Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 11
1.1. Частота и особенности метастазирования рака молочной железы в легкие 11
1.2. Лечение рака молочной железы при наличии метастазов в легких 27
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Материалы исследования 40
2.2. Методы исследования 57
2.2.1. Лучевая диагностика 57
2.2.2. Морфологический метод 60
2.2.3. Иммуногистохимический метод 62
2.2.4. Иммунологический метод 62
2.2.5. Лабораторная диагностика 63
2.2.6. Комплексная диагностика 64
2.3. Методы лечения 66
2.4. Методы статистической обработки 66
Глава 3. Влияние факторов биологического роста опухоли и состояния организма на метастазирование рака молочной железы в легкие 68
3.1. Многофакторный анализ влияния биологических параметров опухоли и организма на метастазирование рака молочной железы в легкие 68
3.1.1. Форма опухолевого роста 71
3.1.2. Стадия заболевания у больных раком молочной железы на этапе лечения первичной опухоли 73
3.1.3. Локализация опухоли 76
3.1.4. Морфологическая структура опухоли 78
3.1.5. Рецепторный статус опухоли 84
3.1.6. Иммуногистохимические маркеры прогрессии: HER-2 пей, маркер пролиферации (Ki 67), апоптоза (р 53) 91
3.1.7. Лечебный патоморфоз 98
3.1.8. Уровень иммунитета 104
3.2. Влияние биологических особенностей опухоли и организма на клинические варианты метастазирования рака молочной железы в легкие 111
3.3. Сравнительная характеристика биологических параметров первичной опухоли молочной железы и метастазов в легкие в группах выживших и погибших больных 122
Глава 4. Сравнительная оценка методов лечения больных раком молочной железы с метастазами в легкие 127
4.1. Лекарственное лечение больных раком молочной железы с метастазами в легкие 127
4.1.1. Химиотерапия у больных раком молочной железы с метастазами в легкие 127
4.1.2. Гормонотерапия у больных раком молочной оюелезы с метастазами в легкие 137
4.2. Хирургический метод в комплексном лечении больных раком молочной железы с метастазами в легкие 140
Глава 5. Состояние показателей гипоталамо-гипофизарной, иммунной системы и коагуляционного гемостаза у больных раком молочной железы с метастазами в легкие 149
5.1. Закономерности изменения показателей гипоталамо-гипофизарной системы при метастазировании рака молочной железы в легкие 149
5.2. Закономерности изменения показателей гипоталамо-гипофизарной системы у больных раком молочной железы с метастазами в легкие на фоне полихимиотерапии 156
5.3. Сравнительная оценка уровня АКТГ, пролактина и уровня опухолевого маркера - СА 15-3 у больных раком молочной железы с метастазами в легкие 161
5.4. Клеточный и гуморальный иммунитет у больных раком молочной железы с метастазами в легкие 166
5.5. Оценка состояния коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных раком молочной железы с метастазами в легкие 175
Глава 6. Прогнозирование метастазирования в легкие и пятилетней выживаемости при раке молочной железы с метастазами в легкие по биологическим параметрам опухоли и организма при помощи математического моделирования 178
6.1. Алгоритм прогнозирования 178
6.2. Использование результатов прогнозирования для выбора плана лечения 190
Заключение 193
Выводы 203
Практические рекомендации 205
Библиографический список 207
- Частота и особенности метастазирования рака молочной железы в легкие
- Многофакторный анализ влияния биологических параметров опухоли и организма на метастазирование рака молочной железы в легкие
- Хирургический метод в комплексном лечении больных раком молочной железы с метастазами в легкие
- Использование результатов прогнозирования для выбора плана лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы. Широкое внедрение комплексных методов лечения онкологических заболеваний способствует улучшению показателей выживаемости при различных локализациях злокачественных новообразований. Одним из факторов, резко ухудшающих прогноз после проведенного лечения, служит появление отдаленных метастазов (Чиссов В.И. и соавт., 2012).
Легкие – это орган, где наиболее часто появляются метастазы различных злокачественных опухолей. Метастатическое поражение легких чаще связано с гематогенным распространением процесса (Давыдов М.И.и соавт.,2011). Данные о частоте легочных метастазов при раке молочной железы в литературе противоречивы. Частота метастазирования в легкие при раке молочной железы составляет 29,4% (Аксель Е.М. и соавт.,2012).
Лечение больных диссеминированным раком молочной железы представляет одну из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Совершенствование лекарственного лечения не сопровождается снижением смертности в популяции от этой патологии. Средняя продолжительность жизни пациенток с момента выявления метастазов по-прежнему не превышает 3 лет, при этом более 5 лет живет 25–30%, более 10 лет – 10% больных (Переводчикова Н.И., 2012). У больных раком молочной железы с метастазами в легкие особенно актуальным является определение гормональной и лекарственной чувствительности опухолей для индивидуального подбора схем терапии. План лечения пациентов метастатическим раком молочной железы представляется как оптимальное применение всех лечебных воздействий для достижения максимального паллиативного эффекта и отсрочки прогрессирования заболевания и смерти, по возможности с минимальным токсическим эффектом (Тюляндин С.А. 2011).
В данном исследовании предложена математическая модель прогнозирования метастазирования рака молочной железы в легкие и пятилетней выживаемости, основанный на многофакторном анализе влияния параметров опухоли и организма на процесс диссеминации в легкие, а также индивидуальный подбор методов лечения.
Цель исследования повышение эффективности лечения рака молочной железы с метастазами в легкие путем дифференцированного применения методов противоопухолевой терапии на основе создания математической модели прогнозирования метастазирования в легкие и пятилетней выживаемости.
Задачи исследования:
1. Определить комплекс факторов прогноза метастазирования рака молочной железы в легкие.
2. Оценить влияние параметров опухоли и организма на интервал времени до метастазирования рака молочной железы в легкие.
3. Изучить эффективность и обоснованность показания к применению различных схем химиотерапии и гормонотерапии у больных раком молочной железы с метастазами в легкие, с учетом факторов прогноза пятилетней выживаемости.
4. Оценить роль хирургического лечения солитарных метастазов в легкие в комплексном лечения у больных раком молочной железы.
5. Исследовать показатели гормонов гипоталямо-гипофизарной системы, опухолевых маркеров – СА 15-3, РЭА на различных этапах течения опухолевого процесса и их изменение под влиянием проводимой терапии.
6. Выявить прогностическую значимость ряда показателей гипоталямо-гипофизарной системы и возможность их применения в мониторинге больных раком молочной железы с метастазами в легкие.
7. Изучить иммунный статус и коагуляционный гемостаз больных раком молочной железы на различных этапах метастазирования в легкие.
8. Создать алгоритм прогнозирования метастазирования рака молочной железы в легкие и пятилетней выживаемости в данной группе больных по отличительным параметрам опухоли и организма.
Научная новизна работы состоит в том, что впервые проведена комплексная оценка клинических, морфологических, гормональных, иммунологических факторов у больных раком молочной железы с метастазами в легкие. Выявлены особо значимые факторы для определения прогноза метастазирования в легкие и пятилетней выживаемости в данной группе больных, основанные на отличительных биологических особенностях опухоли и организма. Дана количественная оценка степени выраженности каждого из данных факторов.
В работе на основании собственного клинического материала изучено влияние параметров опухоли и организма на интервал времени метастазирования рака молочной железы в легкие. Впервые предложена модель многоступенчатого алгоритма выбора оптимального лечения рака молочной железы с метастазами в легкие. Показаны возможности индивидуального подхода к планированию лечения больных раком молочной железы с метастазами в легкие по результатам пятилетней выживаемости.
Впервые при динамическом наблюдении и на фоне проводимого лечения выявлена прогностическая значимость уровня гормонов гипоталямо-гипофизарной системы и их взаимосвязи с маркерами опухолевого процесса, иммунологические показатели у больных раком молочной железы с метастазами в легкие.
В работе впервые предложен алгоритм прогнозирования метастазирования в легкие и пятилетней выживаемости при раке молочной железы с метастазами в легкие по биологическим параметрам опухоли и организма. Выявленные благоприятные и неблагоприятные факторы риска метастазирования рака молочной железы в легкие, позволяют обеспечить превентивность проводимого лечения у больных раком молочной железы.
Внедрение результатов исследования. Полученные научные данные внедрены в практическое здравоохранение. Результаты исследования используются в работе онкологического отделения клиники факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития России, городского и областного онкологических диспансеров г. Саратова.
Основные положения диссертации включены в курс лекций для студентов 5-х курсов медицинского университета и слушателей факультета постдипломной подготовки по специальности «Онкология».
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Прогноз метастазирования рака молочной железы в легкие зависит от комплекса факторов, характеризующих биологические особенности опухоли и организма.
2. Предложенный метод математического анализа позволяет прогнозировать метастазирование рака молочной железы в легкие и пятилетнюю выживаемость в данной группе больных и является патогенетически обоснованным подходом к выбору плана лечения.
3. Рациональность применения параметров, характеризующих состояние гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы, показателей иммунного статуса в мониторинге больных раком молочной железы с метастазами в легкие.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на III Международной ежегодной конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (СПб., 2006), конференции «Онкология сегодня: успехи и перспективы». (Казань, 2006), VI Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (2009), VII Всероссийском съезде онкологов «Современные технологии в онкологии». Москва 2009), V конференции молодых ученых (Томск, 2010), Всероссийской конференции «Новые технологии в диагностике и лечении рака молочной железы и меланомы кожи» (Москва, 2010), X Юбилейной окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2010), научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Саратов, 20011), заседании Саратовского областного общества онкологов (Саратов, 2011).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12-«онкология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности, конкретно пункту 3 паспорта научной специальности.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 78 научных работ, из них – 17 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 234 стр. машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 158 источников отечественной и 109 зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 61 таблицей и 52 рисунками.
Частота и особенности метастазирования рака молочной железы в легкие
Легкие являются одним из органов, в которых наблюдается наиболее частая локализация отдаленных метастазов, выявляемых в процессе обследования или возникающих в различные сроки после лечения злокачественных новообразований. При обследовании метастазы в легких обнаруживаются у 6-15 % больных злокачественными опухолями любой локализации, а после лечения в случае прогрессирования опухолевого процесса они поражают преимущественно легкие [130]. Вопрос о частоте легочных метастазов при раке молочной железе представлен в литературе противоречивыми данными, как и при исследовании других злокачественных опухолей [7]. Большинство статистических показателей дают сведения не об изолированном поражении легких метастазом рака молочной железы, а о метастазах в различные органы, в том числе и в легкие [4,8,59,70,153]. Наблюдения ряда авторов основаны на незначительных секциях, располагавшие всего 167 данными о больных раком молочной железы, метастазы в легких наблюдали у 50-75% больных раком молочной железы [201]. В другом клиническом исследовании авторы наблюдали метастазы в легкие у 100 из 698 больных раком молочной железы (14,3%) [11].
В легкие метастазируют солидные опухоли практически всех локализаций. Считается, что это связано с наличием в легких двойной системы кровообращения, густой капиллярной сети, артериально-венозных соустий, мощной лимфатической системы. Легкие являются первым органом, через который проходят вся кровь после впадения в венозную систему крупных лимфатических сосудов. Обширный кровоток и постоянное присутствие кислорода создают благоприятные условия для дальнейшего роста опухолевых клеток [8,12,69,70,193]. Основным путем метастазирования считается гематогенный [52]. Выявлено также ретроградное лимфогенное метастазирование в легочную ткань из метастатических лимфатических узлов, которое встречается относительно редко. На первых этапах развития метастазы обычно хорошо отграничены от окружающей легочной ткани и располагаются, как правило, в поверхностных слоях легочной паренхимы. В дальнейшем распространение опухолевых клеток по направлению от субплевральных отделов к коршо легкого по лимфатическим сосудам, периваскулярной и перибронхиальной клетчатке приводит к развитию метастатического поражения лимфатических бронхопульмональных узлов, корня легкого и средостенья, то есть источником лимфогенных метастазов являются гематогенные. При тотальном поражении легких развивается картина ортоградного ракового лимфангита [8,88,130].
Лимфогенный карциноматоз может возникнуть в результате ретроградного распределения опухолевых клеток из лимфоузлов корня легкого и распространения на плевру, антеградного распределения клеток через плевру к средостенью или локального распространения злокачественной опухоли по легочной ткани. При этом лимфогенный карциноматоз может являться следствием первичного гематогенного метастазирования, когда опухолевые клетки оседают на эндотелии легочных капилляров, затем часть из них проникает в периваскулярные и перибронхиальные пространства и распределяется по лимфатическим сосудам в направлении корня легкого. Такую форму принято называть милиарным карциноматозом [2,130,197].
Гематогенные метастатические опухоли легких могут поражать стенку крупного бронха, при этом клиническая и рентгенологическая семиотика напоминают проявления первичной злокачественной опухоли. Возможно также изолированное поражение висцеральной плевры в виде одиночных узловых образований, просовидных диссеминатов или инфильтратов без четких границ с плевральным выпотом или без него [5,104,143]. Термин «метастаз» известен с 1829 года, когда впервые была описана опухоль в мозгу у женщины, умершей от рака молочной железы. В 1865 году появилось утверждение, что метастазы возникают вследствие эмболии сосудов клетками злокачественных опухолей. Различали две фазы метастатического процесса: фазу циркуляции и фазу прикрепления [220].
Механизм метастазирования проходит в три фазы: первая фаза -проникновение опухолевых клеток из первичного очага в кровеносные сосуды или лимфатические пути и перенос по правилам эмболии; вторая фаза — фиксация эмбола к стенке кровеносного сосуда; третья фаза -размножение или опухолевая пролиферация. При этом он отмечается, что поэтапный фазовый переход возможен не всегда, следовательно, метастатический процесс может прерваться на любой стадии. Большое внимание в процессе метастазирования обращается на реакцию регионарных лимфатических узлов, в частности на задержку опухолевых клеток в лимфоузлах, которые хотя и оказывают серьезное сопротивление опухолевому росту достаточно долго, но в конечном итоге опухоль преодолевает этот барьер и ее дальнейший рост идет за пределами узла [11,196].
Большинство исследователей выделяют в процессе метастазирования следующие стадии:
1) отделение опухолевых клеток от основного опухолевого узла и попадание их в кровь и лимфу;
2) циркуляция в кровеносных сосудах и лимфатической системе;
3) прикрепление опухолевых клеток к стенке сосудов и формирование опухолевого эмбола;
4) выход опухоли из сосуда и ее рост [93,127,233].
Процесс метастазирования от начала до конца является динамичным и непрерывным. Опухолевые клетки перед тем как дать начало метастазу, должны пройти сложный путь и выжить в потенциально летальных взаимодействиях с гомеостатическими системами организма [29,49]. Успех выживания зависит от особенностей организма и определенных характеристик опухолевых клеток. При этом выживают единичные клетки. Между тем организм «наводнен» метастатическими опухолевыми клетками. Не случайно, поэтому не удавалось выявить корреляции между определением опухолевых клеток в периферической крови и прогнозом заболевания [13,70,128,195].
Основные этапы метастазирования могут быть разделены следующим образом:
1. Появление одной или нескольких опухолевых клеток. Их первоначальный рост обеспечивается питательными веществами, поступающими в клетки путем диффузии из окружающей микросреды.
2. Опухолевый ангиогенез является обязательным этапом метастазирования. Он начинается не позже чем после достижения опухолью 0,5 мм в диаметре, и центральные клетки уже не могут получать питательные вещества только путем диффузии. В инициации и процессе ангиогенеза ключевую роль играет синтез опухолевыми клетками ангиогенных факторов.
3. Инвазия окружающей опухоль стромы может происходить с помощью нескольких механизмов:
- быстро пролиферирующая опухоль может создавать повышенное давление и выталкивать клетки за ее пределы;
- опухоли, растущие в больших полостях, могут рассеивать свои клетки через слизистую или серозную поверхности;
- гематогенное и лимфогенное распространение.
4. Интравазация - опухоль преодолевает строму циркуляторной системы и попадает в сосудистое русло. При этом большинство (99,9%) раковых клеток погибает. В ряде радиоизотопных исследований было показано, что выживает не более 0,1% клеток. Циркулировавшие опухолевые клетки более чувствительны как к иммунным, так и неиммунным защитным механизмам, включая турбуленцию кровотока и травму клеток при эмболизации и экстравазации и лизис их лимфоцитами, моноцитами и естественными киллерами.
5. Если опухолевым клетками удается выжить после циркуляции с током лимфы или крови, то на следующем этапе они должны задержаться в капиллярном русле какого-либо отдаленного органа путем прилипания либо к эндотелиальным клетками, либо к базальной мембране капилляра.
6. Далее происходит экстравазация предположительно аналогичным интравазации путем.
7. Рост опухолевого узла в паренкихе завершает этапы метастазирования. Для начала такого роста опухолевая клетка должна обладать колониеобразующей способностью и, как в случае первичной опухоли, синтезировать ангиогенные факторы для развития «собственной» сосудистой системы. Эти метастазы могут давать начало новым метастазам, так называемым «метастазам из метастазов» [93]. Крайне важно отметить, что для достижения метастазом клинически определяемых размеров каждый этап метастатического процесса должен быть полностью завершен.
Невозможность успешного завершения одного или нескольких из перечисленных этапов приводит к элиминации клетки и неэффективному метастазированию. В связи с тем, что при этом выживают только отдельные клетки, развитие метастаза означает селекцию из первичной опухоли субпопуляции метастатических клеток [130,184].
Многофакторный анализ влияния биологических параметров опухоли и организма на метастазирование рака молочной железы в легкие
На метастазирование рака молочной железы в отдаленные органы имеет влияние ряд параметров опухоли у больных на этапе лечения первичного рака молочной железы. Данные о метастазировании в легкие рака молочной железы в зависимости от особенности исходного статуса опухоли помогают прогнозировать признаки, имеющие важное значение при планировании тактики лечения. В клинике выделяют три клинические формы опухолевого роста: узловую, смешанную и инфильтративную. Особенностью данной классификации является выделение смешанной формы роста. Смешанная форма роста определяется наличием определяемого узла опухоли в сочетании с инфильтрацией кожи над узлом, что проявляется в виде утолщения кожно-ареолярной складки, усиления морщинистости кожи, отека кожи на ограниченном участке. Смешанная форма роста опухоли обусловлена особым ростом опухолевого узла с нечеткими границами, инфильтрацией опухолевыми клетками окружающих опухолевый узел тканей при отсутствии данных за блок подмышечных лимфоузлов.
Распределение больных по клинической форме роста представлено в табл. 14.
У 111 (48,3%) больных раком молочной железы с метастазами в легкие наблюдалась инфильтративная форма роста, смешанная форма роста опухоли отмечалась у 92 (40%) больных (р 0,05). Узловая форма роста встречалась у 27 (11,7%) пациенток. Узловая форма роста характеризуется наличием в ткани молочной железы четко определяемого узла, тогда как смешанная форма роста является особым ростом опухолевого узла с нечеткими границами, инфильтрацией опухолевыми клетками окружающих опухолевый узел тканей при отсутствии клинических данных за блок подмышечных лимфоузлов. Метастазирование в легкие у больных раком молочной железы отмечалось в 88,3% случаев при наличии инфильтративного компонента опухолевого роста, наличие инфильтрации тканей опухолевыми клетками увеличивает риск метастазирования и является неблагоприятным прогностическим фактором.
Агрессивность опухоли при различных формах роста опухоли связана не только с распространением раковых клеток по типу «инфильтрации» тканей, но и со степенью дифференцировки и злокачественности опухоли. При метастазировании рака молочной железы в легкие при всех формах отмечалось преобладание низкой степени дифференцировки и выраженной степени злокачественности. В табл. 15 представлены данные, свидетельствующие о том, что при смешанной и инфильтративной форме рака отмечается увеличение опухолей с высокой степенью злокачественности (р 0,05). При смешанной форме роста опухоли с III степенью злокачественности наблюдались в 50,0% случаев, при инфильтративной форме роста в 55,0%, тогда как при узловой форме роста в 18,5% случаев.
Кроме корреляции со степенью злокачественности прослеживается зависимость формы роста опухоли от степени дифференцировки опухоли (таб.16) (р 0,05).
72 При метастазировании рака молочной железы в легкие важной является корреляция формы опухолевого роста с рецепторным статусом первичной опухоли (табл.18). При инфильтративной форме роста опухоль имеет отрицательный рецепторный статус, при смешанной форме роста также преобладает отрицательный рецепторный статус в 66,7% наблюдений (р 0,05). Опухоли с умеренным рецепторным статусом при инфильтративной и смешанной форме роста в большей части были отрицательны по рецепторам эстрогенов, 22,2% и 23,8%, соответственно.
Наибольший риск метастазирования в легкие имеют опухоли с инфильтративной и смешанной формой роста при корреляции с низкой степенью злокачественности, высокой степенью дифференцировки, положительной экспрессией HER-2 пей и отрицательным рецепторным статусом. При смешанной и инфильтративной форме роста опухоли метастазирование в легкие имело множественный характер поражения легких, в 89,1% и 95,2% наблюдениях, соответственно (рис. 4) (р 0,05).
Таким образом, высокая частота метастазирования в легкие при смешанной и инфильтративной форме может быть объяснена особой агрессивностью этих форм. Опухолевый рост определяется степенью дифференцировки злокачественной клетки, степенью злокачественности, гистотипом и то, как опухоль будет метастазировать, зависит от сочетания данных параметров опухоли (р 0,05).
Хирургический метод в комплексном лечении больных раком молочной железы с метастазами в легкие
Хирургическое лечение является наиболее радикальным методом терапии солитарных метастазов в легких. При появлении у больной солитарного метастаза в легком после радикальной операции по поводу рака молочной железы всегда нужно ставить вопрос о возможности хирургического лечения метастатической опухоли.
Обязательным условием при определении показаний к хирургическому лечению солитарных метастазов в легких является полное обследование больной для исключения местного рецидива и очаговых изменений в других органах. При этом принимается во внимание исходная локализация, гистологическая структура первичной опухоли и сроки появления метастатического очага. Важно определить, не является ли это началом прогрессирующей диссеминации. Метастазы рака молочной железы в легкие характеризуются ранним и множественным метастазированием. Поэтому правильная оценка времени появления очаговой тени в легком у больной раком молочной железы после удаления первичной опухоли является необходимой при принятии решения о хирургическом лечении. Показания к хирургическому лечению у больных раком молочной железы с солитарными метастазами в легкие требуют четкого определения характеристик и оценки всех параметров первичной опухоли. При определении показаний к хирургическому лечению учитываются биологические особенности первичной опухоли - гистологическая структура и степень дифференцировки, рецепторный статус, а также количество метастазов (солитарный, единичный). При уточнении показаний к операции при солитарных метастазах в легкие важно установить принципиальную возможность выполнения хирургического пособия, что прежде всего достигается путем оценки противопоказаний.
У больных с солитарными метастазами в легкие на первом этапе отбора для хирургического лечения ретроспективно были изучены различные биологические параметры, характеризующие особенности состояния организма и опухоли:
- состояние организма: возраст, репродуктивная функция, характер сопутствующей патологии;
- особенности первичной опухоли: степень дифференцировки и злокачественности, гистотип опухоли, рецепторный статус опухоли;
- противоопухолевое лечение первичной опухоли;
- интервал с момента излечения первичной опухоли до появления легочных метастазов.
С 1994 по 2004 г. хирургическое лечение солитарных метастазов в легкие было выполнено у 30 больных раком молочной железы. В дальнейшем всем больным проводилась гормонотерапия препаратом тамоксифен 20 mq в сутки назначался на весь амбулаторный этап наблюдения. Средний возраст больных с солитарными метастазами составил 57,6+/- 2 года. 26 (86,7%) больных находились в постменопаузальном периоде, тогда как у 4 (13,3%) пациенток менструальная функция была сохранена. В ходе предоперационного обследования у 22 (73,3%) пациенток были выявлены сопутствующие заболевания (таб. 45).
Наиболее часто встречаемая сопутствующая патология - заболевания сердечно-сосудистой системы (27,4%). Из них на долю гипертонической болезни приходилось 58%. У 14 (63,4%) больных наблюдалась сочетанная патология различных органов и систем.
Для определения плана хирургического лечения наиболее существенное значение имеет не столько факт сопутствующего заболевания, сколько степень компенсации обменных процессов жизненно важного органа. У 20 (90,9%) больной сопутствующая патология была компенсирована, а значит, позволила проводить хирургическое вмешательство на легком (таб. 46).
Субкомпенсация сопутствующей патологии отмечалось у 2 (8,1%) больных, проведение корригирующего лечения позволило выполнить хирургическое лечение солитарного метастаза в легком.
При планировании хирургического лечения солитарных метастазов в легкие пересматривались блоки гистологических препаратов с целью уточнения показателей первичной опухоли, таких как: степень злокачественности, гистотип опухоли, рецепторный статус опухоли для определения показаний к оперативному лечению. Оценка этих параметров проводилась в два этапа. На первом этапе показатели оценивались независимо от гистологической структуры удаленного метастаза, а на втором этапе проводилось их сравнение.
Распределение по морфологической форме первичной опухоли представлено нарис. 41.
Из рисунка видно, что самую многочисленную группу гистотипов опухоли составляет инфильтративный протоковый рак (76,7%), который объединяет внутрипротоковый, солидный, скиррозный рак. Только у 2 (6,6%) пациенток отмечался папиллярный рак молочной железы.
У большинства больных (21 человека - (70,0%)) диагностирована II степень злокачественности опухоли. Частота встречаемости опухоли с I степенью злокачественности составила 30,0% (р 0,05).
У всех больных, подвергающихся хирургическому лечению солитарных метастазов, отмечался Her-2 пей - негативный статус, положительный рецепторный статус.
Определение рецепторного и Her-2 пей статуса опухоли является необходимым исследованием перед определением показаний к хирургическому лечению солитарных метастазов, так как непосредственно указывают на прогноз основного заболевания.
У больных с солитарными метастазами в легкие на этапе лечения первичной опухоли распределение по видам лечения было следующим: комплексное лечение проведено 24 (80,08%) больным и у 6 (20,0%) больных лечение было комбинированным. Монолечение первичной опухоли в исследуемой группе не отмечалось.
Таким образом, при оценке показаний к оперативному лечению солитарных метастазов рака молочной железы оценивались факторы агрессивности первичной опухоли, такие как гистотип первичной опухоли и степень злокачественности, рецепторный и Her-2 пей статус. Оперативное лечение солитарных метастазов проводилось при следующих факторах: I-II степень злокачественности, положительный рецепторный и отрицательный Her-2 пей статус опухоли.
Для хирургического лечения солитарных метастазов в легкие необходим детальный анализ интервала времени между лечением первичной опухоли и появлением солитарного метастаза в легком (табл. 47).
Использование результатов прогнозирования для выбора плана лечения
При диспансеризации и определении плана лечения у больных раком молочной железы важным моментом является прогнозирование отдаленного метастазирования, в частности прогнозирование метастазирования в легкие. Выделение факторов прогноза метастазирования в легкие позволит лечащему врачу выработать рациональный план лечения, назначить адекватную схему химиотерапии.
Прогнозирование пятилетней выживаемости у больных раком молочной железы с метастазами в легкие имеет, кроме того, социальный характер, связанный с возможностью лечения в группе больных, которые ранее относились к группе больных, получавших симптоматическое лечение. Результаты проведенного исследования явились основанием для выделения факторов прогноза метастазирования в легкие у больных раком молочной железы и пятилетней выживаемости в данной группе больных.
В ходе исследования нами предложен способ прогнозирования метастазирования в легкие рака молочной железы и пятилетней выживаемости, основанный на учете биологических особенностей опухоли и организма. Проводился регрессионный анализ с учетом конкретных особенностей у обследованных нами пациентов с раком молочной железы. Результате компьютерной обработки реализованы в таблицах, позволяющих определетить. фактор прогноза. Из 17 факторов, оказывающих влияние на метастазирование в легкие, путем регрессионного анализа выделены 9, оказывающих наибольшее влияние на метастазирование в легкие.
1. Размер первичной опухоли -(/=6,17; /з=0,000001).
2. Возраст-(/=4,40;/з=0,000014).
3. Овариально-менструальный статус - (/= 3,67;/3=0,000277).
4. Состояние лимфоузлов - (/=3,32; /7=0,000969).
5. Уровень иммунитета - (/=2,78; /з=0,000743).
6. Уровень р 53 - (/=1,65; /3=0,001775).
7. Морфологические характеристики опухоли - (/=1,49;/3=0,004171).
8. Уровень Ki 67 - (/=1,24;/?=0,004358).
9. Степень злокачественности -(/=1,07;/3=0,004650).
Из 22 факторов, оказывающих влияние на пятилетнюю выживаемость в группе больных раком молочной железы с метастазами в легкие, были выделены 8:
1. Количество изменений в легких - (/=5,23;/ =0,000001).
2. Рецепторный статус - (/=3,85;/3=0,000012).
3. Уровень р 53 - (/=-3,38;/?=0,000232).
4. Уровень Her-2 пей - (/=2,32;/3=0,000761).
5. Лечебный патоморфоз - (/=2,07;/з=0,004623).
6. Проведенное лечение - (/=1,45; /3=0,003768).
7. Возраст-(/=1,31;/з=0,004215).
8. Время возникновения метастазов - (/=1,05;/з=0,004647).
При поступлении больной раком молочной железы в клинику после дообследования по исходным биологическим параметрам опухоли и организма предложено проводить прогнозирование в три этапа.
Первый этап - прогнозирование риска метастазирования в легкие у больных раком молочной железы. Такое прогнозирование необходимо для выработки плана диспансеризации и лечения в данной группе больных.
Второй этап проводится у больных раком молочной железы с метастазами в. легкие; на основании выделения факторов прогноза пятилетней выживаемости определяется план лечения.
На третьем этапе прогнозирования при проведении лечения оцениваются маркеры прогрессии для оценки динамики лечения.
Полученные в результате многофакторного анализа данные о влиянии биологических особенностей опухоли и организма на выбор плана лечения больных раком молочной железы определили индивидуальный подход к терапии первичного рака молочной железы с риском метастазирования в легкие и у больных раком молочной железы с метастазами в легкие (см. схему на рис. 52).
Таким образом, биологические особенности опухоли и организма тесно взаимосвязаны между собой, что совокупно влияет на активность опухолевого процесса. Назначение адекватного лечения больным раком молочной железы целесообразно выполнять на основе прогноза метастазирования в легкие.
