Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак яичника (РЯ) является одной из частых злокачественных опухолей. В структуре онкологической заболеваемости женщин рак яичника в последние годы устойчиво занимает шестое место и находится на четвертом месте среди причин онкологической смертности (Чиссов В.И. и соавт., 2007; Мерабишвили В.М. и соавт., 2007; IARC, 2003). Высокие показатели смертности обусловлены в первую очередь поздней диагностикой этого заболевания. Частота выявления ранних форм РЯ в репродуктивном возрасте не превышает 30%, а у больных старше 60 лет составляет менее 15%. Диагностика рака яичника на ранних стадиях остается одной из актуальных задач онкогинекологии. Предлагаемые программы скрининга РЯ малоэффективны, ввиду отсутствия тестов, обладающих достаточной чувствительностью и специфичностью (Einhorn N., et al., 1992; Bjurne Т.Н., et al., 1994; Carlson K.J., et al., 1994; Урманчеева А.Ф., 2008).
Несмотря на то, что большинство случаев РЯ являются спорадическими, доля наследственных форм в различных популяциях колеблется от 5% до 20% (Meijers-Heijboer H.et al., 2002; СНЕК2 Breast Cancer Case-Control Consortium, 2004). Идентификация группы риска с наследственной предрасположенностью к РЯ может являться одним из путей разработки методов ранней диагностики РЯ.
При изучении групп риска по развитию рака молочной железы (РМЖ) и РЯ, ассоциированного с мутациями в высокопенетрантных генах BRCA1 и BRCA2 было установлено, что вероятность развития рака яичника у женщин - носительниц мутаций в этих генах на протяжении жизни достигает 60% (Antoniou А., 2003). Вместе с тем, роль низкопенетрантных генов: СНЕК2, PTEN, Р53, FANC, NBS1 в развитии наследственного рака молочной железы и рака яичника изучена недостаточно (Claus Е.В. et al., 1996).
Ген СНЕК2, являющийся опухолевым супрессором, локализуется на 22-й хромосоме. Мутация HOOdelC гена СНЕК2, приводящая к синтезу
неполноценного укороченного белка со сниженной экспрессией, встречается в странах Европы с частотой от 0,2% до 1,4%, определяет 2-Ю кратное увеличение риска развития РМЖ (Meijers-Heijboer Н. et al., 2002). Эта мутация также ассоциирована с повышенным риском опухолей других локализаций (яичника, простаты, толстой кишки, желудка) и может встречаться в «раковых семьях» с отсутствием генетических дефектов BRCA1 и BRCA2. Частота мутации СНЕК2 1 lOOdeIC существенно варьирует в этнических группах и различных популяциях (СНЕК2 Breast Cancer Case-Control Consortium, 2004). Генетический дефект СНЕК2 ivs2+lG>A считается специфичным для славянского населения, наиболее распространен (0,48%) и изучен в польской популяции (Cybulski С, 2004), приводит к образованию укороченного белка, ассоциирован с РМЖ, раком простаты, раком щитовидной железы (Cybulski С, 2004; Bogdanova N., 2005). Таким образом, исследование распространения и роли мутаций гена СНЕК2 в развитии наследственных форм рака яичника в российской популяции является актуальной задачей, направленной на разработку методов профилактики, раннего выявления и лечения рака яичника. Цель исследования Определение роли мутации гена СНЕК2 в формировании наследственной предрасположенности к развитию рака яичника. Задачи исследования
Сравнить частоту мутации гена СНЕК2 HOOdelC у больных раком яичника и в здоровой популяции Санкт-Петербурга и Ленинградской области.
Изучить распространенность генетического дефекта СНЕК2 1 lOOdeIC и его вклад в мутационный спектр у больных с косвенными признаками наследственного рака яичника.
Определить взаимосвязь между генетическим дефектом СНЕК2 1 lOOdelC, другими founder мутациями, клиническими и морфологическими характеристиками РЯ, а также - связь полиморфизма СНЕК2 1157 с риском развития пограничных серозных опухолей яичников.
Оценить частоту минорных мутаций у больных РЯ, определить целесообразность их включения в минимальную диагностическую панель для этой неоплазии.
Научная новизна
Впервые определена распространенность мутации СНЕК2 11 OOdelC среди здоровых женщин и больных РЯ в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. Выявлено место этого генетического дефекта в спектре других founder мутаций, предрасполагающих к развитию наследственного РЯ. Оценены клинические особенности РЯ, ассоциированного с дефектами генов СНЕК2 и BRCA. Определена связь наследования полиморфизма СНЕК2 I157T с риском развития пограничных серозных опухолей яичников. Научно-практическая значимость
Усовершенствован алгоритм ДНК-тестирования на «горячие мутации» BRCA и СНЕК2 с целью диагностики РЯ.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий».
Объем и структура диссертации
Похожие диссертации на Роль мутации гена СНЕК2 в формировании наследственной предрасположенности к развитию рака яичника
