Введение к работе
Актуальность проблемы. По данным официальной статистики Министерства здравоохранения и социального развития РФ к 2008 г. заболеваемость раком мочевого пузыря в России возросла до 9,16 на 100 000 населения. В структуре онкологической заболеваемости в 2008 г. доля злокачественных новообразований мочевого пузыря составила 4,5% (Чиссов В.И. и соавт., 2010), из них 30% инвазивный рак мочевого пузыря (Лопаткин Н.А. и соавт., 2001; Матвеев Б.П. и соавт., 2001). После радикального оперативного лечения рецидивы обнаруживаются у 30% пациентов в течение первого года (Stein J.P. et al., 2001), 1/3 больных инвазивным раком мочевого пузыря умирают от метастазирования (Гордеев Ю.Н., 2007; Stein J.P. et al., 2001), 2/3 пациентов сталкиваются с последствиями цистэктомии - многочисленными осложнениями и низким качеством жизни после органоуносящей операции (Гордеев Ю.Н., 2007).
Тенденцией последних лет, в том числе в отечественной онкоурологии, является предпочтение органосохранного хирургического удаления видимых опухолей мочевого пузыря (Попов A.M. и соавт., 2005). Возможность выполнения несложного для организма пациента хирургического вмешательства, а также увеличения продолжительности жизни обеспечивает химиотерапия (Small E.J. et al., 2000; Calabro F. et al., 2009).
Бурное развитие лекарственная терапия инвазивного рака мочевого пузыря получила в 80-е годы прошлого столетия, когда была показана эффективность следующих цитостатиков: митомицин С, доксорубицин, цисплатин, винбла-стин, циклофосфан, 5-фторурацил, ифосфамид, карбоплатин (Albers P. et al., 2002). Из вышеперечисленного - препараты платины остаются наиболее эффективными и включаются в различные схемы лечения инвазивного рака мочевого пузыря.
Действительно, в течение многих лет комбинация - метотрексат, винбла-стин, доксорубицин и цисплатин (MVAC) считалась единственной стандартной комбинацией в качестве первой линии химиотерапии при неоперабельных формах рака мочевого пузыря (Bradner W.T. et al., 1980; Mokarim A. et al., 1997; Rose W.C. et al., 2000; Sternberg C.N. et al., 2003). В то же время высокая токсичность данного режима, которая ассоциируется с 3-5% летальностью, ограничивает использование комбинации MVAC и требует внедрения новых, менее токсичных химиотерапевтических подходов.
Помимо традиционно применяемых схем полихимиотерапии (MVAC, CMV и др.), внимание исследователей привлекли следующие противоопухолевые лекарственные препараты, вошедшие в клиническую практику в 90-х годах прошлого столетия - паклитаксел, который в режиме монотерапии при диссе-минированном раке мочевого пузыря приводит к 46% общего эффекта, доце-таксел — к 31%, гемцитабин — к 22%. Эти препараты стали активно изучаться, как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками.
Одно из первых сообщений об эффекте гемцитабина при инвазивном раке мочевого пузыря относится к 1994 г., когда обнаружили активность этого препарата при проведении I фазы клинических исследований (Pollera C.F. et al.,
1994). В дальнейшем, опираясь на экспериментальные данные о синергизме противоопухолевого действия цисплатина и гемцитабина, были проведены многочисленные изыскания, выявившие, что частота полного ответа опухоли мочевого пузыря на режим гемцитабин+цисплатин составляет 20%, тогда как гемцитабин в монотерапии позволяет получить полную регрессию только у 10% больных. Общий эффект комбинации соответствует 57%, в монорежиме этот показатель у гемцитабина составляет 26% (Martinez-Pineiro J.A. et al., 1995; Sylvester R. et al., 2000; von der Maase H. et al., 2000; Akaza H. et al., 2007). По результатам III фазы рандомизированного исследования 2000 г., в котором проводилось прямое сравнение комбинации цисплатин+гемцитабин и MVAC (von der Maase Н. et al., 2000) установлено, что непосредственная эффективность, безрецидивная и общая выживаемость в изучаемых группах больных IV стадией переходноклеточного рака мочевого пузыря достоверно не отличаются, однако комбинация гемцитабин+цисплатин обладает меньшей токсичностью. Таким образом, лечение по схеме гемцитабин+цисплатин может быть альтернативой схеме MVAC при инвазивном раке мочевого пузыря.
