Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ
В структуре онкологической заболеваемости опухоли мочевого пузыря составляют 2-5% от всех новообразований (Аксель Е.М., 2006). На долю инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) приходится около 60 % новообразований этой локализации и до сих пор лечение таких больных остается одной из наиболее сложных и не решенных задач онкоурологии (Давыдов М.И., 2006). Это касается, прежде всего, выбора объема оперативного вмешательства.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2007), стандартным методом лечения мышечно-инвазивного РМП считается радикальная цистэктомия с деривацией мочи в сегмент кишечного тракта. Несмотря на значительный объем оперативного вмешательства, в течение двух лет после радикальной цистэктомии у 50% больных появляются отдаленные метастазы, а у 25% местные рецидивы опухоли в полости малого таза (Sell A. at. al., 1991; Sternberg C.N., 1995). В связи с этим, в последнее время растет число сторонников органосохранного подхода в лечении инвазивного РМП с использованием химиолучевой терапии (Переверзев А.С. с соав., 2002; Микич Д.Х., 2005; Карякин О.Б. с соав., 2006). Считается, что органосохраняющее лечение может быть предложено пациентам с инвазивным раком, у которых размер солитарной опухоли составляет не более 5см, новообразование имеет папиллярное строение, отсутствуют регионарные и отдаленные метастазы, нет проявлений гидронефроза, предполагается «видимое» полное удаление новообразования с помощью трансуретральной резекции (ТУР), а также при полной регрессии опухоли после индукционной химиотерапии (Матвеев Б.П. с соав., 2002; Попов А.М. с соав., 2005). Для снижения риска развития местного рецидива опухоли и отдаленных метастазов, с целью увеличения показателей выживаемости применяют системную лекарственную терапию с использованием различных схем и режимов, как один из важнейших этапов комбинированного лечения (Матвеев Б.П. с соав, 2003; Фигурин К.М., 2003; Карякин О.Б. с соав., 2006).
На сегодняшний день хорошо изучено влияние адъювантной химиотерапии. Так, по мнению Русакова И.Г. с соав., 2003, почти у трети больных РМП она позволяет снизить частоту развития рецидивов, отодвинуть сроки их появления и увеличить продолжительность жизни. Основным преимуществом этого вида лечения является то, что химиотерапия выполняется после морфологического исследования удаленного препарата. Следовательно, наиболее точно определяется распространенность процесса и возможный прогноз заболевания. К серьезному недостатку послеоперационной химиотерапии следует отнести отсутствие контроля за ее эффективностью, поскольку опухоль, по реакции которой можно было бы судить о действенности лечения, уже удалена.
В настоящее время интенсивно изучается роль неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в органосохраняющем лечении инвазивных форм РМП. Предоперационная химиотерапия имеет ряд преимуществ, которые заключаются в возможности уменьшения размеров опухоли, снижении способности опухолевой ткани к реимплантации во время ее фрагментации при ТУР мочевого пузыря, оценки чувствительности опухоли на проводимое лечение (можно добиться полной регрессии новообразования или прекратить лечение ввиду нечувствительности) (Матвеев Б.П., 2001; Hagan M.P. at. al., 2003). Однако, результаты НАХТ противоречивы. Некоторые авторы считают, что она улучшает показатели выживаемости на 10–15%, другие полагают, что результаты НАХТ позволяют только выделять группы больных с хорошим и плохим исходом заболевания и может трактоваться лишь как дополнительный фактор прогноза (Given R.W. at. al., 1995; Sternberg C.N., 2002). Изучение литературных данных показывает, что единой точки зрения в отношении целесообразности проведения НАХТ у больных инвазивным РМП до сих пор нет (Sternberg C.N., 2002; Sherif A. at. al., 2004; Микич Д.Х., 2005; Попов А.М. с соав., 2005; Карякин О.Б. с соав., 2006).
Для оценки эффективности НАХТ в мировой практике чаще всего используют светооптическую цистоскопию с множественной биопсией, ультрасонографию, спиральную и магниторезонансную компьютерную томографию (КТ). К особенностям проведения цистоскопии относиться то, что это операторзависимая методика при которой тяжело измерить размеры новообразования из-за отсутствия метрической шкалы в окуляре цистоскопа, а также сложно определить наличие и степень опухолевой инвазии. Кроме этого, исследование выполняется в водной среде, где ворсины опухоли находятся в постоянном движении и потому не всегда представляется возможным получение полноценного статического изображения новообразования для адекватного измерения его размеров.
При использовании компьютерной томографии визуализируется, преимущественно, солидный компонент опухоли без ворсинчатых структур, что нередко при интерпретации данных приводит к несоответствию линейных размеров новообразования по результатам цистоскопии и СКТ (Paik M.L. at. al., 2000).
С этих позиций становится очевидным, что цистоскопия и СКТ не всегда позволяют оценить истинные размеры новообразования и эффективность проведенного лечения, а потому необходим поиск дополнительных диагностических критериев. К таким методам можно отнести локальную аутофлюоресцентную (АФ) спектроскопию и определение уровня UBC в моче.
Благодаря развитию оптико-волоконной и лазерной техники, АФ измерения с поверхности слизистой оболочки мочевого пузыря in vivo стали возможны с 80-х годов прошлого века. Основным достоинством этого метода является возможность в реальном времени in vivo получить информацию о состоянии уротелия в той точке, где неинвазивным способом производится измерение спектров. В основе метода лежат различия в интенсивности и спектральном составе собственной эндогенной флюоресценции здоровой и опухолевой ткани при их возбуждении лазерным излучением в ультрафиолетовом (УФ) и видимом диапазонах спектра (Чиссов В.И. с соав., 2003; Georgakoudi I. at. al., 2002; Wong Kee Song L.M. at. al., 2001). В зарубежных исследованиях для возбуждения АФ преимущественно используют лазерные источники с длиной волны генерации в УФ-области спектра (308, 337, 355 и 365 нм), где эффективно возбуждается большинство эндогенных флюорофоров. В то же время практически не изучались возможности АФ диагностики при возбуждении лазерным излучением в видимой области спектра, которое проникает в уротелий значительно глубже, чем УФ-излучение.
В России такие исследования впервые были проведены с использованием лазерных источников для возбуждения АФ с длиной волны 442 нм и 532 нм. Получены выраженные различия в интенсивности АФ между нормальным и неоплазированным уротелием. В 77% очагов переходно-клеточного РМП регистрировались резкие (в 5—20 раз) падения интенсивности АФ в спектральном диапазоне 450—800 нм (Чиссов В.И. с соав., 2007).
Опубликованные результаты свидетельствуют о значительном потенциале АФ методов в диагностике переходно-клеточного РМП и это направление требует дальнейшего развития.
В последние годы в качестве одного из перспективных направлений в диагностике рака мочевого пузыря рассматривается использование опухолевых маркеров. Повышение информативности маркерных исследований при РМП стало возможным, благодаря выявлению в моче растворимых фрагментов цитокератинов и созданию ряда новых тест-систем: ТПА (тканевой полипептидный антиген), CYFRA21.1 (цитокератин 19), UBC (цитокератин 8 и 18) и других. По данным ряда зарубежных авторов эти маркеры продемонстрировали не только достаточно высокую чувствительность - 67-81%, но, что более значимо, и специфичность - 78-90% в отношении диагностики РМП (Mungan N.A. at. al., 2000; Cергеева Н.С. с соав., 2004; Кадакидзе З.Г. c соав., 2007). Цитокератины представляют собой белки промежуточных филаментов цитоскелета эпителиальных клеток, количество которых повышается при злокачественной трансформации клеток (Маршутина Н.В. с соав., 2000). Особый интерес представляет опухолевый маркер UBC (urinary bladder cancer). В исследованиях, проведенными Cергеевой Н.С. с соав., 2004, было показано, что чувствительность UBC для выявления РМП составила 72%, а специфичность - 91%. Большинство онкоурологов рекомендуют использовать онкомаркер UBC для выявления первичного РМП, поверхностных и инвазивных рецидивов (Маршутина Н.В. с соав., 2000; Babjuk M. at. al., 2002; Шелепова В.М., 2004; Кадакидзе З.Г. с соав., 2007). При этом единой точки зрения в отношении применения этого онкомаркера для оценки эффективности и контроля за проведенным лечением на сегодняшний день нет.
Все вышесказанное и определяет актуальность планируемого исследования.
Изучить влияние неоадъювантной полихимиотерапии на эффективность органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Оценить возможность использования дополнительных диагностических критериев.
-
Изучить непосредственную эффективность неоадъювантной химиотерапии. Провести сопоставление клинических результатов с выраженностью лекарственного патоморфоза в опухоли.
-
Проанализировать частоту, сроки появления и клинические особенности рецидивов опухоли у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от использования различных режимов системной химиотерапии. Оценить 2-летние результаты лечения - общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость.
-
Определить возможность применения опухолевого маркера UBC в качестве дополнительного критерия оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии.
-
Изучить изменения спектральных характеристик в центральных и периферических отделах опухоли на фоне проведения цитостатической терапии. Сопоставить полученные результаты с клинической эффективностью лечения.
-
Разработать комплексный метод оценки непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
Установлено, что у больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря проведение неоадъювантной химиотерапии по сравнению с адъювантным режимом, способствует достоверному снижению количества рецидивов опухоли, увеличению сроков до их появления и продолжительности жизни без признаков местного проявления заболевания.
Отмечено, что показатели непосредственной эффективности соотносятся со степенью выраженности терапевтического патоморфоза в опухоли. При достижении частичной регрессии у 63,6 % пациентов наблюдался лекарственный патоморфоз II степени.
Выявлено, что предоперационная цитостатическая терапия позволяет в 2 раза уменьшить количество органоуносящих операций.
Показана возможность использования UBC-теста и локальной аутофлюоресцентной спектроскопии в качестве дополнительных критериев, позволяющих оценить эффективность предоперационной цитостатической терапии.
Представлено обоснование целесообразности комплексного метода оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, включающего проведение цистоскопического исследования, аутофлюоресцентной спектроскопии опухоли и определение маркера UBC для выбора наиболее адекватной тактики лечения.
Проведение неоадъювнтной химиотерапии в комбинированном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря способствует улучшению качества жизни этого контингента пациентов, поскольку расширяет показания к выполнению органосохраняющих операций и снижает количество органоуносящих хирургических вмешательств.
Предложенный комбинированный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии позволяет более достоверно характеризовать изменения, происходящие в опухоли, и дифференцированно подходить к выбору тактики лечения.
Похожие диссертации на Неоадъювантная химиотерапия в органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря
