Введение к работе
Актуальность проблемы
Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее частых онкологических заболеваний: ежегодно в мире диагностируется более 1 млн. 200 тыс. карцином толстой кишки и отмечается около 700 тыс. смертей от данной патологии [Cancer incidence..., 2007]. В США в 2010 году было зарегистрировано 142 570 новых случаев колоректального рака [Jemal A. et al., 2010]. В России аналогичный показатель в 2007 г. составил 54 738, в Санкт-Петербурге в 2008 году было выявлено 2666 заболевших КРР [«Злокачественные новообразования...», 2007; Мерабишвили В.М., 2010]. В экономически развитых странах на колоректальный рак приходится примерно 9-14% случаев онкологических заболеваний. КРР в России занимает третье ранговое место как в структуре онкологической заболеваемости (10%), так и смертности (10,6%), что практически не отличается от аналогичных показателей в США [Мерабишвили В.М., 2007; Чиссов В.И. и соавт., 2007; Jemal A. et al., 2010]. В Санкт-Петербурге, начиная с 2005 г., смертность от КРР у женщин заняла первое место, обогнав смертность от рака молочной железы, и составила 19% в структуре онкологической смертности в 2007 г. [Мерабишвили В.М., 2007, 2008].
Частота возникновения КРР характеризуется большими географическими колебаниями. Так, в государствах Юго-Восточной Азии КРР выявляется примерно в 10-20 реже, чем в странах Европы, США, Японии. При этом в последние годы повсеместно отмечается тенденция к росту заболеваемости и смертности от КРР.
В настоящее время доказано, что основным механизмом развития злокачественных опухолей, в том числе и рака толстой кишки, являются соматические генетические повреждения. Одним из наиболее значимых событий в молекулярном патогенезе КРР является активирующая мутация в онкогене K-ras. Уже в конце 80-х годов XX века были начаты работы по систематическому исследованию статуса генов семейства ras в опухолях у человека, и было обнаружено, что мутации в гене K-ras выявляются почти в половине случаев КРР [Vogelstein В. et al., 1988]. В 1990 г. Fearon и Vogelstein предложили генетическую модель последовательной трансформации аденомы толстой кишки в аденокарциному, согласно которой мутация в гене K-ras, запуская постоянное деление клеток, приводит к переходу ранней аденомы в аденому с выраженной дисплазией. В последующие годы эта модель была подтверждена многими экспериментальными работами и в настоящее время считается классической [Fearon Е., Vogelstein В., 1990].
В последующие годы в разных странах проводились исследования частоты мутации в гене K-ras и анализ ее взаимосвязи с клиническим течением КРР. В частности, было достоверно установлено, что опухоли с мутацией K-ras практически не отвечают на терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) [Van Cutsem E. et al.,
2008]. Являясь частью сигнального каскада, продукт гена K-ras - белок K-ras -передает сигнал к делению клетки, поступающий с EGFR. Мутированный К-ras находится в состоянии постоянной активации вне зависимости от статуса EGFR, поэтому инактивация данного рецептора в опухолях с мутацией не сопровождается терапевтическим эффектом.
Встречаемость мутации K-ras в опухолях толстой кишки, по данным различных авторов, колеблется от 30 до 50% [Andreyev Н. et al., 1998, Brink М. et al., 2003, Hsieh J.S. et al., 2005, Kaji E. et al., 2011]. Вариации в частоте мутаций K-ras принято объяснять популяционными различиями в образе жизни и характера питания в различных регионах мира [Мартынюк В.В., 2000]. Влияние пола и возраста на статус гена K-ras при КРР остается предметом для дискуссий [Breivik J. et al., 1994, Arber N. et al., 2000, Krtolica K. et al., 2007, Yuan Y. et al., 2010]. Имеются отдельные указания на связь мутации гена K-ras с курением [Diergaarde В., 2003], однако эти наблюдения также требуют подтверждающих исследований. Исследуется взаимосвязь мутаций в гене с такими клинико-морфологическими параметрами КРР, как локализация и гистологическое строение опухоли [Schimanski С. et al., 1999, Frattini М. et al., 2004, Lbchtenborg M. et al., 2005]. Сведения о прогностической значимости статуса гена K-ras характеризуются значительными противоречиями [Conlin A. et al., 2005; Roth A.D. et al., 2009].
Цель настоящего исследования - изучение частоты, спектра и клинического значения мутаций в гене K-ras в аденокарциномах толстой кишки.
Задачи исследования:
Изучить частоту и спектр мутаций в гене K-ras в опухолях толстой кишки у больных КРР.
Сопоставить распределение мутаций с антропометрическими данными пациентов.
Изучить влияние экзогенных интоксикаций (курения и профессиональных вредностей) на статус гена K-ras в опухолях у больных КРР.
Изучить частоту мутаций в гене K-ras в опухолях различных отделов толстой кишки.
Проанализировать взаимосвязь мутаций в гене K-ras с клинико-морфологическими параметрами и степенью распространения опухолевого процесса.
Изучить влияние мутаций в гене K-ras на отдаленные результаты лечения больных КРР.
Положения, выносимые на защиту
Более чем в трети аденокарцином толстой кишки выявляются мутации в гене K-ras.
Наблюдается связь мутаций в гене K-ras с полом и возрастом больных КРР.
Курение влияет на возникновение мутаций в 13 кодоне гена K-ras.
Частота и спектр мутаций в гене K-ras варьирует в опухолях, развивающихся в различных отделах толстой кишки.
У больных КРР с мутациями в гене K-ras чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфатических узлах.
Научная новизна
Впервые в России на большом клиническом материале (207 больных КРР) установлена частота мутаций в гене K-ras при КРР.
Впервые обнаружено влияние курения и профессиональных вредностей на частоту мутации в кодоне 13 гена K-ras.
Впервые обнаружено преобладание мутаций в кодоне 13 у больных с локализацией опухоли в дистальных отделах толстой кишки (сигмовидной и прямой).
Впервые обнаружено благоприятное влияние мутаций в гене K-ras на отдаленные результаты лечения больных с низкодифференцированным раком толстой кишки.
Впервые обнаружено, что у больных КРР с K-ras мутациями частота регионарных метастазов выше по сравнению с больными с диким типом гена K-ras.
Научная и практическая значимость
Полученные данные о достаточно высокой частоте мутаций K-ras при КРР (около 40%) и корреляции K-ras мутаций с некоторыми клинико-морфологическими параметрами позволяют выдвинуть гипотезу о существовании, по крайней мере, двух вариантов патогенеза заболевания, имеющих различное клиническое течение. Следовательно, определение K-ras мутаций можно использовать как в качестве предиктивного маркера для определения чувствительности к терапии антителами к EGFR, так и в качестве прогностического маркера. При этом значение этого показателя будет
зависеть от его сочетания с другими клинико-морфологическими параметрами.
Обнаруженное влияние курения и профессиональных вредностей на частоту мутации в кодоне 13 гена K-ras позволяет предполагать чувствительность именно кодона 13 к токсическим воздействиям, что расширяет наши представления о молекулярных механизмах воздействия хронических интоксикаций, что требует дальнейшего изучения. В этом плане обнаруженное преобладание мутаций в кодоне 13 у больных раком сигмовидной и прямой кишки позволяет предположить, что в этиопатогенезе этих локализаций КРР определенное место занимает хроническая интоксикация.
Внедрение в практику
Результаты работы были внедрены и применяются при обследовании и лечении больных КРР в ФГБУ «НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России.
Структура диссертации:
диссертация изложена на 150 страницах и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 22 таблицами, 47 рисунками. Указатель литературы содержит 146 названий работ отечественных и зарубежных авторов.
Апробация работы:
материалы диссертации были доложены на конференции молодых ученых ФГБУ «НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России (Санкт-Петербург, март 2011), конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения - 2011» (Санкт-Петербург, апрель 2011), конференции «Современные принципы диагностики и лечения колоректального рака» (Москва, май 2011), XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва, ноябрь 2011).
Похожие диссертации на Мутации в гене K–ras у больных колоректальным раком: эпидемиология и клинические значение