На основании вышеприведенных данных можно сделать заключение о том, что важность химиотерапии в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря на сегодняшний день не вызывает сомнений, а достижения последнего десятилетия позволяют оптимистично смотреть на перспективу увеличения продолжительности жизни больных и улучшения ее качества.
Вместе с тем, наряду с многочисленными достоинствами, химиотерапия злокачественных новообразований имеет ряд недостатков. Действительно, далеко не все больные инвазивным раком мочевого пузыря в силу возраста, неудовлетворительного общего состояния или нарушения функции почек могут получать препараты платины, так как кумулятивные побочные эффекты цисплатина зачастую эквивалентны силе его терапевтического воздействия и ограничивают широкое использование препарата в онкологической практике (Dunst J. et al., 2001; Lehmann J. et al., 2003; Dreicer R. et al., 2004).
В свою очередь, дальнейшее совершенствование химиотерапевтического лечения инвазивного рака мочевого пузыря должно быть связано не только с изучением новых комбинаций цитостатиков, но и с изысканием новых путей снижения токсичности и повышения клинической эффективности уже существующих стандартов химиотерапии, к которым относятся и новые способы введения лекарственных препаратов.
Решить проблему системной токсичности цисплатина позволил один из методов регионарной химиотерапии - внутрикостный способ введения препарата (Селиванов СП, 2007; Калиев Е.А., 2008). Оптимальное для рака мочевого пузыря введение цисплатина в лобковую кость обеспечивает «адресную доставку» препарата к опухоли - максимальное заполнение раствором вен около-пузырного сплетения и системы подвздошных вен, что позволяет создать необходимую, продолжительно действующую концентрацию в опухолевых тканях мочевого пузыря, достичь клинического эффекта, превышающего традиционные способы введения препарата, и уменьшить число осложнений, связанных с его высокой концентрацией в системном кровотоке (Селиванов СП. и соавт.,
1997; Калиев Е.А., 2009). Показано, что внутрикостная неоадьювантная монохимиотерапия цисплатином в большей степени снижает пролиферативную активность опухоли с достоверно более высоким показателем индекса жизнеспособности опухолевых клеток, чем системное введение препарата (Калиев Е.А., 2008). Однако, учитывая высокую вероятность раннего рецидивирования (Stein J.P. et al., 2001) и метастазирования инвазивного рака мочевого пузыря в тазовые лимфатические узлы (Гордеев Ю.Н., 2007), предпочтение следует отдавать комплексному лечению с системным введением цитостатиков.
Таким образом, работа, направленная на анализ и объединение сведений об эффективных методах лечения опухолей мочевого пузыря с новыми данными о возможности снижения системной токсичности неоадьювантной полихимиотерапии является весьма актуальной, а апробирование нового способа выполнения химиотерапии имеет практическое значение. Собственные результаты, полученные при проведении настоящего исследования, позволят разработать диагностические критерии для внутрикостной монохимиотерапии или сочетанной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря.
Цель работы. Разработать новый способ проведения неоадьювантной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря путем сочетания внутрикостного введения цисплатина и внутривенного введения гемцитабина и оценить его клиническую эффективность.
Задачи исследования:
-
Оценить клиническую эффективность внутривенного введения гемцитабина в сочетании с внутрикостным введением цисплатина у больных инвазив-ным раком мочевого пузыря.
-
Провести оценку токсичности предложенной схемы цитостатической терапии.
-
Оценить результаты лечения в зависимости от основных прогностических признаков заболевания и разработать показания к применению сочетанной полихимиотерапии с внутрикостным введением цисплатина у больных с инвазив-ным раком мочевого пузыря.
Паучная новизна.
Впервые в рамках неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря изучены клинико-лабораторные эффекты внутривенного введения гемцитабина в разовой дозе 800 мг/м2 и внутрикостного введения цисплатина со второго дня в разовой дозе 20 мг/м2 с промежутками в два дня.
Впервые показано, что неоадьювантный режим полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря, сочетающий внутривенное введение гемцитабина и внутрикостное введение цисплатина обеспечивает 73% терапевтическую эффективность.
Установлено, что апробированный режим неоадыовантной полихимиотерапии не вызывает выраженной системной токсичности: миелосунрессия III степени встречается менее чем в 30% случаев.
Впервые показано, что внутрикостная монохимиотерапия цисплатином при инвазивном раке мочевого пузыря стадии Т2, размерах опухоли до 2-3 см с локализацией на передней и боковых стенках обеспечивает 51% терапевтическую эффективность.
Впервые показано, что при инвазивном росте опухоли в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето, рецидивах и инвазивном раке мочевого пузыря стадии Т4 терапевтическая эффективность монохимиотерапии с внутрикост-ным введением цисплатина не превышает 20-36%. Установлено, что комбинация внутривенного введения гемцитабина и внутрикостного введения цисплатина в рамках неоадьювантной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря данных локализаций увеличивает терапевтическую эффективность внутрикостной монохимиотерапии на 37-53%.
Практическая значимость.
Разработана новая схема неоадьювантной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря с внутрикостным введением цисплатина и внутривенным введением гемцитабина: внутривенное еженедельное введение гемцитабина в суммарной дозе 2400 мг/м2 и дробное, с промежутками в два дня, внутрикост-ное введение цисплатина в суммарной дозе 100 мг/м2.
Предложенный вариант сочетания внутривенного введения гемцитабина и внутрикостного введения цисплатина эффективен для лечения инвазивного рака мочевого пузыря с локализацией опухоли в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето, размерах опухоли больше 3 см.
При локализации опухоли на передней и боковых стенках мочевого пузыря и размерах, не превышающих 2-3 см, значимый терапевтический эффект достигается режимом внутрикостной монохимиотерапии цисплатином, обеспечивающей при этом и минимальную системную токсичность.
Апробация работы.
Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Обнинск, 1997), на Региональной научно-практической конференции "Проблемы терапии онкоурологических заболеваний" (Новосибирск, 1998), на научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы урологии», посвященной 30-летию Томского областного научного общества урологов им. академика В.М. Мыша (Томск, 1998), на Юбилейной конференции к 20-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН "Проблемы современной онкологии" (Томск, 1999), на международной конференции "Актуальные проблемы клинической онкологии" к 50-летию онкологической службы Республики Бурятия (Улан-Уде, 1999), на научно-практической конференции «Социально-клинические проблемы онкологии» (Кемерово, 2001), на 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний»
(Москва, 2001), на V Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2001), на научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Томского военно-медицинского института «Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров» (Томск, 2005), на V региональной научно-практической конференции урологов Сибири (Томск, 2006), на I, IV и V конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2006, 2009, 2010), на научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибТМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов (Томск, 2008), на XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2008), па X региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири (Барнаул, 2011).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 4 статьи в центральных журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ.
Внедрение полученных результатов в практику.
Результаты исследования внедрены в практику работы урологического отделения кафедры и клиники хирургии Томского Военно-медицинского института, Негосударственного медицинского учреждения «Лечебно-диагностического центр» (Томск).
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 44 источника отечественной и 204 - зарубежной литературы. Текст иллюстрирован 13 таблицами, 10 рисунками.
Похожие диссертации на Клиническая эффективность нового способа неоадъювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря
