Содержание к диссертации
Введение
Глава I. CLASS Литературный обзо CLASS р 8
1.1. Современное состояние химиотерапии распространенного рака молочной железы 8
1.1.1.антрациклины 9
1.1.2.таксаны 21
1.1.3. Другие препараты 26
1.2. Костные метастазы как наиболее частая зона метастазирования рака молочной железы {механизм развития костных метастазов, проблемы терапии) 42
1.3. Прогностические и предсказательные факторы при распространенном раке молочной железы 52
Глава II. Общая характеристика материала и методов исследования 66
Глава III. Антрациклин-содержащие комбинации противоопухолевых препаратов при распространенном раке молочной железы 73
3.1. Комбинации доксорубицина, метотрексата, циклофосфана, 5-
Фторурацила и широкопольного облучения при костных метастазах рака молочной железы 73
3.1.1. Характеристика больных 73
3.1.2. Редким лечения, токсичность 82
3.1.3. Результаты лечения в зависимости от проявления болезни. 89
3.1.4. Роль биохимических маркеров остеолиза в оценке эффективности терапи 99
3.1.5. Характеристика костных и внекостныхрецидивов, возможности лечения 105
3.2. Комбинации доксорубицина, метотрексата, циклофосфана, 5- Фторурацила в терапии местнораспространенного рака молочной железы (эффективность, токсичность, отдаленные результаты) 113
Глава IV. Пути повышения эффективности антрациклин содержащих комбинаций цитостатиков 122
4.1. Оценка лечебной активности и побочных эффектов доксорубицина, циклофосфана, 5-фторурацила на фоне кардиопротектора - кардиоксана 122
4.2. Клиническое изучение высоких доз эпирубицина в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфаном 134
4.3. Сравнительное изучение стандартного режима эпирубицина, циклофасфана, 5-фторурацила и высокодозного режима эпирубицина, циклофосфана с поддержкой г-ксф 143
Глава v . Комбинации цитостатиков, не содержащие антрациклинов при распространенном раке молочной железы 149
5.1. Изучение эффективности комбинированных режимов на основе навельбина 149
5.2. Изучение эффективности комбинированных режимов на основе hobahtpoha 157
Глава VI. Клинические факторы прогноза при распространенном раке молочной железы (однофакторный и многофакторный анализ) 168
Глава VIL Биологические характеристики опухоли и их влияние на непосредственные и отдаленные результаты лечения запущенного рака молочной железы 183
7.1. Прогностическая и предсказательная роль тимидин-лабелинового индекса при раке молочной железы 183
7.2. Фракция s-фазных клеток и днк-плоидность опухолевой ткани как прогностический фактор у больных раком молочной железы 189
7.3. Значение метода определения индивидуальной чувствительности опухолевой ткани к цитостатикам 192
7.4. Роль паратиреоидподобного гормона в развитии костных метастазов 199
Глава VIII. Заключение 204
Выводы 220
Список литературы 224
- Костные метастазы как наиболее частая зона метастазирования рака молочной железы {механизм развития костных метастазов, проблемы терапии)
- Комбинации доксорубицина, метотрексата, циклофосфана, 5- Фторурацила в терапии местнораспространенного рака молочной железы (эффективность, токсичность, отдаленные результаты)
- Сравнительное изучение стандартного режима эпирубицина, циклофасфана, 5-фторурацила и высокодозного режима эпирубицина, циклофосфана с поддержкой г-ксф
- Прогностическая и предсказательная роль тимидин-лабелинового индекса при раке молочной железы
Введение к работе
Рак молочной железы у женщин в структуре заболеваемости злокачественными опухолями занимает первое место. За последние 15 лет отмечено двукратное увеличение уровня заболеваемости и имеется тенденция к дальнейшему повышению этого показателя (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002).
В последние годы ведутся интенсивные исследования по
лекарственной терапии рака молочной железы, основанные на
углубленной характеристики болезни. Цитостатическая терапия
используется при местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы самостоятельно, в комбинации с гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным лечением. Осмысливаются подходы к научно обоснованному сочетанию указанных видов терапии.
Развиваются методы, содействующие более глубокому пониманию различий форм рака молочной железы и выбору на основе глубокой клинико-биологической характеристики болезни наиболее рациональных методов комплексного лечения. К примеру, четко определена роль рецепторов стероидных гормонов и состояния менструальной функции для наиболее эффективного использования эндокринной и цитостатической терапии. Однако, целый ряд характеристик болезни требует своего изучения в свете адекватности терапии.
Большое внимание уделяется методологии клинических исследований, выясняются возможности сравнительных исследований, ретроспективной стратификации.
Обобщенный анализ результатов лечения больных распространенным раком молочной железы, оценка значимости
различных клинических и биологических прогностических факторов, анализ отдаленных результатов и причин неудач лекарственной терапии может давать информацию о прогнозе течения заболевания, содействовать разработке рационального плана лечения, что и определяет актуальность темы.
Цель исследования
Целью настоящего исследования является совершенствование методов лечения больных распространенным раком молочной железы (определение рациональной тактики лечения в зависимости от клинических характеристик болезни и биологических свойств опухолевой ткани; разработка новых эффективных комбинаций цитостатиков) для улучшения отдаленных результатов лечения и качества жизни.
Задачи исследования
Разработать новые режимы комбинированной терапии при костных метастазах рака молочной железы.
Дать оценку эффективности комбинированного лечения при костных метастазах рака молочной железы (частота ремиссий, время до прогрессирования, выживаемость) с использованием многофакторного анализа.
Дать характеристику побочных эффектов при проведении лечения с включением новых режимов химиотерапии и лучевой терапии.
Оценить значение биохимических маркеров костного метаболизма и паратиреоидподобного гормона в первичной опухоли у больных с костными метастазами рака молочной железы.
5. Определить перспективность дозовой интенсификации использования
антрациклинов при лечении больных запущенным раком молочной
железы.
6. Изучить роль кардиопротектора кардиоксана при проведении
химиотерапии с включением антрациклинов у больных распространенным
раком молочной железы.
7. Дать анализ эффективности различных режимов на основе навельбина и
новантрона в первой линии химиотерапии.
8. Провести анализ прогностической значимости различных
биологических характеристик опухоли (пролиферативная активность,
плоидность, индивидуальная чувствительность к цитостатикам) у больных
распространенным раком молочной железы
Научная новизна
Разработаны новые эффективные режимы химиотерапии в сочетании с лучевой терапией при местно-распространенном и метастатическом раке молочной железы.
Оценена перспективность путей повышения эффективности антрациклин - содержащих комбинаций цитостатиков.
Изучена возможность использования в 1 линии химиотерапии запущенного рака молочной железы высоко эффективных режимов на основе навельбина и новантрона
Проанализированы клинические факторы прогноза при распространенном раке молочной железы, разработана модель построения индивидуального прогноза больных на основе многофакторного анализа.
Проведен анализ прогностической значимости биологических характеристик опухоли (пролиферативная активность, плоидность, тест на
индивидуальную чувствительность к цитостатикам) у больных распространенным раком молочной железы с целью индивидуализации противоопухолевой терапии.
Практическая значимость
Разработана для практического применения в онкологических учреждениях высоко эффективная методика лечения костных метастазов рака молочной железы, предложены рекомендации по дальнейшей тактике лечения при рецидивах болезни.
Установлена роль некоторых биохимических маркеров костного метаболизма в диагностике и оценке эффективности лечения у больных раком молочной железы с костными метастазами. Показано прогностическое значение определения паратиреоидподобного гормона в ткани первичной опухоли.
Выявлены клинические факторы прогноза у больных раком молочной железы с костными метастазами и на основе многофакторного анализа построены модели индивидуального прогноза в отношении эффективности лечения и выживаемости.
Доказана возможность увеличения кумулятивной дозы доксорубицина до 1000 мг/м на фоне кардиопротектора кардиоксана.
Показано отсутствие преимуществ по лечебному эффекту и выживаемости при использовании высокодозного режима эпирубицина и циклофосфана с поддержкой колониестимулирующим фактором в сравнении со стандартным режимом использования эпирубицина у больных местнораспространенным раком молочной железы.
Предложены высоко эффективные комбинации на основе навельбина и новантрона, которые с учетом их хорошей переносимости
могут применяться в качестве первой линии лекарственной терапии запущенного рака молочной железы.
Проанализировано влияние на непосредственные и отдаленные результаты лечения запущенного рака молочной железы биологических характеристик опухолей, что позволяет индивидуализировать выбор метода лекарственного лечения.
Костные метастазы как наиболее частая зона метастазирования рака молочной железы {механизм развития костных метастазов, проблемы терапии)
Рак молочной железы имеет особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости. До 90 % аутопсий пациентов раком молочной железы выявляют метастазы в кости. Значительный процент больных имеет метастазы только в кости, и ни в какие другие органы. [7,57,58,168,169].
Одной из основных причин преимущественного поражения метастазами рака молочной железы костей скелета является секреторная активность клеток рака молочной железы, позволяющая создать в костной ткани максимально благоприятные возможности для роста и развития метастазов.
По Т. Yoneda (1994) процесс развития метастазов можно представить в виде сменяющих друг друга этапов [218]:
Общие (из первичной опухоли в кровоток) Инвазия Интравазация Миграция по кровотоку Защита от иммунных воздействий
Специфичные (связанные с костным микроокружением) Фиксация на эндотелии синусов костного мозга Защита от иммунных воздействий Экстравазация из синусов костного мозга Взаимодействие с клетками костного мозга Фиксация на костном матриксе Взаимодействие с остеобластами Взаимодействие с остеокластами Разрушение костного матрикса Пролиферация
Терапия костных метастазов включает в себя системное противоопухолевое лечение (химиотерапия, гормонотерапия), локальную лучевую терапию на зоны костного метаста-зирования, системную радионуклидную терапию; а также ортопедическую хирургию, чаще всего в связи с патологическими переломами или сдавлением спинного мозга.
Перспективным явилось внедрение бифосфонатов в паллиативное лечение больных с костными метастазами. Бифосфонаты - аналоги
А пирофосфата интенсивно накапливаются в участках остеолиза кости, снижают активность остеокластов и блокируют остеокластстимулирующую функцию остеобластов. Препараты этой группы используют для лечения и профилактики болевого синдрома, профилактики патологических переломов, гиперкальциемии.
Стандарты лечения диссеминированного РМЖ с метастазами в кости мало отличаются от лечения запущенного РМЖ с другими метастазами. [5,7,14,18,94,95].
Сроки жизни больных с метастазированием по костям довольно продолжительные - от 24 до 52 месяцев. Одновременное развитие экстраскелетных метастазов (легкие, печень) резко ухудшает прогноз
Как показывает практика объективный лечебный эффект при лекарственной терапии распространенного рака молочной железы достигается сравнительно часто, в тоже время частота объективного эффекта при костных метастазах ниже. Эффективность эндокринотерапии костных метастазов рака молочной железы составляет в среднем 31%., а эффективность химиотерапии несколько меньше [5,18,67,168].
Большая устойчивость к лечению костных метастазов объяснима большей приспособленностью к выживанию метастазов рака молочной железы в костной ткани.
Исследования патофизиологии костных метастазов рака молочной железы в большом объеме проводились на первиваемых клеточных линиях на животных, и результаты вполне удовлетворительно объясняют более высокую устойчивость метастазов к лечению, хотя интерпретация полученных данных несколько ограничена при экстраполяции на организм человека.
Отмечена продукция клетками рака молочной железы веществ, способствующих ее закреплению и связыванию с костным матриксом. В частности опухолевые клетки продуцируют костный сиалопротеин (КСП), характерный для костного матрикса. В данном случае КСП выступает как лиганд, связываясь со специфичными рецепторами эндотелия сосудов костного мозга и способствуя ангиогенезу в метастазах. Отмечен его высокий уровень в клетках "остеотропных" опухолей (рак молочной железы, простаты, легкого, почки) и низкий в опухолях сравнительно редко метастазирующих в кости. В дополнение клетки рака молочной железы способны синтезировать также и интегриновые молекулы (ocvp3, avp5)3 что обеспечивает их адгезию на костном матриксе. [55,198].
Также отмечена способность клеток рака молочной железы секретировать катепсин С, который в норме является протеазой, характерной для остеокластов.
Другим важным веществом, продукция которого определяет развитие метастазов в кости является паратиреоид подобный гормон (ГТГПГ).
ПТПГ был открыт в результате поиска факторов, секретируемых опухолевыми клетками в кровь и являющихся причиной наиболее частого метаболического нарушения при онкологических заболеваниях -гиперкальциемии.
Комбинации доксорубицина, метотрексата, циклофосфана, 5- Фторурацила в терапии местнораспространенного рака молочной железы (эффективность, токсичность, отдаленные результаты)
В анализ включено 72 больных местно-раепространенным раком молочной железы, находившихся под наблюдением отделений клинической фармакологии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ГУ РОНЦ РАМН в 1983-1995 годах.
