктомии специфическая пятилетняя выживаемость составляет 44,7-46,5%, увеличиваясь до 70% при раке мочевого пузыря То-з- Тем не менее, риск развития местных рецидивов после резекции инвазивного рака мочевого пузыря достигает 38-78% [49, 187].
Системная химиотерапия в комбинированном лечении инвазивного рака мочевого пузыря
Основной целью системной химиотерапии в современных схемах лечения инвазивного рака мочевого пузыря является уменьшение объема опухоли с сохранением мочевого пузыря при хирургическом лечении и воздействие на микрометастазы, не определяемые лучевыми методами диагностики [46]. Кроме возможности добиться полной регрессии опухоли и улучшить отдаленные показатели, химиотерапия позволяет планировать дальнейшую тактику, исходя из чувствительности опухоли к различным группам химиопрепаратов [2].
На сегодняшний день наиболее изучены препараты платины и, в частности, цисплатин, эффективный в отношении значительного числа эпителиальных опухолей, в том числе рака мочевого пузыря [166]. По механизму действия цисплатин подобен бифункциональным алкилирующим реактивам. Ингибирование синтеза ДНК вызывается образованием связей между цепочками и внутри них с предотвращением репликации ДНК [133]. Схемы лечения инвазивного рака мочевого пузыря, включающие наряду с другими химиопрепаратами цисплатин, позволяют достичь высоких показателей- 50-70% общего ответа [172]. Наиболее распространенная схема комбинированной химиотерапии, впервые превысившая показатели эффективности монотерапии цисплатином, включает наряду с цисплатином метотрексат, винбластин и доксорубицин (MVAC) [67]. Она остается на протяжении длительного времени «золотым» стандартом лечения инвазивного рака мочевого пузыря и предусматривает 28-дневный цикл, в 1-й день которого пациент получает 30 мг/м" метотрексата, во 2-ой день - 3 о о о мг/м" винбластина, 30 мг/м доксорубицина и 70 мг/м цисплатина. При допустимом состоянии кроветворения (число нейтрофилов 500/л, тромбоцитов 50000/л) на 15 и 22 дни вводятся 30 мг/м2 метотрексата и 3 мг/м винбластина [194]. Процент полных регрессий опухоли после химиотерапии по схеме MVAC достигает 38-50%, частичных регрессий -60% [77] и общая эффективность - 52% [86].
Химиотерапия по схеме MVAC, выполненная больным инвазивным раком мочевого пузыря перед цистэктомией, увеличивает среднюю продолжительность жизни последней с 3,8 года до 7,9 [77]. Более обнадеживают исследования последних лет, в которых с химиотерапией по схеме MVAC стало возможным выполнять органосохранные операции у 50% больных инвазивным раком мочевого пузыря [77]. Безрецидивный показатель при этом на протяжении 6 месяцев составляет 85% [111].
В комбинированном лечении больных инвазивным. раком мочевого пузыря, состоящем из дистанционной лучевой терапии в СОД 40-60 Гр за неделю до химиотерапии, с последующими 2-3-мя курсами химиотерапии по модифицированной схеме MVAC (метотрексат 30 мг/м2 в 1-ый день, далее винбластин Змг/м", доксорубицин или эпирубицин 20 мг/м", на второй день цисплатин 70 мг/м") и трансуретральной резекции, Noguchi R. и соавт. (2003) удалось получить полную регрессию у всех пациентов, 95,2% и 77,4% специфическую и общую выживаемость в течение 41 месяца наблюдения и 86,4% безрецидивный показатель за этот же период. Однако при этом у 82% пациентов наблюдалась средняя степень токсичности в виде миелосупрессии [137].
Тем не менее, и при органосохранном оперативном лечении и даже при цистэктомии после химиотерапии по схеме MVAC отдаленные показатели остаются низкими. При комбинации трансуретральной резекции средняя продолжительность жизни не превышает 31 месяц, а пятилетняя выживаемость - 26% [77]. Дополнение цистэктомии неоадьювантной химиотерапией по схеме MVAC также незначительно увеличивает выживаемость - за 7 лет наблюдения с 42,1% до 57,2% [135].
Высокая противоопухолевая активность цисплатина обусловлена высоким уровнем связывания с белками плазмы [133]. В результате лишь 20% препарата в течение 24 часов выводятся из организма почечной экскрецией. Это является причиной эквивалентных эффективности кумулятивных побочных эффектов препарата - нефротоксичности, миелосупрессии, тошноты и рвоты [76, 133]. Высокая токсичность химиотерапии по схеме MVAC не позволяет пройти полный курс более чем 50% больным [111] и является причиной смерти в 3-5% случаев [67, 111]. Наибольшая непереносимость наблюдается при проведении химиотерапии MVAC после хирургического лечения [111].
Значительная токсичность цисплатина и пожилой возраст основного контингента больных инвазивным раком мочевого пузыря [140] требовали получения менее токсичных аналогов цисплатина, например карбоплатина -cis-diammine (1,1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (II). Меньшая токсичность карбоплатина обусловлена большей стабильностью, меньшей реактивностью. Лишь 20-30% препарата связывается с белками плазмы и поэтому большая его часть выводится из организма почечной экскрецией уже в течение 6-12 часов [82]. Несмотря на это, с момента внедрения карбоплатина в клиническую практику (1981) до настоящего времени остается под вопросом эквивалентность эффективности карбоплатина и цисплатина. [103].
Методы исследования пациентов
Как при первичном обследовании, так и на этапах внутрикостной/внутривенной химиотерапии цисплатином объем диагностических процедур включал:
- Клинический анализ крови - перед началом лечения и в период внутрикостной химиотерапии два раза в неделю.
- Клинический анализ мочи - перед началом лечения и два раза в неделю в период химиотерапии.
- Биохимический анализ крови, включая определение уровней сахара, белка, креатинина, мочевины, билирубина, трансаминаз - перед началом лечения и один раз в десять дней в период химиотерапии.
- Рентгенологическое исследование органов грудной клетки - до начала лечения, один раз в три месяца в первый год наблюдения, один раз в шесть месяцев - во второй и третий, далее - один раз в год.
- Трансабдоминальное ультразвуковое исследование печени, почек и мочевого пузыря - перед лечением, в последующем - один раз в три месяца.
- Электрокардиограмма - перед лечением.
- Цистоскопия выполнялась с помощью операционного цистоскопа фирмы "Karl Shtorz" по стандартной методике с наполнением мочевого пузыря 200-250 мл.
- Морфологическая верификация диагноза и оценка эффективности внутрикостной и системной химиотерапии цисплатином. Образцы опухолевой ткани для гистологического исследования были получены трансуретральным путем с помощью щипцов универсального цистоскопа и операционной петлей цисторезектоскопа при проведении трансуретральной резекции. Препараты готовились по стандартной методике: немедленная фиксация фрагментов опухоли в 10% растворе формалина, парафиновая заливка, окраска гематоксилином и эозином. Качественные методы .включали в себя регистрацию изменений тканей и клеток опухоли. Количественную оценку терапевтических изменений опухолевой ткани под воздействием
химиотерапии проводили по методу, разработанному И.А. Казанцевой [25]. При этом оценивалась пролиферативная активность опухолевых клеток: митотическая активность клеток опухоли, процент нормальных и патологических митозов, удельный вес митозов, направленных на гибель опухолевой клетки. Митотическая активность рассчитывалась по„количеству фигур митозов на 1000 клеток (промилли). Для оценки повреждающего действия химиопрепарата оценивали индекс жизнеспособности опухолевых клеток (РІЖОК) как отношение числа "летальных" митозов к жизнеспособным [62]. Исследование биопсийного материала выполнялось дважды: до и после химиотерапии.
- Томографические исследования - компьютерная рентгеновская томография и магнитно-резонансная томография (Signa Profile Excite Pro, General Electric).
- Оценка содержания цисплатина в образцах крови и тканей (опухоль и участки нормальной слизистой мочевого пузыря) осуществлялась путем инверсионной вольтамперометрии образцов. Исследование заключалось в облучении образцов названных тканей в потоке тепловых нейтронов порядка 5-10 -5-10 нейтр/см с последующей радиохимической очисткой материала и количественным определением платины в исследуемой ткани с помощью анализатора LP-4900 с полупроводниковым детектором излучения. Исследуемая ткань в течение 60 сек промывалась в дистиллированной воде. Затем материал измельчался и на 24 ч помещался в сухожарочный шкаф с постоянным температурным режимом - 120С. Высушенная ткань измель чалась в фаянсовой ступке до порошкообразного состояния и расфасованная в специальные контейнеры и доставлялась в Институт ядерной физики для проведения инверсионной вольтамперометрии.
Данные обрабатывались методами параметрической и непараметрической статистики с применением стандартных пакетов статистической обработки (STATISTICA 6,0).
Оценка достоверности различия средних групповых величин между обследованными группами проводилась с использованием параметрического t-критерия для сравнения частот для парных и непарных выборок с поправкой Уилкоксона-Манна-Уитни, поскольку выборка выла маленькой и нормального распределения не имела.
Оценка токсического действия химиотерапии выполнялась нами в соответствии с рекомендациями ВОЗ по оценке острых и подострых побочных и токсических проявлений лечения.
Изучение содержания платины при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина
Цисплатин (cis-Diamminedichloroplatinum (II)), представляет собой порошок серовато-белого цвета, без запаха. Препарат легко растворим в воде и изотоническом растворе натрия хлорида. Активным веществом этого препарата является комплекс цис-дихлордиаминплатины (П), в котором центральный атом двухвалентной платины окружен двумя ионами хлора и двумя молекулами аммиака в положении "цис". Активированный комплекс взаимодействует с нуклеофильными группами ДНК, РНК и белка. Преобладающие связи с азотом в 3-й позиции цитозина и 7-й позиции гуанина. Препарат нарушает конформацию и синтез ДНК.
Для клинического применения цисплатин поступает расфасованным во флаконы по 10 мг активного вещества в форме стерильного лиофилизата. Согласно инструкции цисплатин рекомендуется вводить внутривенно капельно в дозе 100-120 мг/м", растворенным в 1500-2000 мл изотонического раствора натрия хлорида с пре- и постгидратацией 5 % раствором глюкозы до 1000 мл. Однако при данном способе введения довольно часто наблюдаются осложнения. Главное побочное действие - это нефротоксичность, которая кумулятивна и зависит от величины введенной дозы. Другое побочное проявление - миелосупрессия, которая также зависит от дозы препарата. Ототоксичность, проявляющаяся у 30% леченных больных, сопровождается кохлеоневритом с понижением слуха. Кроме того, наблюдаются нейротоксичность и периферическая нейропатия. Тошнота и рвота бывают почти у всех больных и могут длиться несколько дней. Появление гиперурикемии описывается примерно у 30% леченных больных [175]. Гепатотоксичность сказывается как обратимое повышение аминотрансфераз. Иногда у больных возникает анафилактическая реакция с тахикардией, падением артериального давления, одышкой, отеком лица. Внутрикостное введение цисплатина согласно действующей инструкции не предусматривается. С учетом этого обстоятельства, а также отсутствия в доступной нам литературе сведений о внутрикостном введении цисплатина при опухолях мочевого пузыря, мы провели клинические исследования, касающиеся некоторых вопросов клинико-фармакологических эффектов внутрикостного введения цисплатина.
В настоящем исследовании не проводились морфологические и анатомические исследования путей распространения вводимого в губчатую кость лобковой кости цисплатина в связи с достаточной освещенностью этого вопроса в работах многих ученых. Исходя из многочисленных экспериментальных и клинических исследований введения различных, но преимущественно контрастных препаратов в кости становится ясно, что максимальное заполнение раствором вен околопузырного сплетения и системы подвздошных вен происходит при поступлении в губчатое вещество именно лобковых костей таза [39]. Венозный ток крови, начинаясь в синусах красного костного мозга лобковых костей, проходит через кортикальный слой кости и впадает в венозную сеть надкостницы, которая широко анастомозирует с венозными сплетениями прилежащих органов (санториниево сплетение) и с разветвлением париетальной венозной системы таза, в частности с запирательными венами. При этом внутрикостно вводимый лекарственный препарат еще до попадания в артериальную систему заполняет вены указанных областей и может оказать ударное лечебное действие (по типу регионарной инфузии) на процессы данной локализации [31, 32]. Из клинических наблюдений данного предположения известны данные об использовании внутрикостного инъецирования антибактериальных препаратов в лобковую кость при лечении-воспалительных процессов женской половой сферы [34] и адриамицина при местнораспространенном раке мочевого пузыря (патент на изобретение № 2260434 от 18.03.2004г).
В качестве подтверждения правильности наших предположений было выполнено количественное определение общей платины в крови, в здоровой стенке мочевого пузыря, в опухолевой ткани, в воспаленной слизистой после внутрикостного введения цисплатина. С этой целью 42 больным инвазивным раком мочевого пузыря, ранее не получавшим лечение препаратами платины, выполнялось внутрикостное введение цисплатина в разовой дозе 30-35 мг (20 мг/м2), растворенной в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида. Щадящий режим введения цисплатина (снижение разовой дозы препарата) был нами выбран с самого начала, что связано с обязательным ограничение объема для внутрикостно вводимых препаратов. Обусловлено это не только незначительной площадью всасывающей костномозговой поверхности лобковой кости. При внутрикостной инъекции растворы, минуя капиллярную часть кровеносной системы, могут давать более выраженные побочные реакции, чем при внутриартериальном пути введения, так как не происходит их «блокады» в капиллярном русле [45]. В связи с опасностью более высокого токсического действия внутрикостного ведения цисплатина в дозе, эквивалентной внутривенной [45], однократная доза цисплатина 100 мг/м2 для системного введения была разделена на 5 инъекций по 20 мг/м на одно введение.
Внутрикостное введение цисплатина осуществлялось в виде медленного (в течение 5 минут) болюса. Более быстрое введение в губчатую кость лобковой кости не возможно в виду небольшого объема костномозговых полостей и возможного повышения внутрикостного давления, что может быть причиной выраженного болевого синдрома. Более медленное введение препарата, эквивалентное по продолжительности внутривенной инфузии (2 часа), не оправдано, так как, известно, что наиболее высокая концентрация платины в тканях достигается после 20 минутного внутривенного введения цисплатина [118].
Для изучения содержания общей платины забор крови из вены в количестве 5 мл производился сразу же после окончания введения (через 5 минут), затем каждые 30 мин в течение 2 последующих часов и каждый час в течение 8 последующих часов. В общей сложности в исследуемой группе получено 546 проб крови. Оценка содержания общей платины в образцах крови осуществлялась путем инверсионной вольтамперометрии образцов.
Результаты исследования содержания общей платины в сыворотке крови, представленные в виде графического изображения на рисунке 1, показали, что пик содержания общей платины в плазме крови 2,7±0,52 мг/л приходился на 60 минуту после начала внутрикостного болюсного введения цисплатина. Далее содержание общей платины быстро в течение 50-60 минут снижалось до 30% от первоначального уровня. На протяжении 10 часов от начала химиотерапии содержание общей платины колебалось от 1,15 мг/л до 1,65 мг/л.