Критерии включения: местно-распространенный рак молочной железы 4N1-3M0; гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза; 3. предполагаемая продолжительность жизни не менее 2 месяцев; Критериями исключения служили: любое предшествующее лечение по поводу рака молочной железы (химиотерапия, лучевая терапия, эндокринная терапия); признаки выраженной почечной или печеночной недостаточности (креатинин выше 1.5х верхняя граница нормы, билирубин выше 1.5х верхняя граница нормы); наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (ХИБС, тяжелые формы гипертонической болезни, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, некомпенсированный сахарный диабет и др.) Всем больным до начала лечения и в процессе последующего наблюдения проводилось клиническое обследование для оценки степени распространения болезни и динамики опухолевого процесса на фоне лечения и во время наблюдения. Эффект лечения оценивался по данным клинического осмотра и по данным маммографии. После проведения индукционной (первичной) комбинированной терапии все больные находились под наблюдением до признаков прогрессирования болезни (местного прогрессирования или появления отдаленных метастазов), С этой целью каждые 3 месяца проводились клинический осмотр, маммография (если не была проведена мастэктомия), УЗИ или сцинтиграфия печени, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, сцинтиграфия скелета, рентгенологическое исследование отдельных участков скелета при определении очагов повышенного накопления радиофармпрепарата в скелете.
Всем больным до начала лечения была выполнена биопсия первичной опухоли с целью гистологической верификации диагноза и определения уровня гормональных рецепторов опухоли (рецепторов эстрогенов и прогестерона в цитозоле опухолевых клеток). Кроме того изучены следующие биологические характеристики опухоли: пролиферативная активность по уровню включения НЗ-тимидина в ДНК опухолевых клеток, ДНК-плоидность, содержание S-фазных клеток, индивидуальная чувствительность опухоли в переживающей культуре ткани к цитостатикам. Эти биологические характеристики анализируются отдельно в главе №7. общая характеристика больных представлена в таблице 37.
Гормональные рецепторы в ткани опухоли молочной железы (рецепторы эстрогенов и рецепторы прогестерона в фмоль на 1 мг. белка цитозоля опухоли) были положительными у 47 больных, отрицательными - 25 у больных. Таким образом, до начала лечения рецепторы с помощью биопсии определены у всех больных. Оба типа рецепторов (эстрогенов и прогестерона) были положительными у 20 больных (РЭ+РП+), у 22 пациенток отмечено наличие положительных рецепторов эстрогенов при отрицательных рецепторах прогестерона (РЭ+РП-), у 5 - определены только положительные рецепторы прогестерона (РЭ-РП+).
Длительность анамнеза (время от момента обнаружения опухоли до начала лечения) значительно варьировала, но в целом отражает запущенность болезни, колебания составили от 1 до 37 месяцев, медиана -6 месяцев.
Больные имели массивное поражение опухолью молочной железы и регионарных лимфоузлов. Степень первичного распространения опухоли по классификация ВОЗ по критерию "Т" составила: Т4б - 28 больных, Т4с -6 больных, Т4д -38 больных, Т4а не имела ни одна больная. Поражение регионарных лимфоузлов по классификации ВОЗ; N1-10 больных, N2 - 62 пациенток. У 7 из них наибольший размер подмышечного конгломерата составил в наибольшем измерении более 5 см.
Сравнительное изучение стандартного режима эпирубицина, циклофасфана, 5-фторурацила и высокодозного режима эпирубицина, циклофосфана с поддержкой г-ксф
Предварительное исследование группы ЕОРТС с использованием высокодозной химиотерапии эпирубицином и циклофосфаном с поддержкой Г-КСФ у больных местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы продемонстрировало возможность увеличения дозы эпирубицина до 120 мг/м и циклофосфана до 983мг/м2 и сокращения интервала между курсами до 2 недель. Частота объективных эффектов составила 87% при медиане ремиссии — 18 мес. [163].
Это исследование послужило основанием для начала крупномасштабного многоцентрового рандомизированного исследования, сравнивающего FEC в стандартном режиме с интенсивным режимом ЕС+Г-КСФ у больных местнораспространенным раком молочной железы.
В рамках данного протокола Европейской организации исследования и лечения рака в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей проведено лечение 17 больным (всего включено 448 пациентов). [203].
В исследование включались женщины с гистологически доказанным диагнозом рака молочной железы (T4Nx, TXN2.3MO), с измеряемыми проявлениями болезни, ранее не получавшие специфического лечения, с гематологическими показателями: гранулоциты более 2000/мм3, тромбоцитов более 100000/мм3, уровень креатинина и билирубина менее 1,5 норм, АЛТ и ACT не более 2 норм, нормальном уровне фракции выброса левого желудка по данным эхокардиографии. Режимы химиотерапии
1 режим (FEC): эпирубицин бОмг/м и 5-фторурацил 500 мг/м (FEC) вводили внутривенно в дни 1 и 8, циклофосфан назначали в дозе 75мг/м2 внутрь ежедневно 1-14 дни. Интервалы между курсами - 4 недели (от первого дня). Планируемое число курсов - 6.
2 режим (ЕС + Г-КСФ): эпирубицин 120мг/м и циклофосфан в дозе 830 мг/м вводили внутривенно в день 1, Г-КСФ по 5мкг/кг подкожно в дни 2-13. Интервалы между курсами - 2 недели (от первого дня). Планируемое число курсов - 6.
Коррекция доз . Очередной курс лечения начинали при числе гранулоцитов более 1500/мм и тромбоцитов более 100000/мм . при отсутствии восстановления показателей к началу очередного курса интервал удлинялся на 1-2 недели. При восстановлении числа тромбоцитов более 100000/мм, а нейтрофилов 1500-1000/мм - редукция всех химиопрепаратов на 25%. При отсутствии восстановления показателей в течение 2 недель лечение по программе прекращали.
Негематологическая токсичность менее III степени по ВОЗ требует прекращения лечения и снижения доз цитостатиков на 255 на последующих курсах.
Несмотря на малочисленность групп, они сопоставимы по основным показателям.
В 1-ой группе со стандартным режимом FEC было проведено 49 курсов (6 курсов - 7 больных, 4 курса - 1 и 3 курса - 1 пациентка).
Во 2-ой группе с интенсификацией режима проведено 48 курсов, все больные получили запланированное число курсов — шесть.
Прогностическая и предсказательная роль тимидин-лабелинового индекса при раке молочной железы
Пролиферативная активность опухоли была изучена в биопсийном материале у 138 больных раком молочной железы, ранее не получавших цитостатических препаратов (104 женщин с местнораспространенным процессом, 19 - метастазы рака в мягкие ткани и 15 - первично-метастатический процесс с поражением костей).
Уровень синтеза ДНК определяли радиометрическим методом по степени включения Н3-тимидина в ДНК опухолевых клеток, используя 4-х часовые переживающие культуры.
Характеристика больных приведена в таблице 71.
Все больные местно-распространенным раком молочной железы и группа больных первично диссеминированным раком молочной железы с метастазами в кости не получали специального лечения; больным с метастазами рака молочной железы в мягкие ткани ранее была выполнена радикальная мастэктомия + адъювантная лучевая терапия.
После биопсии первичной опухоли молочной железы или мягкотканного метастаза начинали химиотерапию по схеме ACMF. Оценку лечебного эффекта осуществляли до начала лучевой терапии. Медиана числа проведенных курсов химиотерапии составила 4 (вариабельность 1-8).
При сравнении синтеза ДНК в опухоли у эффективно леченных больных и при прогрессировании болезни отмечен достоверно более высокий пролиферативный уровень в последнем случае. Анализ распределения опухолей по уровню синтеза ДНК у эффективно леченных больных указывает на преобладание опухолей со средним уровнем пролиферативной активности в этой группе пациентов. Очень высокие уровни скорости пролиферации (более 150 расп/мин/мкг нк) характерны для больных, прогрессирующих на фоне терапии. При статистической обработке показано высокая информативность признака пролиферативной активности при оценке лечебной эффективности, коэффициенты информативности для групп соответственно равны 0,06, 0,07 и 0,08.
Более подробно зависимость между пролиферативным уровнем опухоли и результатами химиотерапии представлена на однородной группе больных местно-распространенным раком молочной железы, (табл. 73).Отмечается четкая закономерность достоверного увеличения числа больных, резистентных к химиотерапии, при очень высоких уровнях пролиферации (среднее значение в неэффективно леченой группе 210+35).
В следующей таблице представлены данные по влиянию на прогноз жизни больных местнораспространенным РМЖ уровня пролиферативной активности опухоли.
Показано статистически достоверное влияние пролиферативной активности опухоли, оцененной радиометрическим методом по степени включения Н3-тимидина в ДНК опухолевых клеток, на прогноз жизни больных. Вероятность прогноза жизни более 2 лет значительно увеличивается при низком уровне пролиферации опухолевых клеток ( распад/мин/мкг ИК) и уменьшается при высоких уровнях пролиферативной активности опухоли (свыше 100 распад/мин/мкг ИК).
На нижеприведенном рисунке отражена обратная зависимость между общей выживаемостью больных местнораспространенным РМЖ и степенью пролиферации опухолевых клеток. Медиана выживаемости больных при высоких уровнях пролиферации опухоли (свыше 100 распад/мин/мкг НК) статистически достоверно отличается от выживаемости больных с низкой пролиферативной активностью опухоли (медиана = 17,5 мес. против 34 мес. и 45 мес. р 0.05).
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
